不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法与流程

本发明属于有机化学中的不对称合成技术领域，具体涉及不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法。

背景技术：

作为合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的重要方法，基于吖内酯碳4位选择性及其碳2位选择性而生成叔碳或具有季碳手性中心的氮氧氨基衍生物，在过去的几十年中进行了广泛研究。在母体分子中引入全氟烷基官能团会显著影响其化学、物理和生物性质，已知的许多含有三氟甲基的手性分子具有重要的要用价值。

到目前为止吖内酯碳2位碳碳键的形成已经成功实现，并且具有优异的对映选择性，然而吖内酯碳2位选择性碳氮键形成含全氟烷基和氨基的氮氧氨基衍生物的合成仍有待探索。因此开发经济有效的光学活性苯并羧酸酯类化合物合成方法是非常重要的。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供以简单的起始原料一锅多步合成具有光学活性的苯并羧酸酯类化合物的方法。以叔亮胺酸为起始原料，与三氟乙酸酐反应先生成2-三氟烷基噁唑-5(2h)酮中间产物，接着在手性双官能团叔胺脲类催化剂存在下，经过不对称加成反应，一锅两步合成光学苯并羧酸酯类化合物。本发明优势在于：反应原料易得，催化剂结构简单，催化效率高，反应条件温和，后处理简单，得到高光学活性苯并羧酸酯类化合物。

基于上述目的，本发明采用以叔亮氨酸为起始原料，通过2-三氟烷基噁唑-5(2h)酮中间产物，以手性双官能团叔胺脲类化合物作为催化剂，经过不对称加成反应，以高产率，高对映选择性一锅两步合成光学苯并羧酸酯类化合物。

不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，包括如下步骤：以叔亮氨酸1为起始原料，在dcc和三氟乙酸酐存在下生成2-三氟烷基噁唑-5(2h)酮中间体，接着在手性双官能团叔胺脲类催化剂存在下，与偶氮羧酸酯2不对称加成反应得到光学苯并羧酸酯类化合物3。

反应方程式如下：

其中，r¹选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、腈基、三氟甲基；r²选自c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、苄基。

进一步地，在上述技术方案中，r¹选自4-f、4-cl、4-br、4-me、4-ome、4-cn、3-me、3-cf3、2-f、2-cl、2-br、2-me；r²选自苄基、ch2ch(ch3)ch3、ch2ch2cl、ch3。

进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂选自1r,2r-环己烷-1,2-二胺衍生的叔胺脲c1-c4或叔亮氨酸衍生的叔胺脲c5-c6，具体催化剂结构为：

其中，ar为3,5-双三氟甲基苯基。

进一步地，在上述方案中，所述所述叔亮氨酸1、二环己基碳二亚胺(dcc)、三氟乙酸酐(tfaa)、偶氮羧酸酯2与催化剂摩尔比为1-2：2-8：2-2.4：1：0.05-0.10。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度为0℃至30℃，优选25℃。

进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要在氧气或空气氛围下进行，优选氧气。

进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，所述反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、均三甲苯、氯苯、五氟苯、间二甲苯、邻二甲苯、乙醚、乙腈中的一种。

发明有益效果：

本发明反应原料易得，反应条件温和，后处理简单，催化剂可回收再利用，产物收率、对映选择性良好至优秀。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1:

^a叔亮氨酸1、三氟乙酸酐、二环己基碳二亚胺和1.0ml无水溶剂在室温下充分搅拌若干小时。然后将催化剂(0.01mmol，10mol％)和偶氮羧酸酯2a(0.10mmol)缓缓加入反应体系继续搅拌12小时。^b第一步的反应时间。^c分离产率。^dee值通过手性柱hplc手性分析得到。

在反应条件的筛选过程中，首先考察了不同催化剂对反应的影响(entries1-6)，最终确定了催化剂c3为最佳催化剂，然后考察了二环己基碳二亚胺的当量比对反映的影响(entries6-9)，最终确定了二环己基碳二亚胺的当量为8倍当量。随后，考查了叔亮氨酸的当量比对反应的影响(entries9-10)，最终确定了叔亮氨酸为2当量，三氟乙酸酐为2.4当量，二环己基碳二亚胺为8当量。同时考察了第一步的反应时间长短对该反映的影响(entriey10-12)，最终选择反应温度为25℃，催化剂用量为10mol％，第一步的反应时间为8小时，第二步的反应时间为12小时。

