本发明涉及2-氟-5-(((2s,3r)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-n-((r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的合成工艺及其中间体。
背景技术：
1、p2x受体是一种非选择性的atp门控离子通道受体，即嘌呤能受体，可与胞外的atp结合，这些atp主要来源于受损或发炎的组织。该受体广泛表达在神经、免疫、心血管、骨骼、胃肠、呼吸、内分泌等系统，并参与心律和收缩力调节，血管张力的调节，伤害感受尤其是慢性疼痛的调节，射精时输精管收缩，排尿期间膀胱的收缩，血小板的聚集，巨噬细胞的激活，细胞凋亡以及神经元-神经胶质相互作用等多种生理过程。上述p2x受体包括七种同源性受体：p2x1、p2x2、p2x3、p2x4、p2x5、p2x6和p2x7，三种异源性受体：p2x2/3、p2x4/6、p2x1/5。
2、p2x3是p2x受体家族的一个亚型，选择性地表达在神经末梢的背根神经节、脊髓和脑神经元中，即中小直径的初级感觉神经元中。
3、大量研究表明，在初级感觉神经元中表达的p2x3和p2x2/3的激活对啮齿类动物的急性损伤、痛觉过敏和超敏反应起重要作用。许多研究表明，p2x3受体表达上调可导致痛觉过敏形成，参与疼痛的信号传递。p2x3基因敲除小鼠表现出疼痛反应减轻，在疼痛和炎性疼痛模型中，p2x3受体拮抗剂显示出减轻伤害感受的作用。
4、p2x3分布于气道周围的初级传入神经中，能够调节咳嗽。研究表明，气道受损或发炎的组织释放的atp作用于初级神经元的p2x3受体，触发去极化和动作电位，这些电位传递引起咳嗽冲动，引发咳嗽。p2x3受体在咳嗽反射超敏反应中起重要作用，通过拮抗与p2x3受体结合，可以抑制咳嗽反射的超敏反应，从而抑制慢性咳嗽患者的过度咳嗽。另外，有研究表明p2x3拮抗剂可以治疗慢性阻塞性肺病，肺纤维化，肺动脉高压或者是哮喘，因此p2x3拮抗剂也有望成为治疗上述疾病的新药物。
5、据报道，p2x3涉及控制膀胱容量反射的传入通路，p2x3基因敲除小鼠的排尿频率显著降低、膀胱容量显著增加。因此，抑制p2x3受体拮抗剂与p2x3受体结合具有治疗储尿和排尿障碍的病症，如膀胱过度活动症的作用。因此，p2x3拮抗剂可能是治疗膀胱过动症等相关疾病的潜在药物。
6、p2x3拮抗剂显示出巨大前景，目前临床常用的咳嗽药物加巴喷丁、吗啡和阿米替林或者是采用言语病理学进行治疗，这些疗法可以改善许多患者的咳嗽，但是却不适用于所有患者，而且加巴喷丁等中枢性药物可能会产生不良副作用，不适合长期用药，临床急需要开发可长期用药的慢性难治性咳嗽药物给医生提供用药选择，因此开发p2x3拮抗剂对于临床具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明提供了一种2-氟-5-(((2s,3r)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-n-((r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的制备方法及其中间体。本发明提供的合成路线易于控制产品质量、收率较高且适合工业化生产。
2、本发明提供了一种化合物i-1的制备方法，其包含以下步骤：
3、a2)在溶剂中，将化合物1i和化合物1l在缩合剂和碱的作用下进行如下所示的缩合反应，得到化合物i-1；
4、
5、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述溶剂包括但不限于水、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂、酯类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为酰胺类溶剂。其中，所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合，进一步优选为二氯甲烷。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，进一步优选为四氢呋喃。所述酰胺类溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或其混合，进一步优选为n,n-二甲基甲酰胺。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。在本发明一任选实施方案中，所述的式i-1化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为酰胺类溶剂，更优选为n,n-二甲基甲酰胺。
6、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述化合物1l为其游离碱或其盐，例如化合物1l的盐酸盐。
7、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述的缩合剂可以为hobt/edci、t3p、pybop、dcc、cdi或hatu中的一种或多种；优选的缩合剂为hobt/edci。
8、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述的碱可以为dipea、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶；优选的碱为dipea。
9、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述缩合剂为hobt/edci，所述碱为dipea，所述溶剂为dmf。
10、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述中间体1i：缩合剂的摩尔比可以为1：(1-5)，优选为1：(1.5-2)，更优选为1：1.5。
11、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述中间体1i：碱的摩尔比可以为1：(1-5)，优选为1：(2-4)，更优选为1：3。
12、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述中间体1i：中间体1l的摩尔比可以为1：(1-4)，优选为1：(1-3)，更优选为1：1.2。
13、在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述缩合反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
14、在本发明一任选方案中，所述的缩合反应的反应时间可以为1～20小时，例如1～2小时。
15、在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述的缩合反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液萃取、离心、干燥、重结晶、离心和干燥。
16、在本发明一任选方案中，步骤a2中，后处理步骤中所述萃取包括向反应液中加入乙酸乙酯，然后加入6％的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，收集有机相，再用0.2m盐酸水溶液洗涤一次至ph＝3～4，收集有机相，再用纯化水洗两次至ph中性，收集有机相。
17、在本发明一任选方案中，步骤a2中，后处理步骤中所述干燥包括将离心后滤饼55±5℃鼓风烘箱烘8h以上。
18、在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述重结晶包括将干燥后产物加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂，降温，析晶。
19、在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述良溶剂可以为甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选无水乙醇。
20、在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述反溶剂可以为异丙醚、正庚烷、正己烷和石油醚中的一种或两种以上，优选为正庚烷。
21、在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述重结晶加热溶解的温度为60～80℃。
22、在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述重结晶降温至15～25℃。
23、所述的化合物i-1的制备方法中，还可以进一步包括化合物1i的制备方法，其包括以下步骤：
24、a1)在溶剂中，将化合物1h在碱性物质的存在下进行如下所示的水解反应，得到化合物1i；
