本披露涉及用于治疗夏科-马里-图思病的化合物和方法。更特别地，本披露涉及pmp22的抑制剂及其在治疗夏科-马里-图思病中的用途。
背景技术：
1、夏科-马里-图思(cmt)病是一种特征在于缓慢进行性肌肉萎缩的遗传性周围神经病。cmt是最常见的遗传性神经系统病症之一，整个美国和欧洲大约150,000人受到影响。cmt病存在几种亚型，每种亚型都有不同的遗传成因。cmt的最常见形式(占病例的多达60％)是1a型cmt(cmt1a)，它是由于一个pmp22等位基因的重复导致外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)蛋白过量引起的。
2、pmp22蛋白是髓鞘的主要组分，占使外周神经绝缘的髓鞘的百分之二与百分之五之间。虽然pmp22的确切作用尚未可知，但有证据表明pmp22的过表达改变了施万细胞(负责在神经元周围产生髓鞘的细胞)的生长和分化。髓鞘是脂质和蛋白质的保护层，其在神经轴突周围起绝缘作用，并且有助于能够快速传导神经信号。据报道，除了导致产生新髓鞘的能力不足之外，髓鞘中过量pmp22蛋白的存在会直接使髓鞘不稳定，导致脱髓鞘率增加。髓鞘的缺陷降低了神经信号可沿神经传播的速度，即运动神经传导速度或mncv。这进而导致外周肢体的进行性肌肉萎缩，导致肌肉无力、足部结构异常和脊柱弯曲异常。
3、pmp22在小鼠中的过表达导致了cmt1a病特有的症状，包括肌肉无力、步态异常、髓鞘形成缺陷以及神经传导速度降低。在条件调控型启动子的控制下，pmp22过表达导致神经元脱髓鞘，在随后pmp22表达受到抑制后，这种情况被逆转。在一周内，新的髓鞘形成是明显的，并且在12周内，有髓鞘神经元与pmp22表达不受抑制的转基因小鼠中存在的神经元类似。
4、具有三至四个拷贝的人pmp22基因的小鼠出现与在患有cmt1a的受试者中观察到的病状类似的病状，并且因此，将这些小鼠用作cmt1a实验模型。在此模型中，用与人pmp22互补的反义寡核苷酸治疗降低了pmp22mrna水平，并且导致髓鞘形成的恢复、mncv的提高和其他神经病终点的逆转。然而，小鼠模型中所需的高剂量转化为人类受试者不太可能耐受的剂量，因此靶向pmp22的反义寡核苷酸尚未发展到作为针对cmt1a的治疗进行开发。
5、虽然在临床试验中正在评价少数潜在的疗法，但针对包括cmt1a在内的任何cmt病的有效治疗仍有待确定。目前的护理由物理疗法、作业疗法和矫形装置组成，以帮助患者应对致残症状，并且为患有重度疼痛的患者提供缓解疼痛的药物。因此，对用于治疗cmt1a的治疗剂仍然存在未满足的医疗需求。
技术实现思路
1、本文尤其提供了靶向外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)mrna的核酸化合物。
2、在实施例中，提供了一种化合物，该化合物包含杂交以形成双链核酸的反义链和有义链，其中该反义链和该有义链各自的长度为15至25个核苷酸，该反义链的核苷酸序列与pmp22mrna(seq id no：1170)的核苷酸序列至少90％互补，并且该有义链的核苷酸序列与该反义链的核苷酸序列具有不超过两个错配。
3、在实施例中，该反义链和该有义链各自的长度为15至25个核苷酸，该反义链的核苷酸序列包含以下seq id no中的任一个的至少15个连续核苷酸：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644、645、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1121、1123、1126和1144，并且该有义链的核苷酸序列与该反义链的核苷酸序列具有不超过两个错配。
4、在实施例中，该反义链和该有义链不是共价连接的。
5、在实施例中，该反义链的至少一个核苷酸是经修饰的核苷酸。在实施例中，该有义链的至少一个核苷酸是经修饰的核苷酸。在实施例中，该反义链的5’-末端核苷酸包含5’-vp修饰。
6、在实施例中，该反义链的长度为21至23个核苷酸。在实施例中，该有义链的长度为21至23个核苷酸。
7、在实施例中，该反义链与该有义链的杂交形成至少一个平端。在实施例中，至少一条链包含一至五个核苷酸的3’核苷酸突出端。
8、在实施例中，该化合物包含与该反义链或该有义链共价连接的配体。
9、在实施例中，该化合物具有以下结构：
10、
11、a是该有义链或该反义链。t是1至5的整数。
12、l3和l4独立地是键、-n(r23)-、-o-、-s-、-c(o)-、-n(r23)c(o)-、-c(o)n(r24)-、-n(r23)c(o)n(r24)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-n(r23)c(o)o-、-oc(o)n(r24)-、-opo2-o-、-o-p(o)(s)-o-、-o-p(o)(r25)-o-、-o-p(s)(r25)-o-、-o-p(o)(nr23r24)-n-、-o-p(s)(nr23r24)-n-、-o-p(o)(nr23r24)-o-、-o-p(s)(nr23r24)-o-、-p(o)(nr23r24)-n-、-p(s)(nr23r24)-n-、-p(o)(nr23r24)-o-、-p(s)(nr23r24)-o-、-s-s-、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基。每个r23、r24和r25独立地是氢或未经取代的c1-c10烷基。
13、l5是-l5a-l5b-l5c-l5d-l5e-。l6是-l6a-l6b-l6c-l6d-l6e-。l5a、l5b、l5c、l5d、l5e、l6a、l6b、l6c、l6d和l6e独立地是键、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基；并且每个r23、r24和r25独立地是氢或未经取代的c1-c10烷基。
14、r1和r2独立地是未经取代的c1-c25烷基，其中r1和r2中的至少一个是未经取代的c9-c19烷基。r3是氢、-nh2、-oh、-sh、-c(o)h、-c(o)nh2、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhc(o)nh2、-c(o)oh、-oc(o)h、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基。
15、在实施例中，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物。
16、在实施例中，本文提供了用于抑制细胞中外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)mrna的表达的方法，这些方法包括使该细胞与本文提供的化合物接触，从而抑制该细胞中pmp22mrna的表达。