反应条件的考察(以entry12为例)：

在室温条件下，向经过无水处理10ml圆底烧瓶中加入1ml均三甲苯，将叔亮氨酸1(26.2mg，0.20mmol，2eq)、三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol，2.4eq)和二环己基碳二亚胺(165.0mg，0.8mmol，8eq)依次加入并搅拌8小时，然后将偶氮酯2a(20.6mg，0.10mmol)和催化剂c3(4.4mg)缓缓加入溶剂中，25℃搅拌12h。tlc点板跟踪至原料2a消失，过滤除去不溶物，滤渣用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/5)分离纯化得到白色固体产物3a，收率为91％；mp46.2-47.0℃；hplc(nuanalytical-flmnz2，正己烷/异丙醇＝94/6，流速1.0ml/min，λ＝220nm)tr(1)＝6.990min，tr(2)＝8.417min，95％ee；(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.24(m,5h),7.10(s,1h),4.20–3.66(m,2h),2.15–1.82(m,1h),1.10(s,9h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)；¹³c{¹h}nmr(150mhz,cdcl3)δ176.2,161.2,155.4,142.5,129.2,128.4,127.0,120.2(q,j＝284.5hz),108.0(d,j＝28.0hz),72.3,35.1,28.0,26.2,19.0(twopeaks)；¹⁹f{¹h}nmr(564mhz,cdcl3)δ-76.73；hrms(esi)calcd.forc19h24f3n3o4na([m na] ):438.1611,found:438.1607。

实施例2:

在室温条件下，向经过无水处理10ml圆底烧瓶中加入1ml均三甲苯，将叔亮氨酸1(26.2mg，0.20mmol，2eq)、三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol，2.4eq)和二环己基碳二亚胺(165.0mg，0.8mmol，8eq)依次加入并搅拌8小时，然后将偶氮羧酸酯2b(23.1mg，0.10mmol)和催化剂c3(4.4mg)缓缓加入溶剂中，25℃搅拌12h。tlc点板跟踪至原料2b消失，过滤除去不溶物，滤渣用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/5)分离纯化得到淡黄色油状产物6b，收率为82％；hplc(chiralpakif，正己烷/异丙醇＝90/10，流速1.0ml/min，λ＝220nm)tr(1)＝6.297min，tr(2)＝6.803min，89％ee；(c1.0,chcl3)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.6hz,2h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.37–7.07(m,1h),3.88(dd,j＝18.7,5.6hz,2h),1.98–1.79(m,1h),1.23(s,9h),0.89(s,6h)；¹³c{¹h}nmr(150mhz,cdcl3)δ176.5,160.5,155.5,146.9,133.0,124.0,120.4(d,j＝289.2hz),118.4,109.8,106.6(d,j＝31.2hz),72.7,35.5,28.0,26.4,19.0,18.9；¹⁹f{¹h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-77.39；hrms(esi)calcd.forc20h23f3n4o4na([m na] ):463.1564,found:463.1547。

实施例3:

在室温条件下，向经过无水处理10ml圆底烧瓶中加入1ml均三甲苯，将叔亮氨酸1(26.2mg，0.20mmol，2eq)、三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol，2.4eq)和二环己基碳二亚胺(165.0mg，0.8mmol，8eq)依次加入并搅拌8小时,然后将偶氮羧酸酯2c(22.4mg，0.10mmol)和催化剂c3(4.4mg)缓缓加入溶剂中，25℃搅拌12h。tlc点板跟踪至原料2c消失，过滤除去不溶物，滤渣用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/5)分离纯化得到无色油状产物3c，收率为86％；hplc(nuanalytical-flmnz2，正己烷/异丙醇＝94/6，流速1.0ml/min，λ＝220nm)tr(1)＝6.447min，tr(2)＝7.957min，92％ee；(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(s,1h),7.35–7.27(m,1h),7.13(td,j＝7.7,1.4hz,1h),7.10–7.00(m,1h),6.97(brs,1h),4.02–3.73(m,2h),1.93(s,1h),1.14(s,9h),0.93(d,j＝6.7hz,6h)；¹³c{¹h}nmr(150mhz,cdcl3)δ176.2,161.2,159.0(d,j＝248.2hz),155.3,132.1,130.6(d,j＝8.5hz),129.9,124.8,120.3(q,j＝284.8hz),116.3(d,j＝20.7hz),107.1(d,j＝32.2hz),72.3,35.2,28.0,26.3,19.0(twopeaks)；¹⁹f{¹h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-78.21,-120.04；hrms(esi)calcd.forc19h23f4n3o4na([m na] ):456.1517,found:456.1506。

