一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱的制作方法

1.本发明属于净化柱技术领域，特别是涉及一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱。


背景技术：

2.阿奇霉素生产过程中会用到甲醇溶剂，且一般生产中只用高纯甲醇，而不使用回收甲醇，不但造成了成本的提高，而且也增加了废甲醇的处理量，环境压力和成本压力巨大。
3.不使用回收甲醇的原因是因为回收甲醇虽然经过精馏，但依然含有少量杂质，影响了产品药的纯度，杂质成分非常复杂，主要包括：
4.1.原料：红霉素a、红霉素b、红霉素c、红霉素d、红霉素e、红霉素f、阿奇霉素b、阿奇霉素c、阿奇霉素e、阿奇霉素f；
5.2.中间体：红霉素a肟(z)、6,9
‑
亚胺醚、氮红霉素a、红霉素a肟(e)、红霉素c肟(e)、9,11
‑
亚胺醚、红霉素c6,9
‑
亚胺醚、红霉素a内酰胺；
6.3.副产物：红霉素
‑
n
‑
氧化物、n
‑
去甲基红霉素a、n
‑
去甲基阿奇霉素a、氨基阿奇霉素a、n
‑
甲酰基
‑
n去甲基阿奇霉素a、n
‑
去甲基
‑
n
‑
苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素n
‑
氧化物、3
’‑
去(二甲氨基)
‑3’
,4
’‑
去氢阿奇霉素、o
‑
甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素z肟重排物、氮红霉素11,12
‑
硼酸酯、n,n
‑
去二甲基n
‑
甲酰基阿奇霉素a、丙基阿奇霉素、3
’‑
n,n
‑
去二甲基氨基
‑
酮基阿奇霉素a、阿奇霉素11,12
‑
硼酸酯；
7.4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素a、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8,9
‑
脱水
‑
6,9
‑
半缩酮、红霉素6,9:9,12
‑
螺缩酮；
8.这些杂质的含量极其微小，通常低于1ppm以下，但对原料的品质有较大影响，限制了回收甲醇在原料药合成中的使用，现提供一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱，对甲醇进一步纯化。