17、在实施例中，本文提供了用于抑制受试者的外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)mrna的表达的方法，这些方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的化合物或药物组合物，从而抑制外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)mrna的表达。
18、在实施例中，本文提供了用于在受试者中增加髓鞘形成和/或减缓髓鞘形成损失的方法，这些方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的化合物或药物组合物。
19、在实施例中，本文提供了用于治疗受试者的夏科-马里-图思病(cmt)的方法，这些方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的化合物或药物组合物。在实施例中，该夏科-马里-图思病(cmt)是1a型夏科-马里-图思病(cmt1a)。
1.一种化合物，所述化合物包含杂交以形成双链核酸的反义链和有义链，其中所述反义链和所述有义链各自的长度为15至25个核苷酸，所述反义链的核苷酸序列与人外周髓鞘型蛋白质22mrna(seq id no：1170)至少90％互补，并且所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列在双链区中具有不超过两个错配。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链和所述有义链各自的长度为15至25个核苷酸，所述反义链的核苷酸序列包含以下seq id no中的任一个的至少15个连续核苷酸：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644、645、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1121、1123、1126和1144，并且所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列具有不超过两个错配。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列包含选自以下seq id no中的任一个的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或23个连续核苷酸：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644、645、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1121、1123、1126和1144。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列包含选自以下seq id no中的任一个的核苷酸序列的19个连续核苷酸：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644、645、1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1121、1123、1126和1144。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为17至23个核苷酸。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为19至21个核苷酸。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21至23个核苷酸。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为19个核苷酸。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为20个核苷酸。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为22个核苷酸。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列与seq id no：1至少95％互补。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的核苷酸序列与seq id no：1为100％互补。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为17至23个核苷酸。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为19至21个核苷酸。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为21至23个核苷酸。
18.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为19个核苷酸。
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为20个核苷酸。
20.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为21个核苷酸。
21.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为22个核苷酸。
22.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的长度为23个核苷酸。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为15至25个核苷酸对。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为17至23个核苷酸对。
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为19至21个核苷酸对。
26.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为19个核苷酸对。
27.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为20个核苷酸对。
28.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链区的长度为21个核苷酸对。
29.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列在所述双链区中具有不超过一个错配。
