本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦酯含酰胺结构的衍生物的制备方法。
背景技术：
1、阿齐沙坦酯又名美阿沙坦（azilsartan medoxomil），它是一种由日本takeda研发的血管紧张素ⅱ受体阻断剂（arb），用于治疗高血压以及一系列并发症。从化学结构上来说，美阿沙坦是阿齐沙坦的衍生物，与其它沙坦类药物相比，一个主要的区别是美阿沙坦联苯骨架上的取代环并非四唑环，而被替换成了一个噁二唑环。目前公开的工艺中，噁二唑环的合成主要由氰基出发环合得到。例如，原研文献公开的路线使用中间体1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸甲酯出发，在碱性羟胺条件下得到脒肟，对羟基保护后进行关环得到噁二唑环。类似地，文献 org. process res. dev. 2015, 19,514−519也采用了相似的思路，如下所示。
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3、可见，目前的主流技术路线都使用碱性羟胺条件进行噁二唑环的构筑，但是这种方法的缺点是羟胺在碱性加热条件下会发生水解反应，生成氨和水。羟胺的分解产物在反应条件下会进一步与氰基发生反应，导致氰基水解，生成酰胺结构的副产物1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，即阿齐沙坦乙酯酰胺杂质，后续会随工艺转化成1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸 (5-甲基-2-氧代-1,3-二噁茂-4-基)甲酯，即阿齐沙坦酯酰胺杂质。
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5、一般来说，药物中杂质的含量会被限制在一个范围内。而根据ich（theinternational council for harmonisation of technical requirements forpharmaceuticals for human use）的指导原则，还应该对杂质的结构进行评估，以判断杂质对药物安全所带来的风险。目前有许多结构的分子都没有详细的毒理学实验数据，因此一般会根据目标分子是否含有警示结构片段来估测其风险性。如上文所述的阿齐沙坦乙酯酰胺杂质，其结构虽然不含有警示结构片段，但是如果它的残留量过高，就有可能在后续的工艺中在酸碱、高温、活性溶剂、残留试剂等条件下被破坏分解或生成其它构造的分子，导致含有警示结构片段的杂质分子产生，在成品中存在也有自然降解产生有毒杂质的风险，并导致产品的稳定性加速实验不合格等后果。因此，为了避免后续的难以预测的风险，我们需要在中间体阶段开始就对产物进行检测，严格控制阿齐沙坦酯酰胺类杂质的含量。
6、另一方面，含有酰胺结构的阿齐沙坦杂质的活性未知，虽然它们不含有警示结构片段，但是出于药物安全的考虑，有必要对它们进行后续研究。研究的内容包括，两个阿齐沙坦酯酰胺类杂质的含量、毒性、对药物稳定性的影响、可能的分解产物和条件，以及阿齐沙坦乙酯酯酰胺杂质在后续工艺中的分解转化和残留等。可见，上述课题需要使用到大量的阿齐沙坦酯酰胺杂质以及阿齐沙坦乙酯酰胺杂质样品，然而目前公开的文献中还没有阿齐沙坦酯酰胺杂质以及阿齐沙坦乙酯酰胺杂质的标品制备方法，因此，我们所解决的课题就是提供了上述两种结构的分子的制备方法。
技术实现思路
1、本发明提供了一种阿齐沙坦酯含酰胺结构的衍生物的制备方法，目前现有技术中还没有文献公开阿齐沙坦酯含酰胺结构的衍生物的制备方法，本发明提出的方法易于实施，可用于阿齐沙坦药物的质量控制。
2、我们公开的方法的具体内容为，一种阿齐沙坦酯含酰胺结构的衍生物1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸 (5-甲基-2-氧代-1,3-二噁茂-4-基)甲酯以及1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的制备方法，采用如下图所示路线制备，按照下述步骤进行：
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4、步骤1：将1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸乙酯溶于二甲亚砜中，在20℃下滴加浓度为3%的双氧水，反应完成后过滤，取滤饼得到1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸乙酯；
5、步骤2：将步骤1中制得的1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸乙酯溶于浓度为1.2mol/l - 1.5mol/l的氢氧化钠的乙醇水溶液，在50℃下反应，反应完成后冷却至15℃，用1mol/l的盐酸水溶液调节ph直至ph <3，过滤，取滤饼得到1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸；
6、步骤3：将1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸溶于二氯甲烷，并加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶、对甲苯磺酰氯、4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，控温30℃反应，反应完毕，降温至15℃，析晶，得1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸 (5-甲基-2-氧代-1,3-二噁茂-4-基)甲酯。
7、进一步地，步骤1中，1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸乙酯与所述二甲亚砜的质量比为1:5，所述双氧水毫升数与所述二甲亚砜的克数比为1:10。
8、进一步地，步骤2中，所述氢氧化钠的乙醇水溶液中乙醇和水的质量比为5:1。
9、进一步地，步骤3中，所述1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸、对甲苯磺酰氯、4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮三者的质量比为5:2.3:1.9。
10、有益效果：通过本方案提供的合成路线，可以高效地利用现成的阿齐沙坦中间体合成阿齐沙坦酯酰胺类杂质以及阿齐沙坦乙酯酰胺类杂质的样品，以满足上述物质的毒性、分解转化、对药品质量的影响、含量测定等广泛课题的研究需求，经济实用。
1.一种阿齐沙坦酯含酰胺结构的衍生物1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸 (5-甲基-2-氧代-1,3-二噁茂-4-基)甲酯以及1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，采用如下图所示路线制备，按照下述步骤进行：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸乙酯与所述二甲亚砜的质量比为1:5，所述双氧水毫升数与所述二甲亚砜的克数比为1:10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述氢氧化钠的乙醇水溶液中乙醇和水的质量比为5:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述1-[[2'-甲酰胺基[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-羧酸、对甲苯磺酰氯、4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮三者的质量比为5:2.3:1.9。
