背景技术：
1、糖尿病因其不断增加的患病率以及相关的健康风险而成为一个主要的公共卫生问题。所述疾病的特征是由胰岛素产生缺陷、胰岛素作用缺陷或两者导致的高血糖水平。公认糖尿病有两种主要形式：1型和2型。当人体的免疫系统破坏胰腺β细胞(体内唯一制造调节血糖的胰岛素的细胞)时，就会患上1型糖尿病(t1d)。为了生存，1型糖尿病患者必须通过注射或泵来施用胰岛素。2型糖尿病(t2dm)通常始于胰岛素抵抗或胰岛素产生不足以维持可接受的血糖水平。
2、目前，有多种药理学方法可用于治疗高血糖症以及随后的t2dm(hampp,c.等人useof antidiabetic drugs in the u.s.,2003-2012,diabetes care 2014,37,1367-1374)。其中之一是胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂(例如,利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、塞马格鲁肽(semaglutide))，它们通过作用于胰腺β细胞来增强胰岛素的分泌。市售的glp-1r激动剂是通过皮下注射施用的肽。利拉鲁肽还被批准用于治疗肥胖症。
3、glp-1是一种由肠道中的l细胞响应食物摄入而分泌的30个氨基酸长的肠促胰岛素激素。glp-1已被证明以生理和葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲并刺激β细胞增殖。在非临床实验中，glp-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因的转录以及通过促进β细胞新生来促进持续的β细胞胜任(meier等人biodrugs.2003；17(2):93-102)。
4、在健康个体中，glp-1通过刺激胰腺分泌葡萄糖依赖性胰岛素，导致外周葡萄糖吸收增加，从而在调节餐后血糖水平方面发挥重要作用。glp-1还抑制胰高血糖素分泌，从而导致肝葡萄糖输出减少。此外，glp-1延迟胃排空并减慢小肠蠕动，从而延迟食物吸收。在t2dm患者中，glp-1的正常餐后升高不存在或减少(vilsboll t等人diabetes.2001.50；609-613)。
5、holst(physiol.rev.2007,87,1409)和meier(nat.rev.endocrinol.2012,8,728)描述了glp-1受体激动剂(诸如利拉鲁肽和exendin-4)具有3种主要药理活性以通过减少空腹血糖和餐后血糖(fpg和ppg)来改善t2dm患者的血糖控制：(i)增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌(改善第一和第二阶段)，(ii)高血糖条件下的胰高血糖素抑制活性，(iii)胃排空延迟，其导致膳食来源葡萄糖的吸收延迟。
6、仍然需要开发易于施用的、预防及/或治疗心脏代谢和相关疾病的glp-1受体激动剂。
技术实现思路
1、公开了可用作胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂的化合物、包含这些化合物的组合物以及用于治疗由glp-1r介导的疾病和/或疾患的方法。
2、在一个方面，提供了式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文详述。
3、还提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
4、在另一个方面，提供了一种治疗有需要的受试者的由glp-1r介导的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾病或疾患是心血管代谢疾病。在一些实施方案中，疾病或疾患是糖尿病。在一些实施方案中，疾病或疾患是肝病。
5、还提供了一种如本文详述用于治疗的式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。
6、还提供了如本文详述的式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐在用于治疗的药物的制造中的用途。
7、还提供了一种试剂盒，其包括式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，试剂盒包括根据本文所述的方法的使用说明书。
8、在又另一个方面，提供了一种制备式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐的方法。还提供了可用于合成式(i)的化合物(包括式(ii)-(viii)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐的化合物中间体。
9、在一个方面，本公开提供了式(i)的化合物：
10、
11、或其药学上可接受的盐，其中：
12、x是n或ch；
13、y是n或cr4；
14、n是0或1；
15、r是氢；
16、r1是-c1-c6亚烷基-r5；
17、r2是氢、氧代基或c1-c6烷基；
18、r3是氢、氧代基或c1-c6烷基，并且r4是氢、oh或c1-c6烷基；
19、或者r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成任选被卤基或c1-c3烷基取代的c3-c6环烷基；
20、r5是5元杂环基或5元杂芳基，其各自包含1、2或3个独立地选自o、n和s的杂原子，其中r5的至少一个杂原子是s，并且进一步其中r5任选地被卤基、-o-c1-6烷基、c1-6烷基、c1-6烯基或c1-c6卤代烷基取代；
21、环a是5至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被卤基、cn、c3-c6环烷基或者任选被卤基或oh取代的c1-c6烷基取代；
22、l是键、-o-、c1-c6亚烷基、*-o-c1-c6亚烷基-**、*-c1-c6亚烷基-o-**或*–nr6-c1-c6亚烷基-**，其中
23、*代表与环a的附接点，并且**代表与环b的附接点；
24、当l是*-o-c1-c6亚烷基-**时，l的所述c1-c6亚烷基任选地被rl取代，其中每个rl独立地为c1-c6烷基或卤基，或者两个rl与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成c3-c6环烷基或3至6元杂环基；并且
25、当l是c1-c6亚烷基时，所述c1-c6亚烷基任选地被rl1取代，其中每个rl1独立地为卤基、oh、氧代基或c1-c6烷基，或者两个rl1与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成c3-c6环烷基或3至6元杂环基；
26、r6是氢或c1-c6烷基；并且
27、环b是c3-c10环烷基、c6-c14芳基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
28、在一些实施方案中，x是n。在一些实施方案中，x是ch。
29、在一些实施方案中，y是n。在一些实施方案中，y是cr4。在一些实施方案中，y是cr4，并且r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成环丙基。
30、在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
31、在一些实施方案中，r1是–ch2-r5。在一些实施方案中，r5是5元杂芳基，其包含1、2、或3个独立地选自o、n和s的杂原子，其中r5的至少一个杂原子是s，并且进一步其中r5任选地被卤基、-o-c1-6烷基、c1-6烷基、c1-6烯基或c1-c6卤代烷基取代。在一些实施方案中，r5是5元杂芳基，其包含1或2个选自s和n的杂原子，其中r5的一个杂原子是s，并且进一步其中r5任选地被卤基、-o-c1-6烷基、c1-6烷基、c1-6烯基或c1-c6卤代烷基取代。在一些实施方案中，r5是噻唑基或异噻唑基，其各自任选被卤基、-o-c1-6烷基、c1-c6烷基、c1-6烯基或c1-c6卤代烷基取代。在一些实施方案中，r5是噻唑-2-基或噻唑-5-基，其各自任选地被c1-c6烷基取代。在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是
