本发明公开了一种单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统及制备方法，涉及a61k，具体涉及医用配置品领域。
背景技术：
1、放射治疗是目前用于肿瘤治疗的重要手段，通过放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线可以对肿瘤细胞造成较大的杀伤性，但是放射过程中肿瘤细胞周围的组织不可避免的也会受到波及，因此在放射治疗时需要全面评估，尽可能避免对健康组织的损伤。通过在肿瘤细胞和健康组织间添加隔离凝胶可以减少放疗射线对健康组织的损伤。针对不同阶段的患者，放疗需要与化疗相结合对患者进行治疗，化疗药物会随血液进入到全身组合，因此在化疗阶段需要进行全面评估，尽可能减少对全身的损害，化疗药物在肿瘤部位持续性缓释可以有效减少化疗药物对全身的损伤。通过本技术的水凝胶系统可以同时实现肿瘤隔离放疗防护和化疗药物的局部缓释。
2、中国发明专利cn201510658002.4公开了一种用于同步放疗化疗的温敏原位复合凝胶及其制备方法与应用，在凝胶的溶胶态时加载各种性质的物质，通过温度变化于20℃-45℃形成凝胶，用于同步控制多种治疗剂的释放，或细胞、酶的固定和培养，但是形成的凝胶不能实现隔离放射射线的效果，无法保护放疗过程中的健康组织。中国发明专利cn201210450618.9公开了一种包载化疗药物的聚合物水凝胶及其在预防肿瘤复发和防治术后腹腔粘连中的用途，可以包载化疗药物的同时防止腹腔粘连，提高了腹腔化疗效果。但是不能实现隔离放射性射线的效果。
技术实现思路
1、为了同时实现肿瘤隔离放疗防护和化疗药物的局部缓释，本发明的第一个方面提供了一种单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，包括由膜材a和膜材b组成的球囊，还包括填充球囊的原位固化水凝胶。
2、作为一种优选的实施方式，所述原位固化水凝胶是搭载化疗药物的水凝胶，所述水凝胶中药物的搭载浓度为10-80mg/ml。
3、所述原位固化水凝胶是搭载化疗药物的水凝胶，所述水凝胶中药物的搭载浓度为40mg/ml。
4、作为一种优选的实施方式，所述化疗药物选自艾达生、5-氟尿嘧啶、伊立替康中的一种。
5、作为一种优选的实施方式，所述原位固化水凝胶为聚乙二醇衍生物ⅰ与多氨基交联剂ⅰ交联而成的水凝胶，所述聚乙二醇衍生物与多氨基交联剂的体积比为1：(0.5-2)。
6、作为一种优选的实施方式，所述聚乙二醇衍生物与多氨基交联剂的体积比为1：1。
7、作为一种优选的实施方式，所述膜材a为亲水性高分子材料，所述膜材b为疏水性高分子材料，所述膜材a和膜材b在球囊中的体积比为1：(0.5-2)。
8、作为一种优选的实施方式，所述膜材a和膜材b在球囊中的体积比为1：1。
9、作为一种优选的实施方式，所述亲水性高分子材料选自聚乙烯醇膜、聚乙二醇膜中的一种或组合。
10、作为一种优选的实施方式，所述聚乙二醇膜是由聚乙二醇衍生物ⅱ和多氨基交联剂ⅱ交联而成。
11、作为一种优选的实施方式，所述聚乙二醇衍生物ⅰ和ⅱ均为醛基封端的多臂聚乙二醇衍生物，所述多臂聚乙二醇衍生物的臂数为2-8。
12、作为一种优选的实施方式，所述多臂聚乙二醇衍生物的分子量为5000-40000da，衍生基团为苯醛基。其合成路线如下：
13、peg原料采购信息：
14、4-arm peg即6-arm poly(ethylene glycol)(dp)[4-arm peg-oh(dp)]，分子量mn为5k，购自厦门赛诺邦格生物科技，货号06020700106；
15、4-arm peg即6-arm poly(ethylene glycol)(dp)[4-arm peg-oh(dp)]，分子量mn为20k，购自厦门赛诺邦格生物科技，货号06020700112；
16、6-arm peg即6-arm poly(ethylene glycol)(dp)[6-arm peg-oh(dp)]，分子量mn为10k，购自厦门赛诺邦格生物科技，货号06020800109；
17、8-arm peg即8-arm poly(ethylene glycol)(hg)[8-arm peg-oh(hg)]，分子量mn为20k，购自厦门赛诺邦格生物科技，货号06021800112；
18、所述多臂聚乙烯衍生物的制备工艺，包括以下步骤：
