本发明涉及一种埃罗替尼骨架分子——n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的合成方法，属于有机合成化学技术领域。
背景技术：
埃罗替尼是一种分子靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，其靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(egfr-tk)，其作用机制是在细胞内通过抑制atp与tk的结合，抑制egfr-tk磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖和分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。而n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺是埃罗替尼的骨架分子，也是一种重要的喹唑啉衍生物，在合成药物分子和其他有机化合物中具有广泛的应用价值。(a)blackhallf,thatchern.chemotherapyforadvancedlungcancer[j].europeanjournalofcancer,2004,40(16):2345-2348;(b)blume-jensenp,huntert.oncogenickinasesignalling[j].nature,2001,411(6835):355-365;(c)moyerjd,barbaccieg,iwatakk,etal.inductionofapoptosisandcellcyclearrestbycp-358,774,aninhibitorofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase[j].cancerresearch,1997,57(21):4838-4848.
目前，合成n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的方法也有报道。2010年schnur等人选用4-氯-7-硝基喹唑啉和3-氨基苯乙炔为原料，经过取代反应和脱去硝基后生成目标产物。该方法不仅需要使用过渡金属催化剂，而且两步反应的总收率只有34%（schnurrc;arnoldld.ep2163546,2016,b1）。2018年，nguyen研究小组利用简单的有机分子2-硝基苯甲醛或苯甲醛为起始原料，经过5-6步反应合成目标分子。尽管该方法选用的原料廉价、易得，但是反应步骤较多、操作复杂，最终得到的目标产物的总收率太低（le-nhat-thuyg,vandinht,pham-theh,etal.design,synthesisandevaluationofnovelhybridsbetween4-anilinoquinazolinesandsubstitutedtriazolesaspotentcytotoxicagents[j].bioorganic&medicinalchemistryletters,2018,28(23-24):3741-3747）。2019年，asquith等人通过一步反应成功合成了目标产物。该方法选用4-氯-喹唑啉和3-氨基苯乙炔为原料通过一步取代反应合成了n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺。但是，该方法反应原料价格较贵不易获得（asquithcrm,laitinent,bennettjm,etal.designandanalysisofthe4-anilino-quin(az)olinekinaseinhibitionprofilesofgak/slk/stk10usingquantitativestructureactivityrelationships[j].biorxiv,2019:757047.）。
因此，从有机合成的角度出发，发展一种原料廉价、易得，操作简单，反应条件温和以及产率高的制备n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的方法，具有重要的研究价值。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的合成方法，该方法反应步骤简单，反应条件温和，产品收率也较高，具有很好的应用前景。
本发明具体技术方案如下：
n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的结构式如下式i所示：
本发明提供的合成n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的方法，包括以下步骤：
（1）式ⅱ所示的邻氨基苯甲酰胺与式iii所示的甲醛通过光催化反应得到式iv所示的喹唑啉-4-酮；
（2）喹唑啉-4-酮与式v所示的3-氨基苯乙炔直接反应，得到式ⅰ所示的n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺；
进一步的，步骤（1）中，所述光催化反应是指通过可见光诱导使邻氨基苯甲酰胺与甲醛发生环化氧化反应。步骤（1）中，以荧光素为光催化剂，以对甲基苯磺酸为辅助催化剂，在蓝光照射下进行光催化反应。荧光素结构如下：
进一步的，步骤（1）中，光催化剂的用量为邻氨基苯甲酰胺的1-2mol%，优选为2mol%。
进一步的，步骤（1）中，对甲基苯磺酸的用量为邻氨基苯甲酰胺摩尔量的10-30%，优选为10%。
进一步的，步骤（1）中，所述蓝光可以通过蓝光灯在实现，蓝光灯的功率为5-15w。
进一步的，步骤（1）中，光催化反应在溶剂存在下进行。溶剂的作用是提供反应环境，可以选择乙腈等有机溶剂，溶剂的用量根据需要可以进行调整。
进一步的，步骤（1）中，邻氨基苯甲酰胺与甲醛等摩尔量进行反应。
进一步的，步骤（1）中，反应温度为室温，反应时间为2-3h。