25、
26、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
27、在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，所述溶剂选自醇类溶剂、水或醇类溶剂和水的混合溶剂。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇或乙醇。
28、在本发明一任选实施方案中，所述的式1i化合物的制备方法中，所述溶剂优选为醇类溶剂和水的混合溶剂，更优选为甲醇和水的混合溶剂。
29、在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，所述的碱性物质可以为三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；优选的碱性物质为氢氧化锂。
30、在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，r1为甲基，所述碱性物质为氢氧化锂，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂。
31、在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，甲醇和水的混合体积比为(1-10)：1。
32、在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，化合物1h和碱性物质的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
33、在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，所述的水解反应的反应时间可以为1～20小时，例如1～2小时。
34、在本发明一任选方案中，步骤a1中，所述的水解反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，酸化，离心，洗涤和干燥得到化合物1i纯品。
35、在本发明一任选方案中，步骤a1中，后处理步骤中反应液降温至0～20℃。
36、在本发明一任选方案中，步骤a1中，后处理步骤中酸化包括将反应液酸化至ph为4，在0-20℃下保温析晶，再次酸化至ph为2～3，保温析晶。
37、所述的化合物1i的制备方法中，还可以进一步包括化合物1h的制备方法，其包括以下步骤：
38、b3)在溶剂中，将化合物1e在碱的存在下与1f进行如下所示的取代反应，用酸酸化后得到化合物1h：
39、
40、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
41、本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述溶剂选自醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂和酰胺类溶剂的混合。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1，4-二氧六环、四氢呋喃或其混合，进一步优选为四氢呋喃。所述酰胺类溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或其混合。
42、在本发明一任选实施方案中，所述的式1h化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂和酰胺类溶剂的混合，更优选为四氢呋喃与n,n-二甲基甲酰胺的混合。
43、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述碱可以为dipea、三乙胺、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，优选为碳酸钾。
44、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述酸可以为硫酸，优选为20％-75％的硫酸水溶液，更优选为20％的硫酸水溶液。
45、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述r1为甲基，所述溶剂为四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的混合，所述碱为碳酸钾，所述酸为20％的硫酸水溶液。
46、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，化合物1e和化合物1f的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1.3-1.5)，更优选为1：1.3。
47、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，化合物1e和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
48、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的混合体积比为(1-10)：1。
49、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，化合物1e和酸的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
50、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述取代反应的反应温度可以为60℃～75℃，优选为65℃～70℃。
51、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述酸化的温度为50～70℃，优选为55～65℃。
52、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述的水解反应的反应时间可以为5～20小时，例如12小时。
53、在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，静置分液、萃取，洗涤，浓缩，重结晶，离心，洗涤得到化合物1h湿品。
54、在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述重结晶包括将干燥后产物加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂，降温，析晶。
55、在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述良溶剂可以为甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选甲醇。
56、在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述反溶剂可以为水、异丙醚、正庚烷、正己烷和石油醚中的一种或两种以上，优选为水。
57、在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述重结晶加热溶解的温度为50～70℃。
58、在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述重结晶降温至10～20℃。
59、在本发明一任选方案中，步骤b3包括以下步骤：将化合物1e、化合物1f和碱加入到溶剂中进行第一阶段反应，再向反应体系中加入酸酸化后得到化合物1h。
60、所述的化合物1h的制备方法中，还可以进一步包括化合物1e的制备方法，其包括以下步骤：
61、b2)在溶剂中，将化合物1d在钯催化剂和碱的存在下与2-溴-5-甲基噻唑进行如下所示的偶联反应，得到化合物1e：
62、
63、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
64、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂；其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合；所述芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述醚类溶剂优选为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1e化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为乙二醇二甲醚。
