一种咪唑斯汀有关物质A的制备方法与流程

一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法
技术领域
1.本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法。


背景技术：

2.咪唑斯汀缓释片原研公司是赛诺菲公司，1997年4月1日在欧盟通过互认程序批准，商品名mizollen，规格10mg，已在法国、德国、英国等欧盟国家上市；2001年3月9日批准原研进口，商品名 mizollen(皿治林)，规格10mg；咪唑斯汀是一种强效、高选择性组胺h1受体拮抗剂，属于第二代非镇静性抗组胺药，能抑制5
‑
脂肪氧合酶，具有独特的抗组胺和抗过敏反应炎症介质的双重作用。
3.咪唑斯汀缓释片为其缓释制剂，适用于成人或儿童(12岁以上) 的荨麻疹等皮肤过敏症状、季节性过敏性鼻炎(花粉症)及常年性过敏性鼻炎。其结构式如下式所示：
[0004][0005]
咪唑斯汀质量标准收载于进口注册标准(jx20100260)，国家药品标准ws1
‑
(x
‑
086)
‑
2006z和咪唑斯汀注册标准(沈阳三九药业有限公司)；咪唑斯汀缓释片质量标准收载于进口药品注册标准 (jx20160275)，规定了有关物质的限度标准，其中有关物质a既是工艺杂质也是降解杂质，其结构式如下：
[0006][0007]
本发明人通过查阅文献，发现没有有关物质a制备方法。而有关物质a要在制剂稳定性实验过程中持续跟踪监测，以确定药物效期及货架期，保证产品安全有效。所以有关物质a于分析方法的建立至关重要，同时由于有关物质a用量较大，需要发明一种简洁有效的
合成制备方法。
[0008][0009]
咪唑斯汀有关物质a一般制备方法通常按照咪唑斯汀合成路线进行制备，经过氮气保护下高温过度反应产生约1％的杂质a，然后经柱层析分离获得杂质对照品，其缺点是：过度反应产生的杂质a 量太少，分离复杂，效率太低，不能满足杂质对照品用量及纯度的需求。
[0010]
鉴于上述的背景，本发明提供了一种咪唑斯汀有关物质a简洁有效的制备方法。


