本发明化学抗组胺原料药合成领域，具体涉及到一种盐酸异丙嗪的制备方法。
背景技术：
1、抗组胺原料药盐酸异丙嗪，其结构如下所示：
2、
3、盐酸异丙嗪能竞争性阻断组胺h1受体而产生抗组胺作用，能对抗组胺所致的毛细血管扩张，降低其通透性，缓解支气管平滑收缩所致的喘息，较盐酸苯海拉明作用强而持久。因较易进入脑组织，故有明显的镇静作用；能加强催眠药、镇痛药及麻醉药的中枢抑制作用；其抗胆碱作用亦较强，防治晕动症效果较好。用于皮肤及黏膜过敏、过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、皮肤划痕症以及晕车、晕船、晕机等。盐酸异丙嗪为白色或类白色的粉末或颗粒，几乎无臭，在空气中日久变质，显蓝色。由paul charpentier等于1945年首先合成，由美国威斯(wyeth)公司最先投产，1951年首次上市，我国于1958年开始开发这一产品，目前主流的工业化生产工艺为以n,n-二甲基-2-氯丙胺盐酸盐(v)为原料，经三元环中间态(iv)与吩噻嗪(iii)反应得游离碱异丙嗪(ii)，经与氯化氢成盐得终产品盐酸异丙嗪(i)。
4、
5、该工艺反应经三元环中间态(iv)开环，易于产生大量同分异构体(vi)，大大降低产品收率，且很难将其完全去除，原子经济性低，产生大量有机废弃物；同时该工艺还需要在200摄氏度以上，高真空减压蒸馏来获得游离碱异丙嗪(ii)，能耗高且存在一定危险性。
6、
技术实现思路
1、鉴于现有生产技术中盐酸异丙嗪合成过程中存在的种种缺陷如选择性差，收率低，能耗高，存在安全隐患等，提供一条可工业化，选择性好，原子经济性高，高收率的工艺路线来制备盐酸异丙嗪，是该产品实现规模化生产亟待解决的问题。
2、本发明提供了一种新的可工业化，专一性，高收率，操作简便，安全性高的盐酸异丙嗪的制备路线/方法，采用2-卤代丙酰吩噻嗪作为中间体，从而克服了现有技术中存在的选择性低，收率低、能耗高、存在安全隐患等缺陷，具体制备路线如下。
3、
4、本发明包括如下内容：
5、一种盐酸异丙嗪的制备方法，所述的盐酸异丙嗪的制备方法采用2-卤代丙酰吩噻嗪作为中间体。
6、优选地，一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7、步骤一、使吩噻嗪与2-卤代丙酰氯在有机碱的存在下进行反应，生成2-卤代丙酰吩噻嗪，反应溶剂为甲苯，所述吩噻嗪，2-卤代丙酰氯，有机碱的物质的量之比为1.0:2.0～3.0:2.0～3.0，反应温度为20-80℃，反应时间为1～24h；
8、步骤二、将步骤一中生成的2-卤代丙酰吩噻嗪与硼氢化钠进行还原反应，生成n-(2-卤代丙基)吩噻嗪，反应溶剂为四氢呋喃，所述2-卤代丙酰吩噻嗪，硼氢化钠，三氟化硼-乙醚溶液物质的量之比为1.0：3.0～4.5：1.5～2.8，反应温度为40～80℃，反应时间为1～24h；
9、步骤三、将步骤二中生成的n-(2-卤代丙基)吩噻嗪与二甲胺、碳酸钾反应，生成异丙嗪游离碱，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述n-(2-卤代丙基)吩噻嗪，二甲胺，碳酸钾物质的量之比为1.0：2.0～8.0：1.0～2.0，反应温度为60-100℃，反应时间为1～24h；
10、步骤四、将步骤二中生成的异丙嗪游离碱与氯化氢成盐获得盐酸异丙嗪，反应溶剂为乙酸异丙酯。
11、优选地，所述步骤一中有机碱为n，n-二异丙基乙胺或三乙胺，所述2-卤代丙酰氯中卤为氯原子或溴原子。
12、优选地，所述步骤一中有机碱为n，n-二异丙基乙胺，吩噻嗪，2-卤代丙酰氯，有机碱的物质的量之比为1.0:2.0～2.5:2.0～2.5，反应温度为40-60℃，反应时间为1～6h。
13、优选地，所述步骤二中2-卤代丙酰吩噻嗪，硼氢化钠，三氟化硼-乙醚溶液物质的量之比为1.0：4.0：2.5，反应温度为60～80℃，反应时间为8～12h。
