本发明涉及tlr7和tlr8抑制剂及其制备方法和用途。所述化合物及包含其的药物组合物可用于预防和/或治疗炎性、自身免疫性疾病等。
背景技术：
1、toll样受体(toll-like receptors,tlr)是一类分子模式识别受体，广泛分布于不同的组织中，监视识别不同的病原体相关分子模式(pamp)和损伤相关分子模式(damp)，在先天免疫和获得性免疫中均扮演着重要的角色(kawai t.等，nature immunol.，11，2010，373-384)。
2、tlrs表达于各种免疫细胞，根据其表达部位的不同可分为两类:表达于细胞膜的tlrs(tlr1、2、4、5、6)和表达于内体膜的tlrs(tlr3、7、8、9)，分别识别pamp中的不同成分和分子。其中，tlr7、8、9主要在dc细胞和b细胞中高表达，tlr7、8主要识别ssrna，tlr9主要识别cpg-dna。
3、tlr7和tlr8在序列和功能上最相似，大量研究表明，tlr7和8的激活可以引发i型干扰素应答及多种炎症反应，在自身免疫性障碍如系统性红斑狼疮(sle)的情况下，tlr7和8的异常持续激活导致疾病状态的恶化。因此，开发具有选择性和强效抑制活性的化合物，通过拮抗tlr7和8抑制过度激活的免疫反应有望成为预防和/或治疗炎性、自身免疫性疾病等的新方法。
技术实现思路
1、本发明提供了一种新的tlr7和/或8抑制剂(或拮抗剂)，其可用于预防和/或治疗炎性、自身免疫性疾病等。
2、根据本发明的一个方面，本发明提供了式(i)所示化合物或其立体异构体、氘代物或它们的药学上可接受的盐：
3、
4、(i)
5、其中，
6、x、y独立的选自c、n、o、s；
7、a选自含有1-5个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳基、苯环、含有1-2个n环杂原子的5-6元杂芳环与5-6元烷烃环组成的并环；
8、b选自苯环、苯环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-5个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳基；
9、当a、b为并环时，a和b上的取代基独立地位于并环的任意一个环上；且a、b通过并环的任意一个环上的c或n与近端的基团x或y连接；
10、r1独立地选自h、卤素、oh、cn、-or5、-n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c1-4直链或支链烷氧基、c3-7环烷基、通过环上的c或n与近端的基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、＝o的基团所取代；
11、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基(r5)r6、-c1-4直链或支链亚烷基-n(r5)r6、-or6、-o-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-sr6、-s-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r6、-c(o)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r7-or6、-c(o)r7-n(r5)r6、-c(o)n(r5)r6、-c(o)n(r5)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-n(r5)r6、-n(r5)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-n(r5)c(o)r6、-n(r5)c(o)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-n(r5)s(o)2r6、-n(r5)s(o)2-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-s(o)2r6、-s(o)2n(r5)r6、-s(o)2n(r5)-c1-4直链或支链亚烷基-r6；通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基、通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳基；所述亚烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、r6、-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基(r5)r6、-or6、-n(r5)r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6、-c(o)r7-n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6的基团所取代；
12、当x为c时，r3独立地选自h、＝o、cn、卤素、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；
13、当x为n时，r3独立地选自h、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基。
14、当y为c时，r4独立地选自h、＝o、cn、卤素、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；
15、当y为n时，r4独立地选自h、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基。
16、r5、r6独立地选自h；oh；nh2；c1-4直链或支链烷基；c3-7环烷基；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；c5-8桥环烷基；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-8元杂桥环烷基；通过并环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的并环，所述并环由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-7元杂芳环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-7元杂芳环与3-7元烷烃环组成；通过螺环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的螺环，所述螺环由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环组成；所述烷基、环烷基、杂环烷基、桥环烷基、并环、螺环或杂桥环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：f、cl、br、oh、cn、nh2、＝o、-c(o)nh2、任选被一个或多个独立地选自oh、cn、nh2的基团所取代的c1-4直链或支链烷基、c3-7环烷基、通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基、c(o)-c1-4直链或支链烷基、c(o)-通过环上的c或n连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；
