本发明属于医药化学领域，具体涉及作为eif4e抑制剂的三环类化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗eif4e介导的疾病的用途。
背景技术：
1、在真核细胞翻译起始阶段，40s核糖体小亚基会通过翻译起始复合体eif4f招募到mrna的5’末端行使蛋白质翻译的功能。eif4f包含eif4e、eif4a和eif4g三个成员，其中eif4e可在翻译起始阶段与mrna5’端的7-me-gpppn帽式结构结合，然后与支架蛋白eif4g结合并招募eif4a，组装成eif4f复合体起始翻译过程。细胞中不同的mrna与eif4e的结合能力存在一定差异。一般来说，真核细胞mrna可根据其结构特性和固有的“可译性”分为两组：一是具有相对短的，非结构化5’utr(c和g含量较少)的强mrna；二是具有冗长且高度结构化5’utr(富含g和c)的弱mrna。“强”与“弱”mrna之间的主要差别在于，弱mrna更依赖于eif4e，并在正常条件下体现出较差的翻译水平。肿瘤形成有关的基因，如myc和ccnd1等原癌基因转录而成的rna大多数是弱mrna。当eif4e过表达或过度活跃时，这些肿瘤相关的弱mrna的翻译被选择性地增强，进而导致细胞的恶化和癌变。
2、截至目前，大量文献证明eif4e在多种肿瘤中处于高表达水平，包括前列腺癌，乳腺癌，头颈癌，胃癌，结肠癌，肺癌，皮肤癌，食道癌，膀胱癌，子宫颈癌和造血系统肿瘤等，并与多种肿瘤的不良预后有关。将eif4e的表达量降低50％后，会大大降低正常细胞向肿瘤细胞转化的概率，且对小鼠的正常生长发育没有影响(truitt et al.,2015,cell)。通过全基因组范围内的crispri筛选与eif4e合成致死的基因，结果发现了包括bcl-xl在内的600多个与eif4e合成致死的基因(kuzuoglu-ozturk et al.,2021,cell reports)，进一步证明了eif4e作为一个药物靶点在肿瘤治疗方面具有巨大潜力。
3、还需要开发更多更好的eif4e靶点小分子抑制剂，用于治疗eif4e介导的疾病，为相应患者带来更大的临床益处。
技术实现思路
1、本发明提供通式(i)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
2、
3、其中，
4、环a选自杂芳基和杂环基，所述杂芳基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
5、l为-(ch2)-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-ch((c1-c8)烷基)(ch2)-、-ch((c1-c8)烷基)(ch2)2-、-(ch2)2-o-、-ch2ch＝ch-、-ch2c≡c-或-ch2(环丙基)-；
6、x选自n和c(r5)，其中r5选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；
7、r1、r3、r4和r6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
8、r2选自烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；和
9、m和n各自独立地为0、1、2或3。
10、本发明提供通式(ⅱ)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
11、
12、其中，
13、环a选自杂芳基和杂环基，所述杂芳基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
14、l为-(ch2)-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-ch((c1-c8)烷基)(ch2)-、-ch((c1-c8)烷基)(ch2)2-、-(ch2)2-o-、-ch2ch＝ch-、-ch2c≡c-或-ch2(环丙基)-；
15、x选自n和c(r5)，其中r5选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；
16、y1和y2各自独立地为ch或n；
17、r2选自烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
18、r3、r4和r6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
19、r8选自c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、-c(o)-r9，其中r9可选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基，所述c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基、3-10元杂环基和r9可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、c1-3烷基磺酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、卤代c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；和
20、m和n各自独立地为0、1、2或3。
21、在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(i)、(ⅱ)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
22、环a选自5-12元杂芳基和3-12元杂环基，所述5-12元杂芳基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、c1-6烷基磺酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12环烷基、羟基c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
23、进一步优选地，环a选自5-10元杂芳基和3-10元杂环基，所述5-10元杂芳基和3-10元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、c1-3烷基磺酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、羟基c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
24、更进一步优选地，环a选自5-6元杂芳基和3-6元氮杂环基，所述5-6元杂芳基和3-6元氮杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、c1-3烷基磺酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、羟基c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
25、再进一步优选地，环a选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡唑烷基、二氢吡唑基、吡唑基、咪唑烷基、二氢咪唑基、咪唑基、噁唑烷基、二氢噁唑基、噻唑烷基、二氢噻唑基、异噁唑烷基、二氢异噁唑基、异噻唑烷基、二氢异噻唑基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、六氢哒嗪基、四氢哒嗪基、二氢哒嗪基、哌嗪基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、牛磺氨基、氮杂螺[2.3]已烷基，所述基团可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、c1-3烷基磺酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、羟基c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。
26、在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(i)、(ⅱ)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
27、r2选自c1-6烷基氨基c1-6烷氧基、杂环基c1-6烷氧基、6元杂环基氨基、6元杂环基氧基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、c3-12环烷基和3-12元杂环基，所述c1-6烷基氨基c1-6烷氧基、杂环基c1-6烷氧基、6元杂环基氨基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、c3-12环烷基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c3-12环烷基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、c1-6烷基磺酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-6烷基酰基、羟基c1-6烷基酰基、c3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、c3-12环烷基、卤代c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
28、进一步优选地，r2选自c1-3烷基氨基c2-3烷氧基、杂环基c1-3烷氧基、6元杂环基氨基、6元杂环基氧基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基和3-10元杂环基，所述基团可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-10环烷基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、c1-3烷基磺酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、双c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、卤代c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
29、更进一步优选地，r2选自如下基团：