30.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的核苷酸序列与所述反义链的核苷酸序列在所述双链区中没有错配。
31.如权利要求4所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸，并且所述反义链的核苷酸序列与选自以下seq id no中的任一个的核苷酸序列相同：seq id no 491、492、493、494、495、497、498、503、504、506、510、511、514、515、516、518、524、526、529、531、532、533、534、535、536、538、539、540、541、542、543、545、546、547、548、550、553、554、556、558、559、560、561、563、567、569、575、576、579、580、581、582、583、585、590、591、595、597、600、605、609、610、618、622、623、628、630、631、633、635、637、639、641、642、643、644和645。
32.如权利要求4所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且所述反义链的核苷酸序列与选自以下seq id no中的任一个的核苷酸序列相同：seq id no 1112、1113、1114、1115、1116、1117、1118、1119、1120、1122、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1133、1134、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1151、1152、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1167、1168、1169、1118、1126和1144。
33.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链和所述有义链不是共价连接的。
34.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链与所述有义链的杂交形成至少一个平端。
35.如权利要求34所述的化合物，其中所述反义链与所述有义链的杂交在所述化合物的每个末端处都形成平端。
36.如权利要求1所述的化合物，其中至少一条链包含一至五个核苷酸的3’核苷酸突出端。
37.如权利要求36所述的化合物，其中所述有义链包含所述3’核苷酸突出端。
38.如权利要求36所述的化合物，其中所述反义链包含所述3’核苷酸突出端。
39.如权利要求36所述的化合物，其中所述有义链和所述反义链各自包含一至五个核苷酸的3’核苷酸突出端。
40.如权利要求38所述的化合物，其中所述反义链的3’核苷酸突出端的每个核苷酸与seq id no：1互补。
41.如权利要求38所述的化合物，其中所述反义链的3’核苷酸突出端的每个核苷酸不与seq id no：1互补。
42.如权利要求36所述的化合物，其中所述3’核苷酸突出端的每个核苷酸都是脱氧胸苷。
43.如权利要求36所述的化合物，其中所述3’核苷酸突出端的长度为两个核苷酸。
44.如权利要求1所述的化合物，其中所述双链核酸包含以下任一对的反义链和有义链：seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：993和1164；seq id no：1108和1156；seq id no：1051和1158；seq id no：1069和1168；seq id no：993和1164；seqid no：1108和1156；seq id no：1047和1160；seq id no：1111和1161；seq id no：1066和1136；seq id no：1110和1122；seq id no：986和1142；seq id no：1047和1160；seq id no：1111和1161；seq id no：1066和1136；seq id no：1110和1122；seq id no：986和1142；seqid no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq id no：1018和1144；seq idno：1015和1144；seq id no：1015和1144；seq id no：1015和1144；seq id no：1091和1151；seq id no：1045和1152；seq id no：1103和1155；seq id no：1065和1140；seq id no：1067和1141；seq id no：1021和1147；seq id no：1019和1143；seq id no：1000和1127；seq idno：1060和1138；seq id no：1034和1153；seq id no：1088和1157；seq id no：1037和1154；seq id no：1091和1151；seq id no：1045和1152；seq id no：1103和1155；seq id no：1054和1126；seq id no：1028和1131；seq id no：1097和1128；seq id no：1065和1140；seq idno：1001和1129；seq id no：994和1112；seq id no：1086和1145；seq id no：977和1125；seq id no：1067和1141；seq id no：1021和1147；seq id no：1077和1134；seq id no：1022和1117；seq id no：1010和1165；seq id no：1071和1133；seq id no：1009和1150；seq idno：1081和1119；seq id no：997和1124；seq id no：1063和1130；seq id no：1029和1148；seq id no：1056和1163；seq id no：1039和1113；seq id no：1033和1149；seq id no：1031和1132；seq id no：1008和1139；seq id no：1026和1118；seq id no：999和1166；seq idno：979和1169；seq id no：1098和1137；seq id no：1027和1135；seq id no：1073和1114；seq id no：1078和1116；seq id no：981和1115；seq id no：1030和1159；seq id no：992和1146；seq id no：1024和1167；seq id no：1007和1162；seq id no：978和1120；seq id no：1028和1131；seq id no：1097和1128；seq id no：994和1112；seq id no：1086和1145；seqid no：977和1125；seq id no：1022和1117；seq id no：1010和1165；seq id no：1071和1133；seq id no：1009和1150；seq id no：1081和1119；seq id no：1029和1148；以及seqid no：1039和1113。