19、将购买的peg原料2g(羟基封端)与4-甲酰基苯甲酸0.24g、4-二甲氨基吡啶0.049g共同溶解在100ml无水四氢呋喃溶液中，在氮气保护环境下加入0.41gn,n'-二环己基碳二亚胺，常温搅拌24小时后进行过滤，滤液通过使用乙醚进行沉淀，并用四氢呋喃-乙醚进行反复溶解-沉淀，进行提纯，最终得到醛基封端的多臂聚乙二醇衍生物。
20、作为一种优选的实施方式，所述多氨基交联剂ⅰ和ⅱ均选自三赖氨酸、聚赖氨酸和聚乙烯亚胺中的一种或组合。
21、作为一种优选的实施方式，所述疏水性高分子材料选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或组合。
22、作为一种优选的实施方式，所述疏水性高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)。所述plga的分子量为24000-36000da，聚乳酸和羟基乙酸的摩尔比为50：50，特性粘度为0.3-0.4dl/g，购自深圳绿葆科技有限公司。
23、本发明的第二个方面提供了一种单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统的制备方法，包括以下步骤：
24、s1制备球囊模具，将模具下半部分浸泡到膜材a的溶液中，浸泡5-7次，每次浸泡5-6min，浸泡完成后在35-45℃下烘干；
25、s2将球囊模具的剩余部分浸泡到膜材b的溶液中，浸泡5-7次，每次浸泡20-50s，浸泡完成后在70-90℃下干燥20-26h；
26、s3在冰水中溶解球囊模具，干燥后得到球囊，备用；
27、s4将球囊植入目标部位，球囊的膜材a朝向肿瘤组织，膜材b朝向健康组织，然后将搭载化疗药物的水凝胶注射入球囊中完成原位固化反应，得到单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统。
28、作为一种优选的实施方式，所述步骤s2还包括将球囊模具的剩余部分浸泡到膜材b的预聚物溶液中，浸泡1-5min后在50-60℃烘箱中固化25-35min，然后在70-90℃下干燥20-26h。
29、作为一种优选的实施方式，所述膜材a的溶液为质量分数为5-15％的聚乙烯醇水溶液；制备方法为：将聚乙烯醇加入纯水中配成质量分数为5-15％的溶液，放入80-90℃的恒温水浴锅中至完全溶解即可。
30、作为一种优选的实施方式，所述膜材a的溶液为质量分数为10％的聚乙烯醇水溶液。
31、作为一种优选的实施方式，所述膜材a的溶液的制备方法包括以下步骤：
32、m1将聚乙二醇衍生物加入纯水中配成质量分数为3-8％的溶液作为试剂a；
33、m2将聚乙烯亚胺加入纯水中配成质量分数为1-3％的溶液作为试剂b，调节ph至8-9；
34、m3将试剂a和试剂b等体积混合，得到膜材a的溶液。
35、作为一种优选的实施方式，所述膜材a的溶液的制备方法包括以下步骤：
36、m1将聚乙二醇衍生物ⅱ加入纯水中配成质量分数为5％的溶液作为试剂a；
37、m2将聚乙烯亚胺加入纯水中配成质量分数为1％的溶液作为试剂b，调节ph至8.37；
38、m3将试剂a和试剂b等体积混合，得到膜材a的溶液。
39、作为一种优选的实施方式，所述膜材b的溶液为质量分数为10-15％的plga二氯甲烷溶液；制备方法为：将plga加入二氯甲烷中配成质量分数为10-15％的溶液，振荡使其溶液混合均匀即可。
40、作为一种优选的实施方式，所述膜材b的溶液为质量分数为12％的plga二氯甲烷溶液。
41、作为一种优选的实施方式，所述原位固化水凝胶的制备方法包括以下步骤：
42、h1配置摩尔浓度为0.02m的一水磷酸二氢钠水溶液，调节ph至3-4作为缓冲液；
43、h2将聚乙二醇衍生物ⅰ加入缓冲液中配成质量分数为15-25％的溶液，作为溶剂c；
44、h3将聚乙烯亚胺加入纯水中配成质量分数为0.3-0.8％的聚乙烯亚胺溶液；将聚赖氨酸加入纯水中配成质量分数为1-3％的聚赖氨酸溶液，将聚乙烯亚胺溶液和聚赖氨酸溶液等体积混合，得到试剂d；
45、h4将试剂c和试剂d等体积共同注射入球囊中原位固化即得。
46、作为一种优选的实施方式，所述原位固化水凝胶的制备方法包括以下步骤：
47、h1配置摩尔浓度为0.02m的一水磷酸二氢钠水溶液，调节ph至3.8作为缓冲液；
48、h2将聚乙二醇衍生物ⅰ加入缓冲液中配成质量分数为20％的溶液，作为溶剂c；
49、h3将聚乙烯亚胺加入纯水中配成质量分数为0.5％的聚乙烯亚胺溶液；将聚赖氨酸加入纯水中配成质量分数为1％的聚赖氨酸溶液，将聚乙烯亚胺溶液和聚赖氨酸溶液等体积混合，得到试剂d；