65、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述钯催化剂可以为pd(oac)2、pdcb、pd(tfa)2、pd[o2c(ch3)3]2、pd2(dba)3、pdbr2和pd(dppf)cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为pd(oac)2。
66、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述碱可以为khco3、nahco3、na2co3，ba(oh)2、k3po4、cs2co3、k2co3、naoh、koh、et3n、dipea、naome、naoet、t-buok、t-buona、nah、lihmds、nahmds、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为k2co3。
67、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述偶联反应进一步包括膦配体，所述述膦配体可以为pph3、sphos、xphos、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、和xantphos中的一种多种，优选的膦配体为xantphos。
68、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述r1为甲基，所述溶剂为乙二醇二甲醚，所述钯催化剂为pd(oac)2，所述碱为k2co3，并包含膦配体xantphos。
69、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述中间体1d和钯催化剂的摩尔比为1:(0.01-0.1)，优选为1:(0.01-0.05)，更优选为1：0.02。
70、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述中间体1d和2-溴-5-甲基噻唑的摩尔比为1:(0.5-5)，优选为1:1。
71、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述中间体1d和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1.5-2)，更优选为1:1.9。
72、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，更优选为1:2。
73、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
74、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述偶联反应的反应温度可以为65℃～75℃，例如70℃。
75、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述的偶联反应的反应时间可以为10～30小时，优选为14～18小时。
76、在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液浓缩，酸化，萃取，硅胶柱纯化，浓缩，甲醇套蒸，重结晶，洗涤和干燥。
77、所述的化合物1e的制备方法中，还可以进一步包括化合物1d的制备方法，其包括以下步骤：
78、b1)在溶剂中，将化合物1c在钯催化剂和碱的存在下与双联频哪醇硼酸酯进行如下所示的偶联反应，得到化合物1d：
79、
80、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
81、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1d化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为1,4-二氧六环。
82、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述钯催化剂可以为pd(oac)2、pdcb、pd(tfa)2、pd[o2c(ch3)3]2、pd2(dba)3、pdbr2和pd(dppf)cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为pd(oac)2。
83、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述碱可以为khco3、nahco3、na2co3，ba(oh)2、k3po4、cs2co3、k2co3、naoh、koh、et3n、dipea、naome、naoet、t-buok、t-buona、nah、lihmds、nahmds、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为醋酸钾。
84、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述偶联反应进一步包括膦配体，所述述膦配体可以为pph3、sphos、xphos、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和xantphos中的一种多种，优选的膦配体为xphos。
85、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述r1为甲基，所述溶剂为1，4-二氧六环，所述钯催化剂为pd(oac)2，所述碱为醋酸钾，并包含膦配体xphos。
86、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述中间体1c和钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.01-0.05)，更优选为1：0.01。
87、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述中间体1c和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:1.1。
88、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述中间体1c和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(2-3)，更优选为1:2.5。
89、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，更优选为1:2。
90、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
91、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述偶联反应的反应温度可以为75～85℃，例如80℃。
92、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述的偶联反应的反应时间可以为2～10小时，优选为4小时。
93、在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液通过硅藻土过滤、萃取、硅胶柱纯化、正庚烷套蒸、重结晶和干燥。
94、所述的化合物1i的制备方法中，还可以进一步包括化合物1h的制备方法，其包括以下步骤：
95、c3)在溶剂中，将化合物1k在钯催化剂和碱的存在下与2-溴-5-甲基噻唑进行如下所示的偶联反应，得到化合物1h：
96、
97、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
98、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂和水的混合。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1h化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂和水的混合，更优选为1,4-二氧六环和水的混合。
99、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述钯催化剂可以为pd(oac)2、pdcb、pd(tfa)2、pd[o2c(ch3)3]2、pd2(dba)3、pdbr2和pd(dppf)cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为pd(dppf)cl2。
100、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述碱可以为khco3、nahco3、na2co3，ba(oh)2、k3po4、cs2co3、k2co3、naoh、koh、et3n、dipea、naome、naoet、t-buok、t-buona、nah、lihmds、nahmds、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为k2co3。