45.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的至少一个核苷酸是经修饰的核苷酸。
46.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的至少一个核苷酸是经修饰的核苷酸。
47.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的形成所述双链区的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。
48.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的形成所述双链区的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。
49.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。
50.如权利要求1所述的化合物，其中所述有义链的每个核苷酸都是经修饰的核苷酸。
51.如权利要求45所述的化合物，其中所述经修饰的核苷酸包含经修饰的糖部分、经修饰的核苷酸间键和5’-末端经修饰的磷酸基团中的一个或多个。
52.如权利要求51所述的化合物，其中包含经修饰的糖部分的所述经修饰的核苷酸选自2’-氟核苷酸、2’-o-甲基核苷酸、2’-o-甲氧基乙基核苷酸和双环糖核苷酸。
53.如权利要求51所述的化合物，其中所述经修饰的核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。
54.如权利要求53所述的化合物，其中所述有义链的5’末端处的前两个核苷酸间键和所述有义链的3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。
55.如权利要求54所述的化合物，其中所述反义链的5’末端处的前两个核苷酸间键和所述反义链的3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。
56.如权利要求52所述的化合物，其中所述双环糖的共价键选自4’-ch(ch3)-o-2’键、4’-(ch2)2-o-2’键、4’-ch(ch2-ome)-o-2’键、4’-ch2-n(ch3)-o-2’键和4’-ch2-n(h)-o-2’键。
57.如权利要求51所述的化合物，其中所述5’-末端经修饰的磷酸基团是5’-(e)-乙烯基膦酸酯。
58.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-氟核苷酸，并且核苷酸20和21是β-d-脱氧核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸20和21是β-d-脱氧核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
59.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-氟核苷酸，并且核苷酸20和21是β-d-脱氧核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为19个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17和19是2’-氟核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16和18是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
60.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
61.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且其中修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3、4、6、8、12、14、16、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸5、7、9、10、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
62.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、12、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、10、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、10、11、13、15、17、19和21是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、12、14、16、18和20是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
63.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、10、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，并且核苷酸2、4、6、8、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、12、13、15、17、19和21是2’-氟核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、14、16、18和20是2’-o-甲基核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
64.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、8、9、11、12、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、10、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸7、9、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