30、
31、
32、在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(i)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
33、r1、r3、r4和r6各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、c3-10环烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、c1-6烷基氨基磺酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基和双c1-6烷基氨基；
34、进一步优选地，r1、r3、r4和r6各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基磺酰基氨基、c3-10环烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、c1-3烷基氨基磺酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基和双c1-3烷基氨基；
35、更进一步优选地，r1、r3、r4和r6各自独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、n,n-二甲基氨基磺酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基和双c1-3烷基氨基。
36、在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(ⅱ)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
37、r3、r4、r6和r9各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、c3-10环烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、c1-6烷基氨基磺酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基和双c1-6烷基氨基；
38、进一步优选地，r3、r4、r6和r9各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基磺酰基氨基、c3-10环烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、c1-3烷基氨基磺酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基和双c1-3烷基氨基；
39、更进一步优选地，r3、r4、r6和r9各自独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、n,n-二甲基氨基磺酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基和双c1-3烷基氨基。
40、在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(i)、(ⅱ)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中l为-(ch2)2-o-或-ch2c≡c-。
41、在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(i)、(ⅱ)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
42、x选自n和c(r5)，其中r5选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基磺酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基和双c1-3烷基氨基。在一些实施方案中，本发明提供通式(ia)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
43、
44、其中，环a、r1、r2、r3、l和m具有以上通式(i)所述的定义。
45、在一些实施方案中，本发明提供通式(ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
46、
47、其中，环a、r1、r2、r3、l和m具有以上通式(i)所述的定义。
48、在一些实施方案中，本发明提供通式(ic)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
49、
50、其中，r1、r2、r3、l和m具有以上通式(i)所述的定义，r7选自氢、卤素、羟基、c3-10环烷基、羟基c3-10环烷基、c1-6烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基和双c1-6烷基氨基，p为0、1、2或3。
51、在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(ic)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，r7选自氢、卤素、羟基、环丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基c3-6环烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-3烷基氨基、c1-3烷基磺酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基和双c1-3烷基氨基，p为0、1、2或3。
52、
53、
54、
55、
56、
57、
58、
59、
60、
61、
62、另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
63、在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗与eif4e相关的疾病。
64、在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
65、可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
66、第三方面，本发明提供本发明式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(ⅱ)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗与eif4e相关的疾病的方法以及在制备治疗与eif4e相关的疾病的药物中的用途。
67、在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明式(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(ⅱ)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗与eif4e相关的疾病的方法以及在制备治疗与eif4e相关的疾病的药物中的用途，其中所述的与eif4e相关的疾病介导的疾病包括但不限于：增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病。在一些实施方案中，本发明所述的与eif4e相关的疾病为癌症。
68、在一些实施方案中，本发明所述的与eif4e相关的疾病包括但不限于：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、附件癌、良性单克隆性丙种球蛋白病、胆癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌、三阴性乳腺癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如，食道腺癌、巴瑞特氏腺癌(barrett’sadenocarinoma))、尤因肉瘤(ewing sarcoma)、眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(gist)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(oscc)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(all)(例如，b-细胞all、t-细胞all)、急性髓细胞性白血病(aml)(例如，b-细胞aml、t-细胞aml)、慢性粒细胞性白血病(cml)(例如，b-细胞cml、t-细胞cml)以及慢性淋巴细胞性白血病(cll)(例如，b-细胞cll、t-细胞cll)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(hl)(例如，b-细胞hl、t-细胞hl)以及非霍奇金淋巴瘤(nhl)(例如，b-细胞nhl如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)(例如，弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘带b-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤、结节边缘带b-细胞淋巴瘤、脾边缘带b-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即，“沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)”)、毛细胞白血病(hcl)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体b-成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤；以及t-细胞nhl如前体t-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周t-细胞淋巴瘤(ptcl)(例如，皮肤t-细胞淋巴瘤(ctcl)(例如，蕈样真菌病(mycosis fungiodes)、西泽里综合征(sezary