32、在一些实施方案中，环a是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、cn、c3-c6环烷基或者任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基取代。在一些实施方案中，环a是6元杂芳基，其任选地被卤基、cn、c3-c6环烷基或者任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基取代。在一些实施方案中，环a是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被卤基、cn、c3-c6环烷基或者任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基取代。在一些实施方案中，环a是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是
33、在一些实施方案中，l是任选地被rl取代的*-o-c1-c6亚烷基-**。在一些实施方案中，l是*-o-ch2-**或*-o-cd2-**。在一些实施方案中，l是-o-。在一些实施方案中，l是键。在一些实施方案中，l是*-c(o)-ch2-**。
34、在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的c6-c14芳基，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、cn和–conh2组成的组。在一些实施方案中，环b是在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的4至12元杂环基，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的四氢异喹啉基，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基和cn组成的组。在一些实施方案中，环b是在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的5至12元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环b是任选地被一至三个取代基取代的9元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环b是任选地被一至两个取代基取代的9元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基和cn组成的组。在一些实施方案中，环b是
35、在一些实施方案中，化合物具有式viii：
36、
37、其中r7是氢、氯、溴、氟、甲基或乙烯基；并且
38、r8是
39、在一些实施方案中，r7是氢。
40、在一些实施方案中，化合物是葡甲胺盐。
41、在一个方面，本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中除参考化合物a之外的化合物中的任一种。
42、在一些实施方案中，选自表1中除参考化合物a之外的任一种化合物的化合物是葡甲胺盐。
43、在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含式i-viii的化合物或化合物1-31或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
44、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的个体的由胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)介导的疾病的方法，其包括向个体施用本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐，或本文公开的任何药物组合物。在一些实施方案中，疾病是肝病。在一些实施方案中，肝病是原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、药物诱发的胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、肠胃外营养相关的胆汁淤积(pnac)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、移植物抗宿主病、移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征(sjogren's syndrome)、结节病、威尔逊病(wilson's disease)、高歇氏病(gaucher's disease)、血色素沉着病或奥蒂抗胰蛋白酶缺乏症(oti-antitrypsin deficiency)。在一些实施方案中，疾病是糖尿病。在一些实施方案中，疾病是心血管代谢疾病。在一些实施方案中，疾病是肥胖症。
45、在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由glp-1r介导的疾病的药物中的用途。
46、在一些实施方案中，本公开提供了一种减少有需要的个体的食物摄入的方法，其包括向所述个体施用本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物。
47、在一些实施方案中，本公开提供了一种增加有需要的个体的葡萄糖耐量的方法，其包括向所述个体施用本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物。
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中x是n。
3.如权利要求1所述的化合物，其中x是ch。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中y是n。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中y是cr4。
6.如权利要求1-3或5中任一项所述的化合物，其中y是cr4，并且r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成环丙基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n是0。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n是1。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1是–ch2-r5。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5是5元杂芳基，其包含1、2或3个独立地选自o、n和s的杂原子，其中r5的至少一个杂原子是s，并且进一步其中r5任选地被卤基、-o-c1-6烷基、c1-6烷基、c1-6烯基或c1-c6卤代烷基取代。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5是5元杂芳基，其包含1或2个选自s和n的杂原子，其中r5的一个杂原子是s，并且进一步其中r5任选地被卤基、-o-c1-6烷基、c1-6烷基、c1-6烯基或c1-c6卤代烷基取代。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5是噻唑基或异噻唑基，其各自任选被卤基、-o-c1-6烷基、c1-c6烷基、c1-6烯基或c1-c6卤代烷基取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其中r5是任选地被甲基、溴、乙烯基、乙基、甲氧基、氯或氟取代的噻唑。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5是噻唑-2-基或噻唑-5-基，其各自任选地被c1-c6烷基取代。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r5是