65.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、15、17、18、19、20、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、6、14和16是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3、4、5、6、8、12、13、14、15、16、17、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸7、9、10和11是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
66.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、15、17、18、19、20、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、6、14和16是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3、4、5、6、8、12、13、14、15、16、17、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸7、9、10和11是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
67.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且其中修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1和2是2’-o-甲氧基乙基核苷酸，核苷酸3、4、6、8、12、14、16、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸5、7、9、10、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
68.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且其中修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸2和3是2’-o-甲氧基乙基核苷酸，核苷酸1、4、6、8、12、14、16、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸5、7、9、10、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
69.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且其中修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸2、3、19和20是2’-o-甲氧基乙基核苷酸，核苷酸1、4、6、8、12、14、16、18和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸5、7、9、10、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
70.如权利要求1所述的化合物，其中所述反义链的长度为23个核苷酸，并且其中修饰所述反义链的核苷酸，使得从所述反义链的5’末端计数，核苷酸1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、22和23是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸2、4、6、8、10、12、14、16、18和20是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键；并且其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且其中修饰所述有义链的核苷酸，使得从所述有义链的5’末端计数，核苷酸1、2、3和4是2’-o-甲氧基乙基核苷酸，核苷酸6、8、12、14、16、18、19、20和21是2’-o-甲基核苷酸，核苷酸5、7、9、10、11、13、15和17是2’-氟核苷酸，5’末端处的前两个核苷酸间键和3’末端处的最后两个核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键，并且每个其他核苷酸间键都是磷酸二酯核苷酸间键。
71.如权利要求58所述的化合物，其中所述反义链的5’末端磷酸基团是5’-(e)-乙烯基膦酸酯基团。
72.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含与所述双链核酸的反义链和有义链中的一条或多条共价连接的配体。
73.如权利要求72所述的化合物，其中所述配体是角鲨烯。
74.如权利要求72所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
75.如权利要求74所述的化合物，其中t是1。
76.如权利要求74所述的化合物，其中t是2。
77.如权利要求74所述的化合物，其中t是3。
78.如权利要求74所述的化合物，其中a是所述有义链。
79.如权利要求74所述的化合物，其中a是所述反义链。
80.如权利要求74所述的化合物，其中r23、r24和r25中的每一个独立地是氢或未经取代的c1-c3烷基。
81.如权利要求74所述的化合物，其中一个l3与核苷酸的3’碳附接。
82.如权利要求81所述的化合物，其中所述3’碳是3’末端核苷酸的3’碳。
83.如权利要求74所述的化合物，其中一个l3与核苷酸的5’碳附接。
84.如权利要求83所述的化合物，其中所述5’碳是5’末端核苷酸的5’碳。
85.如权利要求74所述的化合物，其中一个l3与核苷酸的2’碳附接。
86.如权利要求74所述的化合物，其中l3和l4独立地是键、-nh-、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-opo2-o-、-o-p(o)(s)-o-、-o-p(o)(ch3)-o-、-o-p(s)(ch3)-o-、-o-p(o)(n(ch3)2)-n-、-o-p(o)(n(ch3)2)-o-、-o-p(s)(n(ch3)2)-n-、-o-p(s)(n(ch3)2)-o-、-p(o)(n(ch3)2)-n-、-p(o)(n(ch3)2)-o-、-p(s)(n(ch3)2)-n-、-p(s)(n(ch3)2)-o-、经取代的或未经取代的亚烷基、或经取代的或未经取代的杂亚烷基。