14、优选地，所述步骤三中n-(2-卤代丙基)吩噻嗪，二甲胺，碳酸钾物质的量之比为1.0：4.0：1.5，反应温度为80-90℃，反应时间为12～24h。
15、本发明采用的技术方案为：
16、一种制备下式的盐酸异丙嗪的方法，
17、
18、(a)使下式的吩噻嗪(iii)和
19、
20、与下式的2-卤代丙酰氯(vii)
21、
22、在碱的存在下进行反应。
23、(b)生成的2-卤代丙酰吩噻嗪(viii)被硼氢化钠还原。
24、
25、(c)生成的n-(2-卤代丙基)吩噻嗪(ivv)与二甲胺反应。
26、
27、(d)生成的异丙嗪游离碱(ii)与氯化氢成盐获得盐酸异丙嗪(i)。
28、
29、
30、其中，所述步骤(a)碱选自n，n-二异丙基乙胺或三乙胺，优选n，n-二异丙基乙胺。
31、其中，所述步骤(a)中吩噻嗪，2-卤代丙酰氯，有机碱的物质的量之比为1.0:2.0～3.0:2.0～3.0，优选为1.0:2.0～2.5:2.0～2.5；步骤(b)中2-卤代丙酰吩噻嗪(viii)，硼氢化钠，三氟化硼-乙醚溶液物质的量之比为1.0：3.0～4.5：1.5～2.8，优选为1.0：4.0：2.5；步骤(c)中n-(2-卤代丙基)吩噻嗪(ivv)，二甲胺，碳酸钾物质的量之比为1.0：2.0～8.0：1.0～2.0，优选为1.0：4.0：1.5。
32、其中，所述步骤(a)中2-卤代丙酰氯(vii)中，x为氯原子或溴原子
33、其中，所述反应是在有机溶剂中进行的。所述步骤(a)中有机溶剂选自甲苯，优选为甲苯；步骤(b)中有机溶剂选自四氢呋喃，优选为四氢呋喃；所述步骤(c)有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺，优选为n,n-二甲基甲酰胺；所述步骤(d)有机溶剂选自乙酸异丙酯，优选为乙酸异丙酯。
34、其中，所述反应步骤(a)中的反应温度为20-80℃，优选为40-60℃；步骤(b)中的反应温度为40～80℃，优选为60～80℃。所述步骤(c)反应温度为60-100℃，优选为80-90℃；所述步骤(d)成盐温度为5-80℃，优选为10-30℃。
35、其中，所述反应步骤(a)中的反应时间为1～24h，优选为1～6h；步骤(b)中的反应时间为1～24h，优选为8～12h。所述步骤(c)反应时间为1～24h，优选为12～24h。
36、本专利主要的创新点在于为盐酸异丙嗪提供了新的制备路线/方法；采用本专利的制备方法，反应不产生同分异构体，专一性好，原子经济性好，安全性高，收率高，适合工业化生产
1.一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，所述的盐酸异丙嗪的制备方法采用2-卤代丙酰吩噻嗪作为中间体。
2.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤一中有机碱为n，n-二异丙基乙胺或三乙胺，所述2-卤代丙酰氯中卤为氯原子或溴原子。
4.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤一中有机碱为n，n-二异丙基乙胺，吩噻嗪，2-卤代丙酰氯，有机碱的物质的量之比为1.0:2.0～2.5:2.0～2.5，反应温度为40-60℃，反应时间为1～6h。
5.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤二中2-卤代丙酰吩噻嗪，硼氢化钠，三氟化硼-乙醚溶液物质的量之比为1.0：4.0：2.5，反应温度为60～80℃，反应时间为8～12h。
6.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤三中n-(2-卤代丙基)吩噻嗪，二甲胺，碳酸钾物质的量之比为1.0：4.0：1.5，反应温度为80-90℃，反应时间为12～24h。