17、当r5、r6为c1-4直链或支链烷基时，连接在同一个c或n上的r5、r6任选地与其所共同连接的c或n一起形成3-7元环，且任选地所述环c原子被1-3个独立地选自n、o、s的杂原子所替换；
18、r7为c1-4直链或支链亚烷基；
19、m独立地选自0-4的整数，例如0、1、2、3、4；
20、n独立地选自0-2的整数，例如0、1、2。
21、在一个优选的实施方案中，
22、x、y独立的选自c、n、o、s；
23、a选自含有1-5个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳基、苯环；
24、b选自苯环、苯环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-5个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳基；
25、当a、b为并环时，a和b上的取代基独立地位于并环的任意一个环上；且a、b通过并环的任意一个环上的c或n与近端的基团x或y连接；
26、r1独立地选自h、卤素、cn、-or5、-n(r5)r6、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、通过环上的c或n与近端的基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、＝o的基团所取代；
27、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基(r5)r6、-or6、-o-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-sr6、-s-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r6、-c(o)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r7-or6、-c(o)r7-n(r5)r6、-c(o)n(r5)r6、-c(o)n(r5)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-n(r5)r6、-n(r5)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-n(r5)c(o)r6、-n(r5)c(o)-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-n(r5)s(o)2r6、-n(r5)s(o)2-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-s(o)2r6、-s(o)2n(r5)r6、-s(o)2n(r5)-c1-4直链或支链亚烷基-r6；通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基、通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳基；所述亚烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、r6、-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基(r5)r6、-or6、-n(r5)r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6、-c(o)r7-n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6的基团所取代；
28、当x为c时，r3独立地选自h、＝o、cn、卤素、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；
29、当x为n时，r3独立地选自h、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基。
30、当y为c时，r4独立地选自h、＝o、cn、卤素、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；
31、当y为n时，r4独立地选自h、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c3-7环烷基、含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基。
32、r5、r6独立地选自h；oh；nh2；c1-4直链或支链烷基；c3-7环烷基；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；c5-8桥环烷基；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-8元杂桥环烷基；通过并环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的并环，所述并环由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-7元杂芳环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-7元杂芳环与3-7元烷烃环组成；通过螺环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的螺环，所述螺环由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环组成；所述烷基、环烷基、杂环烷基、桥环烷基、并环、螺环或杂桥环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：f、cl、br、oh、cn、nh2、-c(o)nh2、任选被一个或多个独立地选自oh、nh2的基团所取代的c1-4直链或支链烷基；
33、当r5、r6为c1-4直链或支链烷基时，连接在同一个c或n上的r5、r6任选地与其所共同连接的c或n一起形成3-7元环，且任选地所述环c原子被1-3个独立地选自n、o、s的杂原子所替换；
34、r7为c1-4直链或支链亚烷基；
35、m独立地选自0-4的整数，例如0、1、2、3、4；
36、n独立地选自0-2的整数，例如0、1、2。
37、在一个优选的实施方案中，
38、选自
39、x1、x2独立地选自c、n；
40、选自
41、选自
42、y1、y2独立地选自c、n；
43、当a、b为并环时，a和b上的取代基r1独立地位于并环的任意一个环上；
44、r1独立地选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基、c1-4直链或支链烷氧基、c3-7环烷基，所述烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、＝o的基团所取代；