87.如权利要求74所述的化合物，其中l3独立地是
88.如权利要求74所述的化合物，其中l3独立地是-opo2-o-或-op(o)(s)-o-。
89.如权利要求74所述的化合物，其中l3独立地是-o-。
90.如权利要求74所述的化合物，其中l3独立地是-c(o)-。
91.如权利要求74所述的化合物，其中l3独立地是-o-p(o)(n(ch3)2)-n-。
92.如权利要求74所述的化合物，其中l4独立地是经取代的或未经取代的亚烷基、或经取代的或未经取代的杂亚烷基。
93.如权利要求74所述的化合物，其中l4独立地是-l7-nh-c(o)-或-l7-c(o)-nh-，其中l7是经取代的或未经取代的亚烷基。
94.如权利要求74所述的化合物，其中l4独立地是
95.如权利要求74所述的化合物，其中l4独立地是
96.如权利要求74所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是-o-l7-nh-c(o)-或-o-l7-c(o)-nh-，其中l7独立地是经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、或经取代的或未经取代的杂亚烯基。
97.如权利要求96所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是-o-l7-nh-c(o)-，其中l7独立地是经取代的或未经取代的c5-c8亚烷基。
98.如权利要求97所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是
99.如权利要求74所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是-opo2-o-l7-nh-c(o)-、-op(o)(s)-o-l7-nh-c(o)-、-opo2-o-l7-c(o)-nh-或-op(o)(s)-o-l7-c(o)-nh-，其中l7独立地是经取代的或未经取代的亚烷基。
100.如权利要求99所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是-opo2-o-l7-nh-c(o)-或-op(o)(s)-o-l7-nh-c(o)-，其中l7独立地是经取代的或未经取代的c5-c8亚烷基。
101.如权利要求100所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是
102.如权利要求101所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是并且与3’末端核苷酸的3’碳附接。
103.如权利要求101所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是并且与5’末端核苷酸的5’碳附接。
104.如权利要求101所述的化合物，其中-l3-l4-独立地是并且与2’碳附接。
105.如权利要求71所述的化合物，其中r3独立地是氢。
106.如权利要求71所述的化合物，其中l6独立地是-nhc(o)-、-c(o)nh-、经取代的或未经取代的亚烷基、或经取代的或未经取代的杂亚烷基。
107.如权利要求106所述的化合物，其中l6独立地是-nhc(o)-。
108.如权利要求106所述的化合物，其中
109.如权利要求106所述的化合物，其中
110.如权利要求71所述的化合物，其中l6独立地是键、
111.如权利要求71所述的化合物，其中l5独立地是-nhc(o)-、-c(o)nh-、经取代的或未经取代的亚烷基、或经取代的或未经取代的杂亚烷基。
112.如权利要求71所述的化合物，其中l5独立地是-nhc(o)-。
113.如权利要求71所述的化合物，其中
114.如权利要求71所述的化合物，其中
115.如权利要求71所述的化合物，其中l5独立地是键、
116.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的c1-c17烷基。
117.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的c11-c17烷基。
118.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的c13-c17烷基。
119.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的c14-c15烷基。
120.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链c1-c17烷基。
121.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链c11-c17烷基。
122.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链c13-c17烷基。
123.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链c14-c15烷基。
124.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链饱和c1-c17烷基。
125.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链饱和c11-c17烷基。
126.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链饱和c13-c17烷基。
127.如权利要求71所述的化合物，其中r1是未经取代的无支链饱和c14-c15烷基。
128.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的c1-c17烷基。
129.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的c11-c17烷基。
130.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的c13-c17烷基。
131.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的c14-c15烷基。
132.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链c1-c17烷基。
133.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链c11-c17烷基。
134.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链c13-c17烷基。