技术实现要素：

[0011]
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种高收率、高纯度的咪唑斯汀有关物质a的制备方法。
[0012]
本发明所提供的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，通过下列步骤获得：
[0013][0014]
从上述的反应式可以看出，本发明所提供的咪唑斯汀有关物质制备通过聚合反应一步得到。
[0015]
本发明所提供的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0016]
(1)将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，调节体系的ph 至7以上；或者是将
咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，调节体系的 ph至7以上；
[0017]
(2)搅拌，使物料溶解，再加入甲基化药品，继续反应，薄层色谱跟踪反应完成后加入水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品；
[0018]
(3)重结晶得到目标化合物纯品。
[0019]
优选的，(1)中，咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为0.7～1.5g：20～ 30ml；
[0020]
优选的，(1)中，咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为1g：25ml。
[0021]
优选的，(1)中，甲醇和水的体积之比为8～12：1；
[0022]
优选的，(1)中，甲醇和水的体积之比为10：1。
[0023]
优选的，(1)中，采用碱的水溶液调节体系的ph；
[0024]
优选的，(1)中，调节体系的ph至8以上；
[0025]
优选的，(1)中，调节体系的ph至9以上；
[0026]
优选的，(1)中，采用氢氧化钠的水溶液调节体系的ph；
[0027]
优选的，(1)中，采用质量浓度为15～25％的氢氧化钠的水溶液调节体系的ph；
[0028]
优选的，(1)中，采用质量浓度为20％的氢氧化钠的水溶液调节体系的ph；
[0029]
优选的，(1)中，在室温条件下，将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中；
[0030]
优选的，(2)中，于23～28℃下搅拌；
[0031]
优选的，(2)中，甲基化药品为甲醛水溶液或甲醛固体；
[0032]
优选的，(2)中，甲醛水溶液的质量浓度为35～45％；
[0033]
优选的，(2)中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为0.8～1.2：20～ 27；
[0034]
优选的，(2)中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为1：25；
[0035]
优选的，(2)中，甲醛固体为三聚甲醛固体；
[0036]
优选的，(2)中，甲醛固体为多聚甲醛固体；
[0037]
优选的，(2)中，甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为3～6：7～9；
[0038]
优选的，(2)中，甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为4.5：8；
[0039]
优选的，(2)中，加入甲醛水溶液或甲醛固体后继续反应的时间为40～75小时；
[0040]
优选的，(2)中，加入甲醛水溶液或甲醛固体后继续反应的时间为45～50小时。
[0041]
优选的，(2)中，薄层色谱跟踪反应所选择的溶剂是二氯甲烷和乙酸乙酯，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2～6：1；
[0042]
优选的，(2)中，薄层色谱跟踪反应所选择的溶剂是二氯甲烷和乙酸乙酯，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为4：1。
[0043]
优选的，(2)中，加入水稀释时水的用量与(1)中甲醇的体积之比为3～7：1～3；
[0044]
优选的，(2)中，加入水稀释时水的用量与(1)中甲醇的体积之比为5：2；
[0045]
优选的，(3)中，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为0.8～1.2：1；
[0046]
优选的，(3)中，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为1：1；
[0047]
优选的，上述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0048]
(1)在常温下，将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，采用碱液调节体系的ph至7以上；或者是将咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，调节体系的ph至7以上；
[0049]
咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为0.7～1.5g：20～30ml；甲醇和水的体积之比为8～12：1；
[0050]
(2)于23～28℃搅拌，使物料溶解，再加入甲醛水溶液或甲醛固体，继续反应40～75小时，薄层色谱跟踪反应完成后加入水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品；
[0051]
其中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为0.8～1.2：20～27；
[0052]
甲醛固体为三聚甲醛固体或多聚甲醛固体；甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为3～6：7～9；
[0053]
(3)重结晶得到目标化合物纯品，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为0.8～1.2：1进行。
[0054]
优选的，上述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0055]
(1)在常温下，将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，采用碱液调节体系的ph至9；或者是将咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，调节体系的ph至9；