45、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基(r5)r6、-or6、-o-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6、-n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6、-n(r5)s(o)2r6、-s(o)2r6、-s(o)2n(r5)r6、通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-2个独立地选自n、o的环杂原子的5-7元杂环烷基、通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-2个独立地选自n、o的环杂原子的5-7元杂芳基；所述杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、r6、-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基(r5)r6、-or6、-n(r5)r6、-c(o)r7-n(r5)r6的基团所取代；
46、r3、r4独立地选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基、c1-4直链或支链烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；
47、r5选自h、c1-4直链或支链烷基；
48、r6选自h；oh；nh2；c1-4直链或支链烷基；c3-7环烷基；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂环烷基；通过并环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的并环，所述并环由含有1-2个n环杂原子的5-7元杂烷环与5-7元烷烃环组成，或由含有1-2个n环杂原子的5-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-6元杂芳环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-6元杂芳环与5-7元烷烃环组成；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-2个n环杂原子的5-8元杂桥环烷基；通过螺环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的螺环，所述螺环由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环组成；所述烷基、环烷基、杂环烷基、并环、杂桥环烷基或螺环任选地被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：f、cl、br、oh、cn、nh2、-c(o)nh2、任选被一个或多个独立地选自oh、nh2的基团所取代的c1-4直链或支链烷基；
49、当r5、r6为c1-4直链或支链烷基时，连接在同一个c或n上的r5、r6任选地与其所共同连接的c或n一起形成3-7元环，且任选地所述环c原子被1-3个独立地选自n、o、s的杂原子所替换；
50、r7为c1-4直链或支链亚烷基；
51、m独立地选自0-4的整数，例如0、1、2、3、4。
52、在一个优选的实施方案中，
53、选自
54、x1选自c、n；
55、选自
56、选自
57、y1、y2独立地选自c、n；
58、r1独立地选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基、c1-4直链或支链烷氧基、c3-7环烷基，所述烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、＝o的基团所取代；
59、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-or6、-o-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6、-n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6、-n(r5)s(o)2r6、-s(o)2r6、-s(o)2n(r5)r6、通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-2个n环杂原子的5-6元杂环烷基、通过环上的c或n与近端的b连接的含有1-2个n环杂原子的5-6元杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、r6、-or6、-n(r5)r6、-c(o)r7-n(r5)r6的基团所取代；
60、r3、r4独立地选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基、c1-4直链或支链烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；
61、r5选自h、c1-4直链或支链烷基；
62、r6选自c1-4直链或支链烷基；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-2个n环杂原子的5-6元杂环烷基；通过并环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的并环，所述并环由含有1-2个n环杂原子的5-6元杂烷环与5-6元烷烃环组成，或由含有1-2个n环杂原子的5-6元杂烷环与含有1-2个n环杂原子的5-6元杂芳环组成，或由含有1-2个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-6元杂芳环与5-6元烷烃环组成；通过环上的c或n与近端基团连接的含有1-2个n环杂原子的5-8元杂桥环烷基；通过螺环的任意一个环上的c或n与近端基团连接的螺环，所述螺环由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环组成，或由含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环组成；所述烷基、杂环烷基、并环、杂桥环烷基或螺环任选地被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：f、cl、br、oh、cn、nh2、-c(o)nh2、任选被一个或多个独立地选自oh、nh2的基团所取代的c1-4直链或支链烷基；
63、r7为c1-4直链或支链亚烷基。
64、在一个优选的实施方案中，
65、选自
66、x1选自c、n；
67、选自
68、选自
69、y1、y2独立地选自c、n；
70、r1独立地选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基、c1-4直链或支链烷氧基、c3-7环烷基，所述烷基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、＝o的基团所取代；优选独立地选自h、f、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基；
71、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6、-s(o)2r6；
72、r3、r4独立地选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基、c1-4直链或支链烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代。
73、r5选自h、c1-4直链或支链烷基；
74、r6选自