进一步的，步骤（2）中，喹唑啉-4-酮与3-氨基苯乙炔在bop和dbu的存在下直接进行反应，无须先将喹唑啉-4-酮转化为4-氯-喹唑啉，简化了反应流程，克服了技术偏见。bop指的是卡特缩合剂，dbu指的是1,5-二氮二环[5.4.0]-5-十一烯。反应时，喹唑啉-4-酮与3-氨基苯乙炔的摩尔比为1：1.0-1.5，优选为1:1.5。喹唑啉-4-酮与bop的摩尔比为1：1.0-1.3，优选为1:1.3，喹唑啉-4-酮与dbu的摩尔比为1：1.0-1.5，优选为1:1.5。
进一步的，步骤（2）中，反应在溶剂中进行，所述溶剂可以为n,n-二甲基甲酰胺等有机溶剂。
进一步的，步骤（2）中，反应温度为100-110℃，反应时间为6-12小时，优选为12h。
在本发明某一具体的实施方式中，提供了一种合成n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的具体步骤，如下：
步骤1：将邻氨基苯甲酰胺、甲醛水溶液、光催化剂、对甲基苯磺酸和乙腈混合，所得混合物在5-15w的蓝光灯照射下进行反应，得到喹唑啉-4-酮。
步骤2：先将喹唑啉-4-酮、3-氨基苯乙炔、bop和溶剂混合，然后将dbu以滴加的方式加入，加完后升至反应温度进行反应，得到n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺。
本发明从邻氨基苯甲酰胺出发，使用光催化剂，在可见蓝光的照射下，经过环化氧化过程生成喹唑啉-4-酮，然后喹唑啉-4-酮和3-氨基苯乙炔反应生成n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺。同现有技术相比，该方法展现出以下显著的优点：
1）通过两步串联反应生成目标化合物，反应步骤简单，绿色环保；
2）反应条件温和，易操作；
3）目标产物的总收率较高。
4）该合成方法不仅有着重要的学术研究价值，而且具有广阔的产业化前景。
附图说明
图1为实施例1产物的核磁氢谱图。
图2为实施例1产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面通过展示一些实施例来对本发明进行进一步的说明，但该实施例仅是示例性的，不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
下述实施例中，n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的合成反应通式为：
实施例1
步骤1.邻氨基苯甲酰胺（27.2mg,0.2mmol）、甲醛水溶液（37wt%）（16.2mg,0.2mmol）、荧光素（1.3mg,2mol%）、对甲基苯磺酸（3.4mg,10mol%）和乙腈（2ml）依次加入到15ml的反应管中。反应混合物在10w蓝光灯的照射下室温反应2h，反应结束后，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比为=3:1）得到纯净的目标化合物喹唑啉-4-酮，为白色固体（24.1mg）。
步骤2.将喹唑啉-4-酮（23.4mg，0.16mmol）、3-氨基苯乙炔(28.1mg,0.24mmol)、bop(92.8mg,0.21mmol)、dmf(2ml)依次加入到25ml反应管中，然后逐滴滴加dbu(36.5mg,0.24mmol)。滴完后，将反应混合物在110℃下反应12小时，反应结束后，通过萃取（水/乙酸乙酯体积比=1:2）得到粗产物，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1）得到淡黄色固体28.3mg。
产物核磁图谱如图1和2所示，具体如下：
1hnmr(400mhz,[d6]dmso)δ9.85(s,1h),8.64(s,1h),8.56(d,j=8.3hz,1h),8.09(s,1h),7.94-7.85(m,2h),7.81(d,j=8.2hz,1h),7.65(t,j=7.5hz,1h),7.41(t,j=7.9hz,1h),7.25(d,j=7.6hz,1h),4.21(s,1h);13cnmr(100mhz,[d6]dmso)δ157.7,154.4,149.7,139.5,133.2,129.0,127.9,126.8,126.4,125.0,123.0,122.8,121.8,115.2,83.6,80.7.
实施例2
步骤1.邻氨基苯甲酰胺（27.2mg,0.2mmol）、甲醛水溶液（37%）（16.2mg,0.2mmol）、荧光素（0.65mg,1mol%）、对甲基苯磺酸（3.4mg,10mol%）和乙腈（2ml）依次加入到15ml的反应管中。反应混合物在10w蓝光灯的照射下室温反应3h，反应结束后，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=3:1）得到纯净的目标化合物喹唑啉-4-酮，为白色固体（20.5mg）。
步骤2.将喹唑啉-4-酮（19.0mg，0.13mmol）、3-氨基苯乙炔(23.4mg,0.20mmol)、bop(75.1mg,0.17mmol)、dmf(2ml)依次加入到25ml反应管中，然后逐滴滴加dbu(30.4mg,0.20mmol)。滴完后，将反应混合物在110℃下反应12小时，反应结束后，通过萃取（水/乙酸乙酯体积比=1:2）得到粗产物，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1）得到淡黄色固体23.0mg。
实施例3
步骤1.邻氨基苯甲酰胺（27.2mg,0.2mmol）、甲醛水溶液（37%）（16.2mg,0.2mmol）、荧光素（1.3mg,2mol%）、对甲基苯磺酸（3.4mg,10mol%）和乙腈（2ml）依次加入到15ml的反应管中。反应混合物在10w蓝光灯的照射下室温反应2h，反应结束后，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=3:1）得到纯净的目标化合物喹唑啉-4-酮，为白色固体（24.0mg）。
