本发明涉及基于神经酰胺和棕榈酸酰胺的经优化的液体组合物，以及相关的稳定且有效的局部用制剂，其用于预防和抵抗导致皮肤疾病和/或炎症-衰老的皮肤炎性过程。
背景技术：
1、皮肤衰老是一个极其多样化的生理过程。
2、事实上，可以确定许多导致细胞衰老的分子机制和途径。
3、近年来，许多有关寿命的研究都强调了慢性低度炎症在衰老中的作用，将该现象称为炎症-衰老(inflamm-aging)[baylis d,bartlett db,patel hp,robertshc.understanding how we age:insights into inflammaging.longevhealthspan.2013may 2；2(1)；minciullo,p.l.,catalano,a.,mandraffino,g.etal.inflammaging and anti-inflammaging:the role of cytokines in extreme longevity.arch.immunol.ther.exp.64,111–126(2016).]。
4、根据最新的科学证据，炎症-衰老主要涉及神经和心血管疾病的发展，但也可以影响包括皮肤在内的所有器官的细胞。
5、炎症-衰老在细胞水平上形成和传播，并且是当细胞因内部和外部侵袭而丧失调节炎症和防御过程的能力时发生的沉默慢性炎症状态。
6、炎症-衰老的原因为：
7、·内部：由于身体和精神压力、不均衡的饮食、长期摄取药物和激素疗法导致自由基增加；
8、·外部：紫外线、环境污染、生活方式。
9、结果是加速出现皮肤衰老的典型征象：
10、·干燥；
11、·斑点或变色；
12、·皱纹；
13、·丧失张力和弹性；
14、·发红；
15、·松弛；
16、·浊斑；
17、·烧灼感或皮肤紧绷。
18、除了进行中的炎性过程以外，皮肤、特别是敏感性皮肤的防御能力差，这是它在生理上更脆弱并且容易经历表皮屏障的改变的原因。这是它更容易发展和自我助长炎症-衰老过程的原因。强化屏障，从而减少炎症并因此减少促炎细胞因子的释放，可以为另一种被评价为对抗皮肤衰老的机制。
19、使用基于神经酰胺的产品有助于抵抗皮肤衰老，因为它通过重建和保护表皮屏障而有效地作用于皮肤。
20、在现有技术中，有许多化妆品成分可以有效地积极抵抗皮肤衰老的生理过程。术语内源性大麻素(endocannabinoids)是指在各种人体组织中发现的多不饱和脂肪酸的酰胺和酯的异质家族。花生四烯酸乙醇酰胺(anandamide，ana)和2-花生四烯酸甘油酯(2-arachidonylglycerol)无疑是文献中描述最多的两种衍生物[sugiura t,kobayashi y,oka s,waku k.biosynthesis and degradation of anandamide and 2-arachidonoylglycerol and their possible physiologicalsignificance.prostaglandins leukot essent fatty acids 66:173-192]。
21、这些内源性衍生物以不同的亲和力与已知的大麻素受体cb1和cb2结合，并且已证明ana的作用取决于其细胞外浓度，而细胞外浓度除了受负责ana合成的酶系统控制以外，还受细胞内运输系统和酶降解系统(脂肪酸水解酶，faah)控制。
22、n-异丙基-棕榈酰酰胺和棕榈酰乙醇酰胺是内源性大麻素样分子，其可在平衡重要炎性介质和炎症-衰老方面发挥关键作用。
23、式iupac(二(植物甾醇-2-辛基十二烷基)-n-月桂酰基-l-谷氨酸酯)的植物甾醇/辛基十二烷基月桂酰谷氨酸酯(inci)是用于配制用于局部使用的产品的活性成分，是一种eudermic油，其化学结构类似于表皮屏障的组分，特别是类似于细胞间脂质。
24、含有神经酰胺和/或内源性大麻素样衍生物的局部用产品(例如化妆品或医疗设备)的制剂可以非常有效地抵抗导致改变的屏障生理机能的炎性过程。然而，它们全部是溶解性差的成分而且已知具有稳定性和结晶问题。
25、因此，用溶解性差且非常不稳定的活性成分配制化妆品给配方设计师带来了技术挑战，例如成分的不稳定性、分散问题、质量和安全性。
26、主要问题在于这种原料在最终制剂中的增溶，这需要工业放大生产阶段中仔细且连续的控制。
27、为了克服所述问题，可以在生产方法上做出努力，改变原料的添加阶段的顺序；然而，例如通常是溶解蜡所必需的高温下的加热过程可能会导致构成配方的其它原料的降解。用溶剂进行预溶解可能是良好的折中办法。
28、然而，选择能够配制出用于安全、稳定且有效的局部使用的产品的正确溶剂需要配方设计师对多个因素进行仔细评估：
29、·基质(溶媒)中的溶剂行为
30、·施用后的耐受性(也与施用部位的独特特征有关)。(例如，因皮炎而发炎的组织)
31、·最终用户的依从性(经配制的产品必须为令人愉快的且重复使用多次)。
32、jp5432470b2公开了一种油性组合物，其包含溶解于脂肪酸的甘油三酯和植物甾醇衍生物的混合物中的神经酰胺。