75、在一个优选的实施方案中，
76、选自其中，x1彼此独立地选自c、n；a上的取代基r1彼此独立地位于并环的任意一个环上；r1彼此独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c1-4直链或支链烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；
77、选自
78、选自其中，r1选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhc(o)ch3、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基、c1-4直链或支链烷氧基、c3-7环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；
79、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基-n(r5)r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6、-s(o)2r6；
80、与c相连的r3、r4彼此独立地选自h、f、cl、br、cn、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基，所述烷基、烯基、炔基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；
81、与n相连的r3、r4彼此独立地选自h、c1-4直链或支链烷基、c2-4直链或支链烯基、c2-4直链或支链炔基，所述烷基、烯基、炔基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；
82、r5选自h、c1-4直链或支链烷基；
83、r6选自
84、m选自0-4的整数，例如0、1、2、3、4。
85、在一个优选的实施方案中，
86、选自其中，x1选自c、n；a上的取代基r1彼此独立地位于并环的任意一个环上；r1彼此独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、c1-4直链或支链烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；优选地，r1独立地选自cn、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
87、选自
88、选自其中，r1选自h、f、cl、br、oh、cn、nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhc(o)ch3、c1-4直链或支链烷基、c1-4直链或支链烷氧基、c3-7环烷基，所述烷基、烷基基或环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；优选地，r1独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhc(o)ch3、甲基、异丙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基；
89、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c1-4直链或支链亚烷基-n(r5)r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6、-n(r5)c(o)r6、-s(o)2r6；
90、与c相连的r3、r4独立地选自h、f、cl、br、cn、c1-4直链或支链烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；优选地，r3、r4独立地选自h、甲基、乙基；
91、与n相连的r3、r4独立地选自h、c1-4直链或支链烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br、oh、cn、nh2的基团所取代；优选地，r3、r4独立地选自h、甲基、乙基；
92、r5选自h、c1-4直链或支链烷基；
93、r6选自
94、m选自0-4的整数，例如0、1、2、3、4。
95、在一个优选的实施方案中，
96、为其中，x1选自c、n；r1选自h、c1-4直链或支链烷基；优选地，r1选自h、甲基；
97、为
98、为其中，r1选自h、c1-4直链或支链烷基、c3-7环烷基，所述烷基或环烷基任选地被一个或多个独立地选自f、cl、br的基团所取代；优选地，r1选自h、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基；
99、r2选自-c1-4直链或支链亚烷基-r6、-c(o)r6、-c(o)n(r5)r6；
100、r5选自h、c1-4直链或支链烷基；
101、r6选自
102、在优选的实施方案中，本发明的化合物选自如下化合物或其立体异构体、氘代物或药学上可接受的盐：
103、
104、
105、
106、
107、
108、
109、
110、
111、在本发明中，在未特别指明的情况下，并环或螺环上的取代基独立地位于并环或螺环的任意一个环上，且并环或螺环通过其任意一个环与其他基团连接。
112、在本发明中，尽管取代基以基团组或范围公开，但本发明的基团组或范围特别指其所涵盖的每个具体的基团。例如，术语“c1-4直链或支链烷基”特别指独立公开的甲基(即c1烷基)、乙基(即c2烷基)、直链或支链丙基(即c3烷基)、直链或支链丁基(即c4烷基)。术语“c1-4直链或支链烷氧基”等作类似解释。
113、在本发明中，烯基和炔基包括顺式和反式。
114、在本发明中，“c2-4直链或支链烯基”的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯-2-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基等。
115、在本发明中，“c2-4直链或支链炔基”的实例包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等。
116、在本发明中，“5-6元烷烃环”的实例例如环戊烷、环己烷；“5-7元烷烃环”的实例进一步例如环庚烷；“3-7元烷烃环”的实例进一步例如环丙烷、环丁烷。“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“3-7元环烷基”、“c5-6环烷基”、“c5-7环烷基”、“c3-7环烷基”等作类似解释。
117、在本发明中，“含有1-2个n环杂原子的5-6元杂烷环”的实例例如吡咯烷、哌啶、哌嗪等；“含有1-2个n环杂原子的5-7元杂烷环”的实例进一步例如高哌啶、高哌嗪等；“含有1-2个独立地选自n、o的环杂原子的5-7元杂烷环”的实例进一步例如四氢呋喃、吗啉、四氢吡喃、二氧六环等。“含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的3-7元杂烷环”的实例进一步例如环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、硫代吗啉、硫代四氢吡喃、噻恶烷、二噻烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、硫氮杂环庚烷等。相应的杂环烷基作类似解释。