步骤2.将喹唑啉-4-酮（23.4mg，0.16mmol）、3-氨基苯乙炔(18.7mg,0.16mmol)、bop(92.8mg,0.21mmol)、dmf(2ml)依次加入到25ml反应管中，然后逐滴滴加dbu(24.3mg,0.16mmol)。滴完后，将反应混合物在110℃下反应12小时，反应结束后，通过萃取（水/乙酸乙酯体积比=1:2）得到粗产物，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1）得到淡黄色固体23.9mg。
实施例4
步骤1.邻氨基苯甲酰胺（27.2mg,0.2mmol）、甲醛水溶液（37%）（16.2mg,0.2mmol）、荧光素（1.3mg,2mol%）、对甲基苯磺酸（3.4mg,10mol%）和乙腈（2ml）依次加入到15ml的反应管中。反应混合物在10w蓝光灯的照射下室温反应2h，反应结束后，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=3:1）得到纯净的目标化合物喹唑啉-4-酮，为白色固体（24.2mg）。
步骤2.将喹唑啉-4-酮（23.4mg，0.16mmol）、3-氨基苯乙炔(28.1mg,0.24mmol)、bop(70.7mg,0.16mmol)、dmf(2ml)依次加入到25ml反应管中，然后逐滴滴加dbu(36.5mg,0.24mmol)。滴完后，将反应混合物在100℃下反应12小时，反应结束后，通过萃取（水/乙酸乙酯体积比=1:2）得到粗产物，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1）得到淡黄色固体22.4mg。
实施例5
步骤1.邻氨基苯甲酰胺（27.2mg,0.2mmol）、甲醛水溶液（37%）（16.2mg,0.2mmol）、荧光素（1.3mg,2mol%）、对甲基苯磺酸（3.4mg,10mol%）和乙腈（2ml）依次加入到15ml的反应管中。反应混合物在10w蓝光灯的照射下室温反应2h，反应结束后，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=3:1）得到纯净的目标化合物喹唑啉-4-酮，为白色固体（23.8mg）。
步骤2.将喹唑啉-4-酮（23.4mg，0.16mmol）、3-氨基苯乙炔(28.1mg,0.24mmol)、bop(92.8mg,0.21mmol)、dmf(2ml)依次加入到25ml反应管中，然后逐滴滴加dbu(36.5mg,0.24mmol)。滴完后，将反应混合物在110℃下反应6小时，反应结束后，通过萃取（水/乙酸乙酯体积比=1:2）得到粗产物，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1）得到淡黄色固体25.2mg。
对比例1
按照实施例1的方式制备喹唑啉-4-酮，不同的是：不使用对甲基苯磺酸。步骤如下：
邻氨基苯甲酰胺（27.2mg,0.2mmol）、甲醛水溶液（37wt%）（16.2mg,0.2mmol）、荧光素（1.3mg,2mol%）和乙腈（2ml）依次加入到15ml的反应管中。反应混合物在10w蓝光灯的照射下室温反应2h，反应结束后，旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比为=3:1）得到纯净的目标化合物喹唑啉-4-酮，为白色固体（3.3mg）。
1.一种n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的合成方法，其特征是包括以下步骤：
（1）式ⅱ所示的邻氨基苯甲酰胺与式iii所示的甲醛通过光催化反应得到式iv所示的喹唑啉-4-酮；
（2）喹唑啉-4-酮与式v所示的3-氨基苯乙炔直接反应，得到式ⅰ所示的n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤（1）中，以荧光素为光催化剂，以对甲基苯磺酸为辅助催化剂，在蓝光照射下进行光催化反应。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是：步骤（1）中，光催化剂的用量为邻氨基苯甲酰胺的1-2mol%，优选为2mol%；对甲基苯磺酸的用量为邻氨基苯甲酰胺摩尔量的10-30%。
4.根据权利要求1、2或3所述的合成方法，其特征是：步骤（1）中，将邻氨基苯甲酰胺、甲醛水溶液、光催化剂、对甲基苯磺酸和溶剂混合，所得混合物在5-15w的蓝光灯照射下进行反应，得到喹唑啉-4-酮。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的合成方法，其特征是：步骤（1）中，反应温度为室温，反应时间为2-3h。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的合成方法，其特征是：步骤（1）中，邻氨基苯甲酰胺与甲醛等摩尔量进行反应。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤（2）中，喹唑啉-4-酮与3-氨基苯乙炔的摩尔比为1：1.0-1.5，优选为1:1.5。
8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征是：步骤（2）中，喹唑啉-4-酮与3-氨基苯乙炔在bop和dbu的存在下进行反应；优选的，喹唑啉-4-酮：bop：dbu的摩尔比为1：1.0-1.3：1.0-1.5，更优选为1:1.3:1.5。
9.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征是：步骤（2）中，先将喹唑啉-4-酮、3-氨基苯乙炔、bop和溶剂混合，然后将dbu以滴加的方式加入，加完后升至反应温度进行反应，得到n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征是：步骤（2）中，反应温度为100-110℃，反应时间为6-12小时；溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
技术总结