本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦酯含酰胺结构的衍生物的制备方法。
背景技术：
1、阿齐沙坦酯又名美阿沙坦（azilsartan medoxomil），它是一种由日本takeda研发的血管紧张素ⅱ受体阻断剂（arb），用于治疗高血压以及一系列并发症。从化学结构上来说，美阿沙坦是阿齐沙坦的衍生物，与其它沙坦类药物相比，一个主要的区别是美阿沙坦联苯骨架上的取代环并非四唑环，而被替换成了一个噁二唑环。
2、阿齐沙坦酯二聚体衍生物是一种在阿齐沙坦酯生产过程中被发现的杂质。一般来说，药物中杂质的含量会被限制在一个范围内，总杂质含量和单项杂质含量均有一定的限制。而根据ich的指导原则，还应该对杂质的结构进行评估，以判断杂质对药物安全所带来的风险。目前有许多结构的分子都没有详细的毒理学实验数据，因此一般会根据目标分子是否含有警示结构片段来估测其风险性。如上文所述的阿齐沙坦酯二聚体衍生物杂质，就有可能在后续的工艺中在酸碱、高温、活性溶剂、残留试剂等条件下被破坏分解或生成其它构造的分子，导致含有警示结构片段的杂质分子产生；在成品中存在也有自然降解产生有毒杂质的风险，并导致产品的稳定性加速实验不合格等后果。因此，为了避免后续的难以预测的风险，我们需要在中间体阶段开始就对产物进行检测，严格控制阿齐沙坦酯二聚体衍生物杂质的含量。另一方面，含有阿齐沙坦酯二聚体衍生物杂质的活性未知，虽然它们不含有警示结构片段，但是出于药物安全的考虑，有必要对它们进行后续研究，上述课题需要使用到大量的阿齐沙坦酯二聚体衍生物样品，然而目前公开的文献中还没有满意的阿齐沙坦酯二聚体衍生物制备方法，因此，我们所解决的课题就是首次提供了阿齐沙坦酯二聚体衍生物的制备方法。
技术实现思路
1、我们公开的方法的具体内容为一种阿齐沙坦酯二聚体衍生物制备方法，其特征在于，所述阿齐沙坦酯二聚体衍生物的结构如下所示，按照下述方法进行制备：将阿齐沙坦酯与阿齐沙坦溶于适当的有机溶剂，并加入缩合剂，在35℃下反应，过滤，滤液浓缩至干，精制得阿齐沙坦酯二聚体衍生物
2、
3、其中，阿齐沙坦的结构为：。
4、阿齐沙坦酯的结构为：。
5、进一步地，所述阿齐沙坦酯与所述阿齐沙坦的物质的量比为1:1-1.2:1，所述缩合剂与所述阿齐沙坦的物质的量比为1:1-1.5:1。
6、进一步地，反应所使用的溶剂一般为非质子性溶剂，如dmf、乙腈、二氯甲烷或氯仿，优选二氯甲烷和氯仿。使用dmf作为反应溶剂时，对最终产品的收率有些许的提升效果，但是后处理较为复杂。
7、进一步地，此步反应使用的缩合剂可以是常见的酰胺缩合剂，如dcc,edci,hbtu等。在本发明方案中，阿齐沙坦游离酸和阿齐沙坦酯缩合的反应较易发生，且分子中没有手性原子，不必考虑消旋化副反应的发生，因此，综合成本等方面的因素，缩合试剂优选为价格低廉且活性中等的dcc作为缩合试剂使用。在反应时，直接将反应物与dcc在溶剂中混合，在室温下或微热条件下反应4-6小时即可达到较高的转化率。
8、进一步地，反应完成后，所述精制工序可以根据实际条件以及生产规模选择适宜的方法，常用的方法是硅胶柱层析法或者有机溶剂重结晶法。硅胶柱层析法使用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:3。有机溶剂重结晶法适宜的溶剂为醇类以及二氯甲烷的混合溶剂，如二氯甲烷：乙醇=1:4混合液。重结晶时加热，并冷却至10-30℃，充分析晶，得到阿齐沙坦酯二聚物精制品。
1.一种阿齐沙坦酯二聚体衍生物制备方法，其特征在于，所述阿齐沙坦酯二聚体衍生物的结构如下所示，按照下述方法进行制备：将阿齐沙坦酯与阿齐沙坦溶于二氯甲烷，并加入 n,n'-二环己基碳二亚胺，在35℃下反应5小时，过滤，滤液浓缩至干，精制得阿齐沙坦酯二聚体衍生物
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阿齐沙坦酯与所述阿齐沙坦的物质的量比为1:1-1.2:1，所述n,n'-二环己基碳二亚胺与所述阿齐沙坦的物质的量比为1:1-1.5:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述精制方法为硅胶柱层析法，使用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述精制方法为重结晶，使用的溶剂为乙醇：二氯甲烷=4:1的混合溶剂。
