本发明属于流动化学领域，具体地涉及一种泽布替尼的连续制备方法。
背景技术：
1、泽布替尼(zanubrutinib)是由我国百济神州公司自主研发的小分子布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)抑制剂，于2019年11月14日经美国fda加速批准上市，泽布替尼是第一个获得美国fda“突破性疗法”通行证的中国药物。2020年6月，泽布替尼获得中国nmpa批准上市。目前获批适应症主要为几种罕见的淋巴瘤：套细胞淋巴瘤(mcl)；慢性淋巴细胞白血病(cll)；小淋巴细胞淋巴瘤(sll)；华氏巨球蛋白血症(wm)。为进一步降低淋巴瘤患者用药成本，对泽布替尼原料药合成工艺进行持续优化、降低其生产成本具有重要意义。
2、传统的泽布替尼生产工艺面临的问题有：1)工艺路线长，需要经过长达十几步的化学反应才可以得到目标化合物泽布替尼。2)反应时间长，间歇合成中有多步反应反应时间长达数小时甚至数十小时。3)产率低，由于间歇合成路线长、时间长以及容易产生更多副产物，导致反应总产率低。4)对于还原加氢反应，传统的间歇加氢方法存在一定的缺点：还原过程涉及到三相反应，传质过程缓慢，导致反应时间长；h2是一种高度易燃气体，在工业生产中，还原过程中需要频繁更换气体及催化剂，会增加人工成本和安全隐患。5)不同批次之间由于混合和传质能力不同而造成较大的差异。
3、目前尚未报道泽布替尼的连续制备方法，而传统间歇工艺模式存在难以克服的缺陷，如安全风险大、反应时间长、产率低、工艺重复性差、操作繁琐等。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种泽布替尼的连续制备方法。
2、本发明的第一方面，提供了一种泽布替尼的连续制备方法，包括步骤：
3、s1:将化合物1和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛分别溶于第一有机溶剂，得到进料液a和进料液b，将所述进料液a和进料液b通入第一微反应器进行加成反应，得到化合物2；
4、s2:将所述化合物2和化合物3分别溶于第二有机溶剂得到进料液c和进料液d，将所述进料液c和进料液d通入第二微反应器进行环化反应，得到化合物4；
5、s3:将所述化合物4溶于第三有机溶剂中得到进料液e，将所述进料液e和氢气通入含有加氢催化剂的第三固定床微反应器中，进行还原反应，得到化合物5；
6、s4:将所述化合物5和第一酸分别溶于第四有机溶剂中，得到进料液f和进料液g，将所述进料液f和进料液g通入第四微反应器中，进行脱保护反应，得到化合物6；
7、s5:将所述化合物6溶于第二酸，得到进料液h，将进料液h通入第五微反应器中进行水解反应，继续将水解反应得到的反应液和水通入第六微反应器进行水解反应，得到化合物7；
8、s6:将所述化合物7和丙烯酰氯分别溶于第六有机溶剂，得到进料液i和进料液j，将所述进料液i和进料液j通入第七微反应器进行取代反应，得到泽布替尼；
9、其中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物7和泽布替尼的结构式为：
10、
11、本发明的第二方面，提供了一种连续合成装置，所述连续合成装置包括依次流体连通的第一微反应器、第二微反应器、第三固定床微反应器、第四微反应器、第五微反应器、第六微反应器和第七微反应器，与所述第一微反应器流体连通的第一注射泵和第二注射泵，与所述第二微反应器流体连通的第三注射泵，与所述第三固定床微反应器流体连通的流量控制泵，与所述第四微反应器流体连通的第四注射泵，与所述第五微反应器流体连通的第五注射泵，与第六微反应器流体连通的第六注射泵，与所述第七微反应器流体连通的第七注射泵，连接各反应器和泵之间的管线，以及操作所述装置实施本发明第一方面所述方法的控制元器件。
12、在一个或多个实施方案中，所述第二微反应器为ptfe管或者玻璃微反应器。
13、在一个或多个实施方案中，所述第三固定床微反应器为固定床自动加氢反应器。
1.一种泽布替尼的连续制备方法，其特征在于，包括步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，s1具有以下一项或多项特征：
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，s2具有以下一项或多项特征：
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，s3具有以下一项或多项特征：
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，s4具有以下一项或多项特征：
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，s5具有以下一项或多项特征：
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，s6具有以下一项或多项特征：
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具有以下一项或多项特征：
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法中，步骤s1、s2、s3、s4、s5和s6中的相邻的任意两个步骤、相邻的任意三个步骤、相邻的任意四个步骤、相邻的任意五个步骤或全部六个步骤串联在一起；
10.一种连续合成装置，所述连续合成装置包括依次流体连通的第一微反应器、第二微反应器、第三固定床微反应器、第四微反应器、第五微反应器、第六微反应器和第七微反应器，与所述第一微反应器流体连通的第一注射泵和第二注射泵，与所述第二微反应器流体连通的第三注射泵，与所述第三固定床微反应器流体连通的流量控制泵，与所述第四微反应器流体连通的第四注射泵，与所述第五微反应器流体连通的第五注射泵，与第六微反应器流体连通的第六注射泵，与所述第七微反应器流体连通的第七注射泵，连接各反应器和泵之间的管线，以及操作所述装置实施权利要求1-9中任一项所述的方法的控制元器件；