实施例4:

在室温条件下，向经过无水处理10ml圆底烧瓶中加入1ml均三甲苯，将叔亮氨酸1(26.2mg，0.20mmol，2eq)、三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol，2.4eq)和二环己基碳二亚胺(165.0mg，0.8mmol，8eq)依次加入并搅拌8小时，然后将偶氮羧酸酯2d(24.0mg，0.10mmol)和催化剂c3(4.4mg)缓缓加入溶剂中，25℃搅拌12h。tlc点板跟踪至原料2d消失，过滤除去不溶物，滤渣用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/5)分离纯化得到无色油状产物3d，收率为84％；hplc(nuanalytical-flmnz2，正己烷/异丙醇＝94/6，流速1.0ml/min，λ＝220nm)tr(1)＝6.073min，tr(2)＝7.187min，95％ee；(c1.0,chcl3)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.41–7.31(m,1h),7.30–7.26(m,1h),7.12(brs,2h),4.21–3.53(m,2h),1.91(s,1h),1.15(s,9h),0.91(s,6h)；¹³c{¹h}nmr(150mhz,cdcl3)δ176.0,161.5,155.6,139.7,133.0,130.0,127.6,120.3(q,j＝285.2hz),107.2(d,j＝33.9hz),72.3,35.2,28.0,26.4,19.1,19.0；¹⁹f{¹h}nmr(564mhz,cdcl3)δ-79.13；hrms(esi)calcd.forc19h23clf3n3o4na([m na] ):472.1221,found:472.1206。

实施例5:

在室温条件下，向经过无水处理10ml圆底烧瓶中加入1ml均三甲苯，将叔亮氨酸1(26.2mg，0.20mmol，2eq)、三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol，2.4eq)和二环己基碳二亚胺(165.0mg，0.8mmol，8eq)依次加入并搅拌8小时，然后将偶氮羧酸酯2e(28.4mg，0.10mmol)和催化剂c3(4.4mg)缓缓加入溶剂中，25℃搅拌12h。tlc点板跟踪至原料2e消失，过滤除去不溶物，滤渣用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/5)分离纯化得到无色油状产物3e，收率为86％；hplc(nuanalytical-flmnz2，正己烷/异丙醇＝94/6，流速1.0ml/min，λ＝220nm)tr(1)＝6.170min，tr(2)＝7.263min，96％ee；(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(s,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.37–7.28(m,1h),7.25–7.06(m,2h),4.05–3.71(m,2h),1.92(s,1h),1.17(s,9h),0.91(d,j＝6.8hz,6h)；¹³c{¹h}nmr(150mhz,cdcl3)δ176.1,161.5,155.6,141.1,133.3,130.2,128.2,120.3(q,j＝285.3hz),107.2(d,j＝31.2hz),72.3,35.2,28.0,26.4,19.0(twopeaks)；¹⁹f{¹h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-78.89；hrms(esi)calcd.forc19h23clf3n3o4na([m na] ):472.1221,found:472.1206。

实施例6:

在室温条件下，向经过无水处理10ml圆底烧瓶中加入1ml均三甲苯，将叔亮氨酸1(26.2mg，0.20mmol，2eq)，三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol，2.4eq)和二环己基碳二亚胺(165.0mg，0.8mmol，8eq)依次加入并搅拌8小时，然后将偶氮酯3f(25.6mg，0.10mmol)和催化剂c3(4.4mg)缓缓加入溶剂中，25℃搅拌12h。tlc点板跟踪至原料2f消失，过滤除去不溶物，滤渣用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/5)分离纯化得到淡黄色油状产物3f，收率为86％；hplc(nuanalytical-flmnz2，正己烷/异丙醇＝94/6，流速1.0ml/min，λ＝220nm)tr(1)＝7.807min，tr(2)＝9.443min，93％ee；(c1.0,chcl3)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.00–7.63(m,4h),7.55–7.47(m,2h),7.38(s,1h),6.96(s,1h),4.17–3.62(m,2h),1.93(s,1h),1.02(s,9h),0.92(d,j＝6.4hz,6h)；¹³c{¹h}nmr(150mhz,cdcl3)δ176.3,161.2,155.4,139.8,133.2,132.7,129.1,128.2,127.7,126.9,125.7,124.6,120.3(q,j＝284.9hz),108.1(d,j＝34.4hz),72.3,35.1,28.0,26.2,19.0(twopeaks)；¹⁹f{¹h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.73；hrms(esi)calcd.forc23h26f3n3o4na([m na] ):488.1768,found:488.1756.