[0056]
咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为1g：25ml；甲醇和水的体积之比为10：1；
[0057]
(2)于25℃搅拌，使物料溶解，再加入甲醛水溶液或甲醛固体，继续反应48小时，薄层色谱跟踪反应完成后加入水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品；
[0058]
其中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为1：25；
[0059]
甲醛固体为三聚甲醛固体或多聚甲醛固体；甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为4.5：8；
[0060]
(3)重结晶得到目标化合物纯品，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为1。
[0061]
本发明的有益效果在于：
[0062]
(1)通过本发明的方法制备获得的咪唑斯汀有关物质a，其收率高、纯度高，收率最高能达到75％，纯度最高能达到98％左右；
[0063]
(2)满足分析研究过程中对杂质对照品的数量及质量要求；
[0064]
(3)有利于在制剂稳定性实验过程中持续跟踪监测有关物质a，以确定药物效期及货架期，保证产品安全有效。
附图说明
[0065]
图1为咪唑斯汀有关物质a质谱图；
[0066]
图2为咪唑斯汀有关物质a的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0067]
为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
[0068]
实施例1
[0069]
一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0070]
室温条件下，将咪唑斯汀(8.0g，18mmol)加入至200ml甲醇和 20ml水的混合溶液中，用20％氢氧化钠水溶液调节体系的ph值为9， 25℃搅拌溶清后，加入40％甲醛水溶液8ml，继续反应48h，颜色逐渐变深，tlc跟踪反应基本完成(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后
加入500ml水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品，用二氯甲烷：甲醇＝1:1进行重结晶得到目标化合物纯品(4.0g，50％)，hplc纯度 98％。
[0071]
实施例2
[0072]
一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0073]
室温条件下，将咪唑斯汀(8.0g，18mmol)加入至200ml甲醇和 20ml水的混合溶液中，用20％氢氧化钠水溶液调节体系的ph值为9， 25℃搅拌溶清后，加入三聚甲醛固体(4.5g，50mmol)，继续反应48h，颜色逐渐变深，tlc跟踪反应有新点产生(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4： 1)，然后加入500ml水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品，用甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品(5.0g，62％)，hplc纯度88％。
[0074]
实施例3
[0075]
一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0076]
室温条件下，将咪唑斯汀(8.0g，18mmol)加入至200ml甲醇和20ml水的混合溶液中，用20％氢氧化钠水溶液调节体系的ph值为9， 25℃搅拌溶清后，加入多聚甲醛固体(4.5g，50mmol)，继续反应48h，颜色逐渐变深，tlc跟踪反应有新点产生(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4： 1)，然后加入500ml水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品，用乙醇进行重结晶得到目标化合物纯品(5.8g，72％)，hplc纯度75％。
[0077]
实施例4
[0078]
一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0079]
室温条件下，将咪唑斯汀(8.0g，18mmol)加入至200ml甲醇和 20ml水的混合溶液中，用20％氢氧化钠水溶液调节体系的ph值为9， 25℃搅拌溶清后，加40％甲醛水溶液8ml，继续反应72h，颜色逐渐变深，tlc跟踪反应有新点产生(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品，用二氯甲烷：甲醇＝1:1进行重结晶得到目标化合物纯品(5.2g，65％)，hplc纯度 97％。
[0080]
实施例5
[0081]
一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0082]
室温条件下，将咪唑斯汀(8.0g，18mmol)加入至200ml甲醇和 20ml水的混合溶液中，用20％氢氧化钠水溶液调节体系的ph值为9， 25℃搅拌溶清后，加入多40％甲醛水溶液8ml，继续反应72h，颜色逐渐变深，tlc跟踪反应有新点产生(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品，用甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品(5.5g，68％)，hplc纯度85％。
[0083]
实施例6
[0084]
一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：
[0085]
室温条件下，将咪唑斯汀(8.0g，18mmol)加入至200ml甲醇和 20ml水的混合溶液中，用20％氢氧化钠水溶液调节体系的ph值为9， 25℃搅拌溶清后，加入40％甲醛水溶液8ml，继续反应72h，颜色逐渐变深，tlc跟踪反应有新点产生(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品，用乙醇进行重结晶得到目标化合物纯品(6.0g，75％)，hplc纯度78％。
[0086]
实施例7
[0087]
对咪唑斯汀有关物质a进行检测，其质谱及核磁共振氢谱图分别如附图1、2所示：
[0088]
ms(esi)：[m h]