101、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述r1为甲基，所述溶剂为1,4-二氧六环和水的混合，所述钯催化剂为pd(dppf)cl2，所述碱为k2co3。
102、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述中间体1k和钯催化剂的摩尔比为1:(0.01-1)，优选为1:(0.01-0.05)，更优选为1:0.05。
103、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述中间体1k和2-溴-5-甲基噻唑的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-1.2)，更优选为1:1.1。
104、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
105、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述偶联反应的反应温度可以为85℃～95℃，例如90℃。
106、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述的偶联反应的反应时间可以为1～20小时。
107、在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅胶柱纯化，浓缩得到化合物1h纯品。
108、所述的化合物1h的制备方法中，还可以进一步包括化合物1k的制备方法，其包括以下步骤：
109、c2)在溶剂中，将化合物1j在钯催化剂和碱的存在下与双联频哪醇硼酸酯进行如下所示的偶联反应，得到化合物1k：
110、
111、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
112、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂；其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合；所述芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述醚类溶剂优选为1.4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1k化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为1.4-二氧六环。
113、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述钯催化剂可以为pd(oac)2、pdcb、pd(tfa)2、pd[o2c(ch3)3]2、pd2(dba)3、pdbr2和pd(dppf)cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为pd(dppf)cl2。
114、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述碱可以为khco3、nahco3、na2co3，ba(oh)2、k3po4、cs2co3、k2co3、naoh、koh、et3n、dipea、naome、naoet、t-buok、t-buona、nah、lihmds、nahmds、乙酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为乙酸钾。
115、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述r1为甲基，所述溶剂为1,4-二氧六环，所述钯催化剂为pd(dppf)cl2，所述碱为乙酸钾。
116、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述中间体1j和钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.01-0.05)，更优选为1：0.05。
117、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述中间体1j和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-1.2)，更优选为1:1.1。
118、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
119、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述偶联反应的反应温度可以为85℃～95℃，例如90℃。
120、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述的偶联反应的反应时间可以为1～20小时。
121、在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅胶柱纯化，浓缩得到化合物1k纯品。
122、所述的化合物1k的制备方法中，还可以进一步包括化合物1j的制备方法，其包括以下步骤：
123、c1)在溶剂中，将化合物1c在碱的存在下与化合物1f进行如下所示的取代反应，用酸酸化后得到化合物1j：
124、
125、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
126、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂；其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合；所述芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1j化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为四氢呋喃。
127、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述碱可以为dipea、三乙胺、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，优选为碳酸钾。
128、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述酸可以为硫酸，优选为20％-75％的硫酸水溶液，更优选为20％的硫酸水溶液。
129、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，化合物1c和酸的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
130、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述溶剂为四氢呋喃，所述碱为碳酸钾，所述酸为20％的硫酸水溶液。
131、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，化合物1c和化合物1f的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(1.1-1.3)，更优选为1:1.2。
132、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，化合物1c和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(1-2)，更优选为1：(1.5)。
133、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述取代反应的反应温度可以为45℃～55℃，优选为50℃。
134、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述酸化的温度为50～70℃，优选为55～65℃。
135、在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述的取代反应的反应时间可以为1～20小时。
136、在在本发明一任选方案中，步骤c1中，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，酸化，萃取，洗涤，干燥和硅胶柱纯化得到化合物1h纯品。
137、在本发明一任选实施方案中，步骤c1包括以下步骤：将化合物1c、化合物1f和碱加入到溶剂中进行第一阶段反应，再向反应体系中加入酸酸化后得到化合物1h。