50、h4将试剂c和试剂d等体积共同注射入球囊中原位固化即得。
51、申请人在实验过程中发现，采用plga膜与pva或peg的膜进行复合作用，可以实现体系对药物的单向缓释效果，同时起到隔离作用，可以在肿瘤放疗过程中隔离保护健康组织。猜测可能的原因是：采用的plga高分子材料为疏水性高分子材料，凝胶与药物混合后进入球囊中原位固化成水凝胶，水溶性的药物在球囊的plga膜面不易靠近渗入，因此药物在plga膜面不会透过，并且由质量浓度为12％的plga高分子材料制备的凝胶膜，膜结构致密，对药物的渗透性差，药物不易透过。而制备的peg凝胶膜对药物的缓释效果适中，可以实现药物的缓慢释放，形成药物缓释面，实现药物的单向缓释，定向治疗。质量浓度为5％的peg凝胶膜或质量浓度为10％的pva膜形成的凝胶膜具有合适的交联密度，可以实现药物的适量缓释，同时凝胶在体内可以实现降解，避免球囊对人体产生不利影响。
52、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
53、(1)本发明所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，采用plga膜与pva或peg的膜进行复合作用，可以实现体系对药物的单向缓释效果，同时起到隔离作用，可以在肿瘤放疗过程中隔离保护健康组织。
54、(2)本发明所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，通过在球囊中引入10-80mg/ml的化疗药物可以实现化疗药物的包载与局部缓释，减少系统毒性。
55、(3)本发明所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，将含有药物的水凝胶前溶液注入球囊内，固化交联撑起球囊，实现肿瘤有效隔离，而球囊中的药物水凝胶则单向释放于肿瘤组织，减少药物的系统毒性。
1.一种单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，包括由膜材a和膜材b组成的球囊，还包括填充球囊的原位固化水凝胶。
2.根据权利要求1所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述原位固化水凝胶是搭载化疗药物的水凝胶，所述水凝胶中药物的搭载浓度为10-80mg/ml。
3.根据权利要求1所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述化疗药物选自艾达生、5-氟尿嘧啶、伊立替康中的一种。
4.根据权利要求1所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述原位固化水凝胶为聚乙二醇衍生物ⅰ与多氨基交联剂ⅰ交联而成的水凝胶，所述聚乙二醇衍生物与多氨基交联剂的体积比为1：(0.5-2)。
5.根据权利要求1所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述膜材a为亲水性高分子材料，所述膜材b为疏水性高分子材料，所述膜材a和膜材b在球囊中的体积比为1：(0.5-2)。
6.根据权利要求5所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述亲水性高分子材料选自聚乙烯醇膜、聚乙二醇膜中的一种或组合。
7.根据权利要求6所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述聚乙二醇膜是由聚乙二醇衍生物ⅱ和多氨基交联剂ⅱ交联而成。
8.根据权利要求7所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物ⅰ和ⅱ均为醛基封端的多臂聚乙二醇衍生物，所述多臂聚乙二醇衍生物的臂数为2-8。
9.根据权利要求5所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统，其特征在于，所述疏水性高分子材料选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或组合。
10.一种根据权利要求2-9任一项所述单向缓释化疗药物的放疗隔离水凝胶系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