syndrome))、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤t-细胞淋巴瘤、肠病类型t-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样t-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(mm))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤又称韦尔姆斯氏瘤(wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(lms)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、骨髓发育不良综合征(mds)、间皮瘤、骨髓增殖性疾病(mpd)(例如，真性红细胞增多症(pv)、特发性血小板增多症(et)、特发性骨髓外化生(amm)又称为骨髓纤维变性(mf)、慢性特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性嗜中性白血病(cnl)、嗜酸性白细胞增多综合征(hes))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，1型或2型多发性神经纤维瘤(nf)、施旺细胞瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gep-net)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液瘤(ipmn)、胰岛细胞肿瘤)、阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特氏病(paget’s disease))、松果体瘤、原发性神经外胚层瘤(pnt)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液管癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑素瘤、基底细胞癌(bcc))、小肠癌(例如，附件癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(ptc)、髓样甲状腺癌)、尿道癌、阴道癌以及外阴癌(例如，外阴佩吉特氏病)、髓母细胞瘤、腺样囊性癌、黑色素瘤、胶质母细胞癌。
69、在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明通式i、(ia)、(ib)、(ic)和(ⅱ)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗eif4e介导的疾病的方法以及在制备治疗eif4e介导的疾病的药物中的用途，其中所述的eif4e介导的疾病包括但不限于：乳腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血系统癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、前列腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、胶质母细胞癌、睾丸癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤(aml)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、血红蛋白病、糖尿病和肥胖症。
70、术语定义
71、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
72、本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12c、13c和14c，氧的同位素包括16o和18o等。
73、本发明的“异构体”是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子，包括但不限于非对映体，对映异构体，顺反异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但其立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
74、依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
75、所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
76、本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
77、本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
78、本发明的“羰基”、“酰基”均指-c(o)-。
79、本发明的“磺酰基”是指-s(o)2-。
80、本发明的“磺酰氨基”是指-s(o)2nh-。
81、本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
82、本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
83、本发明的“烷氧基”是指-o-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
84、本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
85、本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环系统的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(又称“二环杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。合适的杂环基包括但不限于哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、二氢喹唑啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。杂环基的每个实例可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
86、本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至12个碳原子，优选含有约6至约10个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
87、本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，优选由5-12个原子构成(5-12元杂芳基)，进一步优选由5-10个原子组成(5-10元杂芳基)，所述的杂原子为o、s、n。所述杂芳基包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
88、本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
89、本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
90、具有化学式(i)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(i)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(i)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明化合物的化合物等。
91、本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
92、本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
93、本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
94、本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
1.一种通式(i)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中r2选自c1-6烷基氨基c1-6烷氧基、杂环基c1-6烷氧基、6元杂环基氨基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、c3-12环烷基和3-12元杂环基，所述c1-6烷基氨基c1-6烷氧基、杂环基c1-6烷氧基、6元杂环基氨基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、c3-12环烷基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基酰基、c1-6烷基磺酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、双c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-6烷基酰基、羟基c1-6烷基酰基、c3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、c3-12环烷基、卤代c3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中r1、r3、r4和r6各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单c1-6烷基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、c1-6烷基酰基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基和双c1-6烷基氨基。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中l为-(ch2)2-o-或-ch2c≡c-。
6.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(i)具有以下通式(ia)的结构，
7.根据权利要求1-6之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中r2选自
8.一种化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗eif4e介导的疾病的药物中的应用。