技术实现要素：

9.本发明的目的在于提供一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱，通过在采用更大体积的柱体、球形填料粒径更大、粒径分布更窄，球形填料为官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球，改性基团包括磺酸基、氨基、吡咯烷酮、脲基、羧基等；层析净化柱为一种或多种多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的组合，解决了现有的用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱对甲醇的纯化效果不佳的问题。
10.为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
11.本发明为一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱，包括柱体，所述柱体为玻璃材质或不锈钢材质；所述柱体的直径为20cm～1m，高度为1m～2m，为满足医药溶剂回收大通量处理要求；所述柱体的一端设有24mm的标口、另一端设有四氟节门；所述柱体的内部还设置有一砂芯滤板；球形填料粒径更大、粒径分布更窄；大体积、高通量必然会带来柱
前压力过大，为了降低柱前压力，需选用球形填料，还包括砂芯滤板内的球形填料，所述球形填料的粒径分布方差≤15％，平均粒径介于2mm～2cm之间；所述球形填料为官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球。
12.进一步地，所述的层析净化柱并联或串联使用。
13.进一步地，所述多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的改性基团包括磺酸基、氨基、吡咯烷酮、脲基、羧基，所述球形填料为一种或多种官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的组合。
14.进一步地，还包括所述层析净化柱用于阿奇霉素生产用甲醇的纯化方法，所述的方法包括以下步骤：
15.步骤ss01：使用步骤：使用时，将精馏后的甲醇溶剂自上而下流经层析净化柱，甲醇净化液自底端流出；
16.步骤ss02：冲洗步骤：当层析净化柱处理甲醇溶剂的总体积超过层析净化柱体积的1000倍以后，使用乙腈溶剂
‑
甲醇溶剂冲洗3
‑
5次；
17.冲洗后的层析净化柱可再次使用。
18.进一步地，所述步骤ss01中甲醇净化液的流出速率控制在3ml/min～50ml/min。
19.本发明具有以下有益效果：
20.1、本发明通过采用更大体积的层析净化柱，可满足医药溶剂回收大通量处理要求；
21.2、本发明采用的球形填料粒径更大、粒径分布更窄，大体积、高通量必然会带来柱前压力过大，选用球形填料，可降低柱前压力。
22.当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
23.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
24.图1为本发明用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱的结构示意图；
25.附图中，各标号所代表的部件列表如下：
[0026]1‑
柱体，2
‑
砂芯滤板，3
‑
标口，4
‑
四氟节门。
具体实施方式
[0027]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“厚度”、“顶”、“长度”、“内”、“端”、“底”等指示方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的组件或元件必须具有特定的方位，以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对
本发明的限制。
[0029]
实施例一：
[0030]
一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱，如图1所示，包括柱体1，柱体1为玻璃材质；为满足医药溶剂回收大通量处理要求，柱体1的直径为50cm，高度为2m；柱体1的一端设有24mm的标口3、另一端设有四氟节门4；柱体1的内部还设置有一砂芯滤板2；大体积、高通量必然会带来柱前压力过大，为了降低柱前压力，需选用球形填料，因此在，砂芯滤板2内填充球形填料，球形填料的粒径分布方差≤15％，平均粒径介于2mm～1cm之间；球形填料粒径更大、粒径分布更窄；球形填料为官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球，多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的改性基团包括磺酸基、氨基、吡咯烷酮、脲基、羧基，球形填料为一种或多种官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的组合。
[0031]
作为本发明提供的一个实施例，优选的，层析净化柱用于阿奇霉素生产用甲醇的纯化方法，该方法包括以下步骤：
[0032]
步骤ss01：使用步骤：使用时，将精馏后的甲醇溶剂自上而下流经层析净化柱，甲醇净化液自底端流出，本实施例，采用8个层析净化柱串联使用；甲醇净化液的流出速率控制在50ml/min；
[0033]
步骤ss02：冲洗步骤：当层析净化柱处理甲醇溶剂的总体积超过层析净化柱体积的1000倍以后，使用乙腈溶剂
‑
甲醇溶剂冲洗5次；冲洗后的层析净化柱可再次使用。采用本方法制得的甲醇溶剂生产阿奇霉素纯度为96.11％。
[0034]
实施例二：
[0035]
一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱，包括柱体1，柱体1为玻璃材质或不锈钢材质；为满足医药溶剂回收大通量处理要求，柱体1的直径为1m，高度为2m；柱体1的一端设有24mm的标口3、另一端设有四氟节门4；柱体1的内部还设置有一砂芯滤板2；大体积、高通量必然会带来柱前压力过大，为了降低柱前压力，需选用球形填料，球形填料置于砂芯滤板2内，球形填料的粒径分布方差≤15％，平均粒径介于2mm～10mm之间；球形填料粒径更大、粒径分布更窄；球形填料为官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球，多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的改性基团包括磺酸基、氨基、吡咯烷酮、脲基、羧基，球形填料为一种或多种官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的组合。
[0036]
层析净化柱用于阿奇霉素生产用甲醇的纯化方法，该方法包括以下步骤：
[0037]
步骤ss01：使用步骤：使用时，将5个层析净化柱并联后与3个层析净化柱串联，将精馏后的甲醇溶剂自上而下流经5个并联的层析净化柱后依次流入3个串联的层析净化柱，甲醇净化液自底端流出；甲醇净化液的流出速率控制在15ml/min；
[0038]
步骤ss02：冲洗步骤：当层析净化柱处理甲醇溶剂的总体积超过层析净化柱体积的1000倍以后，使用乙腈溶剂
‑
甲醇溶剂冲洗5次；冲洗后的层析净化柱可再次使用。采用本方法制得的甲醇溶剂生产阿奇霉素纯度为95.63％。
[0039]
实施例三：
[0040]
一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱，包括柱体1，柱体1为玻璃材质或不锈钢材质；为满足医药溶剂回收大通量处理要求，柱体1的直径为1.5，高度为2m；柱体1的一端设有24mm的标口3、另一端设有四氟节门4；柱体1的内部还设置有一砂芯滤板2；大体积、高通量必然会带来柱前压力过大，为了降低柱前压力，需选用球形填料，球形填料置于
砂芯滤板2内，球形填料的粒径分布方差≤15％，平均粒径介于5mm～50mm之间；球形填料粒径更大、粒径分布更窄，球形填料为吡咯烷酮、脲基、羧基官能团改性的多孔聚苯乙烯
‑
二乙烯基苯微球的组合。
[0041]
层析净化柱用于阿奇霉素生产用甲醇的纯化方法，该方法包括以下步骤：
[0042]
步骤ss01：使用步骤：使用时，将10个层析净化柱并联使用，将精馏后的甲醇溶剂自上而下流经10个并联的层析净化柱后，甲醇净化液自底端流出；甲醇净化液的流出速率控制在10ml/min；
[0043]
步骤ss02：冲洗步骤：当层析净化柱处理甲醇溶剂的总体积超过层析净化柱体积的1000倍以后，使用乙腈溶剂
‑
甲醇溶剂冲洗5次；冲洗后的层析净化柱可再次使用。采用本方法制得的甲醇溶剂生产阿奇霉素纯度为95.58％。
[0044]
一种用于阿奇霉素生产用甲醇纯化的层析净化柱，通过采用更大体积的层析净化柱，可满足医药溶剂回收大通量处理要求；采用的球形填料粒径更大、粒径分布更窄，大体积、高通量必然会带来柱前压力过大，选用球形填料，可降低柱前压力。
[0045]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0046]
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。