135.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链c14-c15烷基。
136.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链饱和c1-c17烷基。
137.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链饱和c11-c17烷基。
138.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链饱和c13-c17烷基。
139.如权利要求71所述的化合物，其中r2是未经取代的无支链饱和c14-c15烷基。
140.如权利要求71所述的化合物，其中所述配体与所述反义链共价连接。
141.如权利要求71所述的化合物，其中所述配体与所述有义链共价连接。
142.如权利要求74所述的化合物，其中-l3-l4-
143.如权利要求74所述的化合物，其中-l3-l4-是-l3-l4-的磷酸基团至所述有义链的3’末端核苷酸的3’碳，
144.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物选自以下中的任一种：dt-000544、dt-000545、dt-000546、dt-000620、dt-000621、dt-000622、dt-000623、dt-000624、dt-000625、dt-000626、dt-000627、dt-000628、dt-000811、dt-000812、dt-000945、dt-v00959、dt-000960、dt-000961、dt-000962、dt-000963、dt-000964、dt-000965、dt-000966、dt-000967、dt-001037、dt-001038、dt-001039、dt-001044、dt-001045、dt-001046、dt-001047、dt-001048、dt-001049、dt-001050、dt-001051、dt-001052、dt-001053、dt-001054、dt-001055、dt-001056、dt-001057、dt-001058、dt-001059、dt-001060、dt-001061、dt-001109、dt-001110、dt-001111、dt-001112、dt-001113、dt-001114、dt-001115、dt-001116、dt-001117、dt-001118、dt-001119、dt-001120、dt-001121、dt-001122、dt-001123、dt-001124、dt-001125、dt-001126、dt-001127、dt-001128、dt-001129、dt-001130、dt-001131、dt-001132、dt-001145、dt-001146、dt-001147、dt-001148、dt-001149、dt-001150、dt-001151、dt-001152、dt-001153、dt-001154、dt-001155、dt-001156、dt-001157、dt-001158、dt-001159、dt-001160、dt-001161、dt-001162、dt-001163、dt-001164、dt-001176、dt-001177、dt-001178、dt-001179、dt-001180、dt-001181、dt-001182、dt-001183、dt-001184、dt-001185、dt-001186、dt-001187、dt-001188、dt-001189、dt-001190、dt-001191、dt-001192、dt-001193、dt-001194、dt-001195、dt-001196、dt-001197、dt-001198、dt-001199、dt-001200、dt-001201、dt-001202、dt-001203、dt-001204、dt-001205、dt-001206、dt-001207、dt-001208、dt-001217、dt-001218、dt-001219、dt-001220、dt-001221、dt-001222、dt-001223、dt-001224、dt-001230、dt-001231、dt-001232、dt-001233、dt-001234、dt-001235、dt-001236、dt-001237、dt-001238、dt-001239、dt-001240、dt-001241、dt-001242、dt-001243、dt-001246、dt-001247、dt-001248、dt-001249、dt-001250、dt-001251、dt-001252、dt-001253、dt-001254、dt-001255、dt-001256、dt-001257、dt-001261、dt-001262、dt-001263、dt-001264、dt-001265、dt-001266、dt-001267、dt-001276、dt-001277、dt-001278、dt-001279、dt-001280、dt-001281、dt-001282、dt-001283、dt-001296、dt-001297、dt-001298、dt-001299、dt-001300、dt-001301、dt-001302、dt-001303、dt-001304、dt-001305、dt-001306、dt-001307、dt-001322、dt-001323、dt-001324、dt-001325、dt-001326、dt-001327、dt-001328、dt-001329、dt-001330、dt-001331、dt-001332、dt-001333、dt-001334、dt-001335、dt-001344、dt-001345、dt-001346、dt-001347、dt-001348、dt-001349、dt-001350、dt-001351、dt-001355、dt-001356、dt-001357、dt-001358、dt-001359、dt-001360、dt-001361、dt-001362、dt-001363、dt-001364、dt-001365、dt-001366、dt-001367、dt-001368和dt-001369。
145.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-000623。
146.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-000812。
147.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001246。