33、ep 3125865公开了一种包含神经酰胺和棕榈酸酰胺与单乙胺的组合物，所述组合物按原样与其它活性成分和/或赋形剂一起分散在水包油型乳液中。
34、在日期为2020年1月20日的xp055926288数据库登录号7199719和日期为2017年1月1日的xp002781544的在线mintel gnpd数据库中，公开了两种vecua乳霜和晚霜，其包含大量的组分，包括各种类型的神经酰胺np和鲸蜡基pg羟乙基棕榈酰胺。
35、semenzato等人在“a new endocannabinoid as anti-inflammatory cosmeticactive:an in vitro study on reconstructed skin model”curr.updatesdermatol.probl.第2019卷,第1期,2019年1月3日.xp055036765中公开了一种新的大麻素isopalmide在重建皮肤模型上表现出抗炎特性。
36、在unifarco biomedical网站上，公开了品牌的日霜，其包含神经酰胺、isopalmide和(二-(植物甾醇-2-辛基十二烷基)-n-月桂酰基-l-谷氨酸酯)等多种成分。
37、神经酰胺和isopalmide(二(植物甾醇-2-辛基十二烷基)-n-月桂酰基-l-谷氨酸酯)直接分散在商业制剂中，而不是液体组合物的形式。
技术实现思路
1、现在，申请人令人惊讶地发现，通过与式iupac(二-(植物甾醇-2-辛基十二烷基)-n-月桂酰基-l-谷氨酸酯)的植物甾醇/辛基十二烷基月桂酰谷氨酸酯(inci)混合，可以将神经酰胺和棕榈酸酰胺二者在单一步骤中溶解，所述植物甾醇/辛基十二烷基月桂酰谷氨酸酯能够充分溶解两种组分，从而有助于产生适合于包含在用于局部使用的组合物中的稳定的液体组合物。
2、因此，本发明的目的在于一种液体组合物，其由以下组成：
3、a)至少一种神经酰胺
4、b)至少一种式(i)的棕榈酸酰胺
5、ch3(ch2)14conhr1 (i)
6、和c)二-(植物甾醇-2-辛基十二烷基)-n-月桂酰基-l-谷氨酸酯，其中r1是选自由任选地被羟基取代的c1-c6直链或支链烷基组成的组的直链或支链烷基、c4-c6环烷基，并且其中所述组分(a)和(b)溶解于所述组分(c)。
1.一种液体组合物，其由以下组成：
2.根据权利要求1所述的液体组合物，其中r1选自：正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基、亚乙基-羟基、环丁基、环戊基和环己基。
3.根据权利要求1或2所述的液体组合物，其中所述棕榈酸酰胺选自n-异丙基-棕榈酰酰胺和棕榈酰乙醇酰胺或它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的液体组合物，其中所述神经酰胺或组分a)选自n-乙酰基鞘氨醇(神经酰胺2或ns)、或植物鞘氨醇与硬脂酸的酰胺(神经酰胺3或np)，优选地，其为植物鞘氨醇与硬脂酸的酰胺。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的液体组合物，其中按所述组合物的总重量计，各组分a)和b)以包含在0.05重量％和2重量％之间、优选0.1重量％和1重量％之间的浓度存在。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的液体组合物，其中组分a)和b)的重量比包含在1:2和2:1之间。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的液体组合物，其中组分a)和b)的重量比为1:1。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的液体组合物，其中在组分b)中，n-异丙基棕榈酰酰胺和棕榈酰乙醇酰胺二者以包含在1:2和2:1之间、优选1:1的重量比存在。
9.一种局部用制剂，按所述局部用制剂的总重量计，所述局部用制剂以包含在0.5重量％和10重量％之间的量包含根据权利要求1-8中任一项所述的液体组合物。
10.根据权利要求9所述的局部用制剂，其中按所述局部用制剂的总重量计，所述局部用制剂以1重量％和5重量％之间的量包含所述液体组合物。
11.根据权利要求9或10所述的局部用制剂，其为水包油型乳液的形式并且基本上为亲水性的。
12.根据权利要求9或10所述的局部用制剂，其为油包水型乳液的形式并且基本上为亲脂性的。
13.根据权利要求9或10所述的局部用制剂，其为无水形式。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的局部用制剂，其用于皮肤炎性过程的治疗和预防的用途。
15.根据权利要求14所述用途的局部用制剂，其中所述皮肤炎性过程与皮肤炎性疾病相关或涉及皮肤炎性疾病、或者与皮肤衰老过程相关或涉及皮肤衰老过程。