138、所述的化合物1d或化合物1j的制备方法中，还可以进一步包括化合物1c的制备方法，其包括以下步骤：
139、d2)在溶剂中，将化合物1b在催化剂的存在下与r1-oh发生如下所示的酯化反应，得到化合物1c：
140、
141、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醇类溶剂。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1c化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醇类溶剂，更优选为甲醇。
142、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述r1-oh中r1为c1-c4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
143、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述催化剂可以为硫酸、磷酸、氯化亚砜和乙酰氯，优选的催化剂为乙酰氯。
144、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述溶剂为甲醇，所述催化剂为乙酰氯，所述r1-oh为甲醇。
145、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述化合物1b和催化剂的摩尔比为1:(0.1-1)，优选为1：(0.5-1)，更优选为1:1。
146、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述酯化反应的反应温度可以55℃～65℃，例如60℃。
147、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述的酯化反应的反应时间可以为1～20小时，例如4小时。
148、在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述的酯化反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，然后缓慢加入到冰水淬灭反应，离心，干燥到化合物1c纯品。
149、所述的化合物1c的制备方法中，还可以进一步包括化合物1b的制备方法，其包括以下步骤：
150、d1)在溶剂中，将化合物1a在亚铜催化剂和无机碱的作用下与水发生如下所示的取代反应，得到化合物1b：
151、
152、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为水。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1b化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为水。
153、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述亚铜催化剂可以为溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜和氧化亚铜中的一种或多种，优选的亚铜催化剂为氧化亚铜。
154、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述无机碱可以为khco3、nahco3、na2co3，ba(oh)2、k3po4、cs2co3、k2co3、naoh、koh、nah中的一种或多种，优选的碱为naoh。
155、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述溶剂为水，所述亚铜催化剂为氧化亚铜，所述无机碱为naoh。
156、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述中间体1a和亚铜催化剂的摩尔比为1:(0.1-2)，优选为1:0.2。
157、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述中间体1a和无机碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(3-5)，更优选为1:5。
158、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述取代反应的反应温度可以为90℃～100℃，例如95℃。
159、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述的取代反应的反应时间可以为1～20小时，例如10小时。
160、在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅藻土过滤，洗涤，稀盐酸调节ph至ph＝1～3，萃取、浓缩得到化合物1h纯品。
161、有益效果
162、本发明的积极进步效果在于：提供一种新的2-氟-5-(((2s,3r)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-n-((r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的制备方法及其中间体。该制备方法操作简单、易于控制产品质量、收率较高且适合工业化生产。
163、术语定义与说明
164、本发明中，术语“c1-c4烷基”表示1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，特别是甲基或乙基。
165、缩写
166、
167、
168、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
169、本发明所用试剂和原料均市售可得。
1.一种化合物i-1的制备方法，其包含以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
3.如权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1i的制备方法，包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
5.如权利要求3-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1h的制备方法，包括以下步骤：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
7.如权利要求5-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1e的制备方法，包括以下步骤：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
9.如权利要求7-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1d的制备方法，包括以下步骤：
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
11.如权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1h的制备方法，包括以下步骤：
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
13.如权利要求11-12中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1k的制备方法，包括以下步骤：
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，
15.如权利要求13-14中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1j的制备方法，包括以下步骤：
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，
17.如权利要求9、10、15、16中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1c的制备方法，包括以下步骤：
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，
19.如权利要求17-18中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1b的制备方法，包括以下步骤：
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，