＝877.6
[0089]
1hnmr(400mhz，dmso)δ(ppm)：1.62(d,4h)，1.92(d,4h)， 2.87(s,6h)，3.03(t,4h)，3.17(s,2h)，3.54(d,5h)，4.52(s,2h)， 5.30(s,4h)，7.02
‑
7.06(m，4h)，7.11
‑
7.19(m，9h),7.44
‑
51(m，4h),11.02(s， 2h)；
[0090]
从附图1、2中可以看出：质谱数据显示与咪唑斯汀有关物质a 分子量一致，核磁共振氢谱数据显示与咪唑斯汀有关物质a结构信息一致。

技术特征：
1.一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：（1）将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，调节体系的ph至7以上；或者是将咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，调节体系的ph至7以上；（2）搅拌，使物料溶解，再加入甲基化药品，继续反应，薄层色谱跟踪反应完成后加入水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品；（3）重结晶得到目标化合物纯品。2.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，其特征在于，（1）中，咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为0.7～1.5g：20～30ml；优选的，（1）中，咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为1g：25ml。3.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，其特征在于，（1）中，甲醇和水的体积之比为8～12：1；优选的，（1）中，甲醇和水的体积之比为10：1。4.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，其特征在于，（1）中，采用碱的水溶液调节体系的ph；优选的，（1）中，调节体系的ph至8以上；优选的，（1）中，调节体系的ph至9以上；优选的，（1）中，采用氢氧化钠的水溶液调节体系的ph；优选的，（1）中，采用质量浓度为20%的氢氧化钠的水溶液调节体系的ph；优选的，（1）中，在室温条件下，将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中。5.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，其特征在于，（2）中，于23～28℃下搅拌；优选的，（2）中，甲基化药品为甲醛水溶液或甲醛固体；优选的，（2）中，甲醛水溶液的质量浓度为35～45%；优选的，（2）中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为0.8～1.2：20～27；优选的，（2）中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为1：25；优选的，（2）中，甲基化药品为多聚甲醛固体；优选的，（2）中，甲基化药品为三聚甲醛固体；优选的，（2）中，甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为3～6：7～9；优选的，（2）中，甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为4.5：8；优选的，（2）中，加入甲醛水溶液或甲醛固体后继续反应的时间为40～75小时；优选的，（2）中，加入甲醛水溶液或甲醛固体后继续反应的时间为45～50小时。6.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，其特征在于，（2）中，薄层色谱跟踪反应所选择的溶剂是二氯甲烷和乙酸乙酯，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2～6：1；（2）中，薄层色谱跟踪反应所选择的溶剂是二氯甲烷和乙酸乙酯，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为4：1。7.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，其特征在于，（2）中，加入水稀释时水的用量与（1）中甲醇的体积之比为3～7：1～3；（2）中，加入水稀释时水的用量与（1）中甲醇的体积之比为5：2。
8.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，其特征在于，（3）中，采用二氯甲烷、甲醇、乙醇中的至少一种进行重结晶得到目标化合物纯品；（3）中，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为0.8～1.2：1进行；优选的，（3）中，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为1：1。9.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：（1）在常温下，将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，采用碱液调节体系的ph至7以上；或者是将咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，调节体系的ph至7以上；咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为0.7～1.5g：20～30ml；甲醇和水的体积之比为8～12：1；（2）于23～28℃搅拌，使物料溶解，再加入甲醛水溶液或甲醛固体，继续反应40～75小时，薄层色谱跟踪反应完成后加入水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品；其中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为0.8～1.2：20～27；甲醛固体为三聚甲醛固体或多聚甲醛固体；甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为3～6：7～9；（3）重结晶得到目标化合物纯品，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为0.8～1.2：1。10.如权利要求1所述的一种咪唑斯汀有关物质a的制备方法，包括以下的步骤：（1）在常温下，将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，采用碱液调节体系的ph至9；或者是将咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，调节体系的ph至9；咪唑斯汀、甲醇的质量体积比为1g：25ml；甲醇和水的体积之比为10：1；（2）于25℃搅拌，使物料溶解，再加入甲醛水溶液或甲醛固体，继续反应48小时，薄层色谱跟踪反应完成后加入水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品；其中，甲醛水溶液与甲醇的体积之比为1：25；甲醛固体为三聚甲醛固体或多聚甲醛固体；甲醛固体与咪唑斯汀的质量比为4.5：8；（3）重结晶得到目标化合物纯品，采用二氯甲烷和甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品，二氯甲烷和甲醇的体积比为1：1。
技术总结
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种咪唑斯汀有关物质A的制备方法。该方法，包括以下的步骤：（1）将咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，调节体系的pH至7以上；或者是将咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，调节体系的pH至7以上；（2）搅拌，使物料溶解，再加入甲醛水溶液或甲醛固体，继续反应，薄层色谱跟踪反应完成后加入水稀释，有固体析出，过滤得化合物粗品；（3）重结晶得到目标化合物纯品。本发明的有益效果在于，通过本发明的方法制备获得的咪唑斯汀有关物质A，其收率高、纯度高，纯度最高能达到98%左右。到98%左右。到98%左右。


技术研发人员：王海波 刘学森 赵海峰
受保护的技术使用者：济南同路医药科技发展有限公司
技术研发日：2021.03.25
技术公布日：2021/6/29