实施例7:

在室温条件下，向经过无水处理10ml圆底烧瓶中加入1ml均三甲苯，将叔亮氨酸1(26.2mg，0.20mmol，2equiv)、三氟乙酸酐(50.4mg，0.24mmol，2.4eq)和二环己基碳二亚胺(165.0mg，0.8mmol，8eq)依次加入并搅拌8小时，然后将偶氮羧酸酯2g(24.0mg，0.10mmol)和催化剂c3(4.4mg)缓缓加入溶剂中，25℃搅拌12h。tlc点板跟踪至原料2g消失，过滤除去不溶物，滤渣用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/5)分离纯化得到无色油状产物3g，收率为84％；hplc(nuanalytical-flmnz2，正己烷/异丙醇＝94/6，流速1.0ml/min，λ＝210nm)tr(1)＝11.320min，tr(2)＝12.647min，91％ee；(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.23(m,10h),7.13(s,1h),5.15(s,2h),1.09(s,9h)；¹³c{¹h}nmr(100mhz,cdcl3)δ176.3,161.2,155.0,142.4,135.8,129.2,128.6,128.4,128.2,127.0,120.3(q,j＝284.6hz),108.0(d,j＝32.3hz),67.9,35.1,26.2；¹⁹f{¹h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.64；hrms(esi)calcd.forc22h22f3n3o4na([m na] ):472.1455,found:472.1440。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

技术特征：

1.不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于，反应方程式如下：

其中，r¹选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、腈基、三氟甲基；r²选自c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、苄基；包括如下步骤：以叔亮氨酸1为起始原料，在dcc和三氟乙酸酐存在下生成2-三氟烷基噁唑-5(2h)酮中间体，接着在手性双官能团叔胺脲类催化剂存在下，与偶氮羧酸酯2不对称加成反应得到光学苯并羧酸酯类化合物3。

2.根据权利要求1所述不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于：r¹选自4-f、4-cl、4-br、4-me、4-ome、4-cn、3-me、3-cf3、2-f、2-cl、2-br或2-me；r²选自ch3、ch2ch2cl、ch2ch(ch3)ch3或苄基。

3.根据权利要求1所述一锅多步的不对称加成反应合成光学或性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于：催化剂选自1r,2r-环己烷-1,2-二胺衍生的叔胺脲c1-c4或叔亮氨酸衍生的叔胺脲c5-c6，具体催化剂结构为：

其中，ar为3,5-双三氟甲基苯基。

4.根据权利要求1所述一锅多步的不对称加成反应合成光学或性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于：催化剂选自c3。

5.根据权利要求1所述不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述叔亮氨酸1、二环己基碳二亚胺、三氟乙酸酐、偶氮羧酸酯2与催化剂摩尔比为1-2：2-8：2-2.4：1：0.05-0.10。

6.根据权利要求1所述不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于：反应温度为0℃至30℃。

7.根据权利要求1所述不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于：整个反应过程需要在氧气或空气氛围下进行。

8.根据权利要求1-7任意一项所述不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，所述反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、均三甲苯、氯苯、五氟苯、间二甲苯、邻二甲苯、乙醚、乙腈中的一种。

技术总结
本发明公开了不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法，属于有机化学中的不对称合成技术领域。以叔亮胺酸为起始原料，与三氟乙酸酐反应先生成2‑三氟烷基噁唑‑5(2H)酮中间产物，接着在手性双官能团叔胺脲类催化剂存在下，经过不对称加成反应，一锅两步合成光学苯并羧酸酯类化合物。本发明优势在于：反应原料易得，催化剂结构简单，催化效率高，反应条件温和，后处理简单，得到高光学活性苯并羧酸酯类化合物。

技术研发人员：朱博;范慧慧;常俊标
受保护的技术使用者：河南师范大学
技术研发日：2021.05.19
技术公布日：2021.08.03