118、在本发明中，“含有1-2个n环杂原子的5-6元杂芳环”的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪等。相应的杂芳基作类似解释。
119、在本发明中，“含有1-2个独立地选自n、o的环杂原子的5-7元杂芳环”的实例包括但不限于吡咯、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪等。相应的杂芳基作类似解释。
120、在本发明中，“含有1-2个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-6元杂芳环”的实例包括但不限于吡咯、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪等。相应的杂芳基作类似解释。
121、在本发明中，“含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-6元杂芳环”的实例包括但不限于吡咯、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪等。相应的杂芳基作类似解释。
122、在本发明中，“含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-7元杂芳环”的实例进一步包括但不限于吡咯、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、环庚三烯酮等。相应的杂芳基作类似解释。
123、在本发明中，“含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳环”的实例包括但不限于吡啶、吡啶、嘧啶、嘧啶、哒嗪、哒嗪、吡嗪、吡嗪、三嗪、苯并氮杂环丁烷、苯并β-内酰胺环、苯并β-内酯、苯并恶二茂、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并三氮唑、苯并恶二唑、苯并噻二唑、苯并二氧六环、苯并吗啉、苯并哌啶、苯并吡喃、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并三嗪、苯并氮杂环己酮、苯并氮杂环庚酮、吡啶并氮杂环丁烷、吡啶并β-内酰胺环、吡啶并β-内酯、吡啶并恶二茂、吡啶并呋喃、吡啶并噻吩、吡啶并吡咯、吡啶并吡唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噻唑、吡啶并恶唑、吡啶并异恶唑、吡啶并恶二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并二氧六环、吡啶并吗啉、吡啶并哌啶、吡啶并吡喃、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡啶并三嗪、吡啶并氮杂环己酮、呋喃并吡咯、噻唑并嘧啶等；“含有1-5个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-11元杂芳环”的实例进一步包括但不限于嘧啶并咪唑、吡啶并三氮唑、嘧啶并三氮唑等。相应的杂芳基作类似解释。
124、在本发明中，“c5-8桥环烷基”的实例包括但不限于双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.1.1]庚烷等。
125、在本发明中，“含有1-2个n环杂原子的5-8元杂桥环烷基”的实例包括但不限于1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
126、在本发明中，“含有1-3个独立地选自n、o、s的环杂原子的5-8元杂桥环烷基”的实例包括但不限于2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂双环[2.1.1]己烷、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂-6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
127、本发明的化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立构中心。所有的立体异构体，如对映体和非对映体，都包括在本发明的范围之内，除非另外指明。在本发明中，含有不对称取代的碳原子的化合物可以以任一种旋光性形式或外消旋形式被分离。本领域已知各种制备旋光性形式的方法，例如通过对外消旋混合物进行拆分或通过立体有择合成。
128、本发明还包括所述化合物其原子为各种同位素的所有形式。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的所有原子。例如氢的同位素包括氘。
129、本发明还包括所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物可通过与无毒的无机或有机酸反应制备药学上可接受的盐。无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、硫酸氢、硼酸、半硫酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、十一烷酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、己二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、马尿酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、十二烷基硫酸，以及各种氨基酸等。
130、本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以通过文献中已披露的各种方法制备得到。可在合适的溶剂中反应以制备本发明的化合物，有机合成领域的技术人员可以容易地选择合适的溶剂，其基本上不与反应物、中间体或产物反应。可在一种溶剂中或一种以上的溶剂的混合物中进行反应。可在适宜的温度下反应以制备本发明的化合物，例如在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度之间。制备本发明的化合物的方法涉及将各种化学基团保护和脱保护，有机合成领域的技术人员可以容易地确定是否需要对化学基团进行保护和脱保护以及选择合适的保护基团。可使用本领域已知的任何方法监测制备本发明化合物的反应，例如核磁共振波谱、红外光谱、质谱、色谱等。
131、本发明的化合物例如可以通过如下方法制备得到：
132、
133、各式中基团的定义如上所述，如方案1中所示的化合物1-a可以通过本领域已知的任何方法制备和/或商业化购买获得。如方案1所示，1-a的羟基和合适的商业化试剂生成含离去基团(lg)的1-b，与含有羟基、巯基、氨基、取代氨基的芳环或杂芳环反应得到1-c，再经过酯水解得到1-d，酰胺缩合得到终
134、
135、如方案2所示，1-a与含有羟甲基的芳环或杂芳环经过mitsunobu反应、或者与含有离去基团(lg)的芳环或杂芳环经过取代反应得到2-b；再经过酯水解得到2-c，酰胺缩合得到终产物2-d。
136、上述的2-d还可以通过3-a经过酰胺化得到3-b、再和卤代杂芳环经过取代或金属偶联反应得到。
137、
138、如方案3所示，4-a与含有羟甲基、氨甲基、取代氨甲基或巯甲基的芳环或杂芳环经过取代反应或金属偶联反应得到4-b；再经过酯水解得到4-c，酰胺缩合得到终产物4-d。
139、