15.如权利要求14所述的化合物，其中r5是
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、cn、c3-c6环烷基或者任选被卤基或oh取代的c1-c6烷基取代。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a是6元杂芳基，其任选地被卤基、cn、c3-c6环烷基或者任选被卤基或oh取代的c1-c6烷基取代。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被卤基、cn、c3-c6环烷基或者任选被卤基或oh取代的c1-c6烷基取代。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a是
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a是
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l是任选地被rl取代的*-o-c1-c6亚烷基-**。
23.如权利要求22所述的化合物，其中l是*-o-ch2-**或*-o-cd2-**。
24.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l是-o-。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l是键。
26.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l是*-c(o)-ch2-**。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中环b是c6-c14芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中环b是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中环b是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、cn和–conh2组成的组。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环b是
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中环b是4至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
32.如权利要求1-26或31中任一项所述的化合物，其中环b是任选地被一至三个取代基取代的四氢异喹啉基，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
33.如权利要求1-26、31或32中任一项所述的化合物，其中环b是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
34.如权利要求1-26或31-33中任一项所述的化合物，其中环b是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基和cn组成的组。
35.如权利要求1-26或31-34中任一项所述的化合物，其中环b是
36.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中环b是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
37.如权利要求1-26或36中任一项所述的化合物，其中环b是9元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、cn、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基组成的组。
38.如权利要求1-26、36或37中任一项所述的化合物，其中环b是任选地被一至两个取代基取代的9元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基和cn组成的组。
39.如权利要求38所述的化合物，其中环b是
40.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式viii
41.如权利要求40所述的化合物，其中r7是氢。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中所述化合物是葡甲胺盐。
43.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中除参考化合物a之外的化合物中的任一种。
44.如权利要求43所述的化合物，其中所述化合物是葡甲胺盐。
45.一种药物组合物，其包含如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
46.一种治疗有需要的个体的由胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)介导的疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求45所述的药物组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是肝病。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述肝病是原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、药物诱发的胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、肠胃外营养相关的胆汁淤积(pnac)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、移植物抗宿主病、移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征、结节病、威尔逊病、高歇氏病、血色素沉着病或奥蒂抗胰蛋白酶缺乏症。
49.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是心血管代谢疾病。
51.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是肥胖症。
52.如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗由glp-1r介导的疾病的药物的制造中的用途。
53.一种减少有需要的个体的食物摄入的方法，其包括向所述个体施用如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求45所述的药物组合物。
54.一种增加有需要的个体的葡萄糖耐量的方法，其包括向所述个体施用如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求45所述的药物组合物。