148.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001247。
149.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001250。
150.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001251。
151.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001252。
152.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001253。
153.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001254。
154.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001255。
155.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001256。
156.如权利要求74所述的化合物，其中所述化合物是dt-001257。
157.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物作为药用盐存在。
158.如权利要求157所述的化合物，其中所述盐是钠盐。
159.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物存在于药学上可接受的稀释剂中。
160.如权利要求159所述的化合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是无菌水性溶液。
161.如权利要求160所述的化合物，其中所述无菌水性溶液是无菌盐水溶液。
162.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至161中任一项所述的化合物。
163.一种抑制细胞中外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)mrna的表达的方法，所述方法包括使所述细胞与如权利要求1至161中任一项所述的化合物接触，从而抑制所述细胞中pmp22mrna的表达。
164.如权利要求163所述的方法，其中所述细胞是外周神经细胞。
165.如权利要求164所述的方法，其中所述细胞在体外。
166.如权利要求164所述的方法，其中所述细胞在体内。
167.一种抑制受试者的外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)mrna的表达的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至161中任一项所述的化合物，从而抑制外周髓鞘型蛋白质22(pmp22)mrna的表达。
168.如权利要求167所述的方法，其中所述受试者的外周神经中的pmp22 mrna的表达受到抑制。
169.如权利要求168所述的方法，其中所述外周神经是以下中的一种或多种：坐骨神经、臂丛神经、胫神经、腓神经、股神经、股外侧皮神经和脊副神经。
170.一种用于在受试者中增加髓鞘形成和/或减缓髓鞘形成损失的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至161中任一项所述的化合物。
171.如权利要求170所述的方法，其中所述施用增加了所述受试者的髓鞘形成。
172.如权利要求170所述的方法，其中所述施用减缓了所述受试者的髓鞘形成损失。
173.如权利要求167所述的方法，其中所述受试者患有外周脱髓鞘疾病。
174.如权利要求173所述的方法，其中所述化合物的施用治疗所述外周脱髓鞘疾病。
175.如权利要求173所述的方法，其中所述外周脱髓鞘疾病是夏科-马里-图思病(cmt)。
176.如权利要求175所述的方法，其中所述cmt是1a型夏科-马里-图思病(cmt1a)。
177.一种治疗夏科-马里-图思病(cmt)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至161中任一项所述的化合物。
178.如权利要求177所述的方法，其中所述夏科-马里-图思病是1a型夏科-马里-图思病(cmt1a)。
179.如权利要求178所述的方法，其中所述受试者因存在以下中的一种或多种而被诊断为患有cmt1a：cmt1a家族史；pmp22基因扩增；远端肌肉无力；远端肌肉组织萎缩；深部腱反射减少、远端感觉损害；复合肌肉动作电位降低；以及神经传导速度降低。
180.如权利要求167所述的方法，其中所述施用改善了所述受试者的cmt1a的一种或多种临床指标或减缓了所述受试者的cmt1a的一种或多种临床指标的进展，其中所述一种或多种临床指标选自：
181.如权利要求179所述的方法，其中所述远端肌肉无力是手握力降低和/或足背屈降低。
182.如权利要求179所述的方法，其中通过定量肌肉测试(qmt)测量所述远端肌肉无力。
183.如权利要求179所述的方法，其中所述神经传导速度选自运动神经传导速度和感觉神经传导速度。
184.如权利要求183所述的方法，其中通过神经电描记术测量所述神经传导速度。
185.如权利要求179所述的方法，其中通过肌电图测量复合肌肉动作电位。
186.如权利要求179所述的方法，其中所述远端肌肉组织萎缩是小腿肌肉萎缩。
187.如权利要求186所述的方法，其中通过磁共振成像测量小腿肌肉脂肪分数。
188.如权利要求179所述的方法，其中通过一种或多种临床评估确定受试者的疾病严重程度和/或疾病进展，其中所述临床评估选自夏科-马里-图思神经病得分(cmtns)、进行拉希加权的夏科-马里-图思神经病得分(cmtns-r)、夏科-马里-图思神经病得分第2版(cmtns-v2)、夏科-马里-图思检查得分(cmtes)、进行拉希加权的夏科-马里-图思检查得分(cmtes-r)、夏科-马里-图思功能结局量度(cmt-fom)、夏科-马里-图思病儿科量表、夏科-马里-图思病婴儿量表、夏科-马里-图思健康指数和总体神经病限制量表(onls)。
189.如权利要求188所述的方法，其中所述受试者的疾病进展包括测量所述一种或多种临床评估随时间的变化。
190.如权利要求167所述的方法，其中所述施用是静脉内施用或皮下施用。
191.如权利要求167所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种另外的疗法。
192.如权利要求1至161中任一项所述的化合物在疗法中的用途。
193.如权利要求1至161中任一项所述的化合物用于治疗1a型夏科-马里-图思病(cmt1a)的用途。
194.如权利要求162所述的药物组合物用于治疗1a型夏科-马里-图思病(cmt1a)的用途。