140、如方案4所示，5-a的羟基和合适的商业化试剂生成含离去基团(lg)的5-b，与含有羟基、巯基、氨基、取代氨基的芳环或杂芳环反应得到5-c，再经过还原得到5-d，酰胺缩合得到终产物5-e。
141、
142、如方案5所示，6-a与含有羟甲基的芳环或杂芳环经过mitsunobu反应、或者与含有离去基团(lg)的芳环或杂芳环经过取代反应得到6-b；再经过还原得到6-c，酰胺缩合得到终产物6-d。
143、
144、如方案6所示，7-a与含有羟甲基、氨甲基、取代氨甲基或巯甲基的芳环或杂芳环经过取代反应或金属偶联反应得到7-b；再经过还原得到7-c，酰胺缩合得到终产物7-d。
145、本发明的化合物能够抑制(或拮抗)tlr7和/或8。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供一种抑制tlr7和/或8的方法，其中，使用本发明的化合物。
146、根据本发明的另一个方面，本发明提供一种预防和/或治疗tlr7和/或8相关疾病的方法，其中给予有需要的个体预防和/或治疗有效量的本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物。
147、根据本发明的另一个方面，本发明提供本发明的化合物在制备tlr7和/或8抑制剂中的用途。
148、根据本发明的另一个方面，本发明提供本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗tlr7和/或8相关疾病的药物中的用途。
149、tlr7和/或8相关疾病包括任何与tlr7/8过度表达直接和/或间接相关的疾病、通过抑制(或拮抗)tlr7和/或8活性得到预防和/或治疗的疾病。
150、tlr7和/或8相关疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、自身炎性疾病、代谢疾病、增殖性障碍、破坏性骨障碍、血管生成障碍、感染性疾病、神经变性疾病等。炎性疾病例如但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病等。自身免疫性疾病例如但不限于格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性狼疮红斑、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银肩病等。自身炎性疾病例如但不限于cryopyrin相关的周期性综合征(caps)、tnf受体相关的周期性综合征(traps)、家族性地中海热(fmf)、成人斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎等。代谢疾病例如但不限于2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞等。破坏性骨障碍例如但不限于骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍等。增殖性障碍例如但不限于急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病。血管生成障碍例如但不限于包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤等的血管生成障碍。感染性疾病例如但不限于败血症、败血性休克和志贺氏菌病等。神经变性疾病例如但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病等。
151、当预防和/或治疗tlr7和/或8相关疾病时，本发明的化合物可与一种或多种其他药物联合使用。其他药物例如羟氯喹、糖皮质激素(泼尼松、甲基泼尼松龙等)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素a、他克莫司、霉酚酸酯、环磷酰胺、利妥昔单抗、贝利尤单抗(belimumab)、anifrolumab、voclosporin、奥瑞珠单抗、那他珠单抗、阿仑单抗、β干扰素、格拉替雷、芬戈莫德、富马酸二甲酯、地罗西美、特立氟胺、西尼莫德、克拉屈滨、美沙拉敏、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、巯嘌呤、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗、维多珠单抗、乌司奴单抗、甲氨蝶呤、来氟米特、阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、培塞利珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗、沙利鲁单抗、托珠单抗、巴瑞替尼、托法替布、乌帕替尼等。
152、当使用本发明的化合物预防和/或治疗tlr7和/或8相关疾病时，可以药物组合物的形式给予本发明的化合物。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供一种药物组合物，含有本发明的化合物和药学上可接受的载体。
153、本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物可以通过文献中已披露的各种方法制备得到。可通过多种途径给予本发明的化合物或药物组合物，取决于需要局部或全身治疗以及需要治疗的区域。例如，可通过口服、肠胃外(例如静脉、动脉、皮下、腹膜内、肌内注射或输注)、颅内例如鞘内或脑室内、透皮、眼、鼻、阴道、直肠、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂)给药。
154、对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂或防腐剂。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌内注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的ph和等渗性。
155、本发明化合物的有效量可根据治疗的具体用途、给予的方式、有需要的个体例如患者的状态来确定。本领域技术人员有能力确定本发明化合物的有效量。典型的剂量范围例如1μg～1000mg/kg/天。
1.式(i)所示化合物或其立体异构体、氘代物或它们的药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物中，
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物中，
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物中，
5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物中，
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物中，
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，式(i)化合物选自如下化合物：
8.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备tlr7和/或8抑制剂中的用途。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗tlr7和/或8相关疾病的药物中的用途。
