本发明涉及测试包含呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐的样品，诸如悬浮液，以及测量利匹韦林或其药学上可接受的盐在水性介质中的溶出度。本发明还涉及所述样品的品质控制测试，并且涉及放行包含所述样品的批次以用于药物用途。本发明还涉及一种在溶出测试中使用的介质。
背景技术：
1、人类免疫缺陷病毒(hiv)感染被认为是获得性免疫缺陷综合征(aids)的病因，其治疗仍然是一项重大的医学挑战。利匹韦林是用于治疗hiv感染、属于非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)类的抗逆转录病毒药物。利匹韦林是第二代nnrti，与较老的nnrti相比具有更高的效力和降低的副作用特征。利匹韦林、其药理学活性以及许多其制备程序已在wo 03/16306中描述。利匹韦林已被批准用于治疗hiv感染，并且其作为每片含25mg利匹韦林碱当量的用于每日一次口服施用的单剂片剂以及用于每日一次口服施用的单一片剂方案是可商购的。
2、wo2007/147882披露了肌内或皮下注射治疗有效量的微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林，该微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林具有吸附到其表面的表面改性剂；以及药学上可接受的水性载体；其中利匹韦林活性成分悬浮在该药学上可接受的水性载体中。与卡博特韦(cabotegravir)的注射用延长释放悬浮液组合的用于施用的利匹韦林的注射用延长释放悬浮液在例如美国和加拿大已被批准为并且在例如欧盟已被批准为这些是第一种以长效可注射制剂提供的抗逆转录病毒药物，用于以大于一天的间隔施用。
3、药物开发中遇到的一个问题是需要控制体循环中可用的药品水平保持在其所希望的治疗窗内。治疗窗外的药品水平在过低药品水平的情况下可能潜在地导致效力不足或缺乏效力，或者相反地，过高药品水平可能潜在地对患者产生不想要的不良反应。全身药品水平是原料药的吸收、分布、代谢和排泄的结果。吸收速率受药品产品的释放速率影响。为了协助药品水平控制，溶出测试是用于从给定的剂型中测量药品释放的标准化方法。溶出测试应该是稳健的和可重复的，具有检测产品性能的任何关键变化的能力，例如区分不同制剂、制造工艺参数、稳定性期间的变化和/或批次。溶出测试方法还用于指导制剂开发并为临床试验选择制剂和批次。因此，可靠的溶出测试是药物开发的若干阶段期间的关键工具。另外，在药物生产和品质控制期间，溶出测试是有价值的工具。通过溶出测试获得的结果可以用于检测制造期间可能发生的潜在差异以及确保批次间重现性，或释放批次以进一步制造成批准的产品。
4、典型地选择用于是体外技术的溶出测试的条件以尽可能接近地模拟其中药品从其剂型中释放的体内条件。这是体外测试结果被认为具有生物相关性的一种方式。这些条件包括溶出测试中使用的介质的温度。溶出测试的另一个变量是其中溶出原料药的介质的性质，例如该介质的组成和ph。用于剂型的溶出测试的若干方法描述于典法(compendia)诸如美国和欧洲药典中。另外，美国fda公布了用于经fda批准的药品的溶出测试的方法，该方法指定了条件和介质。经fda公布的包含利匹韦林的剂型的溶出测试(例如在https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/)包括以下(其中没有详述温度，通常应理解选择生理温度，例如37℃以口服施用)：
5、
6、wo 2023/088964a1
7、
8、虽然溶出测试最初为立即释放口服固体剂型而开发，但该溶出测试的用途已经被延伸到具有受控和修改的药品释放曲线的制剂。然而，难以为旨在用于肌内或皮下注射的延长释放的剂型设计合适的溶出测试，特别是由于延长释放，并且没有已制定的策略来解决这个问题。因此，仍然需要开发用于利匹韦林的延长释放剂型，特别是用于呈注射用纳米颗粒或微颗粒的延长释放利匹韦林的可靠溶出测试。
技术实现思路
1、因此，在第一方面，本发明提供了一种测试利匹韦林或其药学上可接受的盐的样品的方法，其中该样品包含呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐，该方法包括：
2、将该样品分散到水性介质中，其中该水性介质：
3、包含表面活性剂，并且
4、被维持在2℃-15℃的温度下；以及
5、测量该利匹韦林或其药学上可接受的盐在该水性介质中的溶出度。
6、在第二方面，本发明提供了一种品质控制测试利匹韦林或其药学上可接受的盐的样品的方法，其中该样品包含呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐，该方法包括：
7、在该样品上进行该第一方面的方法；以及
8、基于该利匹韦林或其药学上可接受的盐在该水性介质中的所测量溶出度，确定该样品是否通过该品质控制测试。
9、在第三方面，本发明提供了一种放行利匹韦林或其药学上可接受的盐的批次以用于药物用途的方法，该方法包括：
10、提供呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐的批次，任选地在悬浮液中；
11、在取自该批次的样品上进行该第二方面的品质控制方法；以及
12、如果该样品通过该品质控制测试，则放行该批次以用于药物用途。
13、在第四方面，本发明提供了一种在溶出测试中使用的水性介质，该水性介质：
14、包含4％w/v-8％w/v、或5.5％w/v-6.5％w/v、或5.94％w/v-6.06％w/v的表面活性剂，特别是非离子表面活性剂诸如聚山梨醇酯20；
15、包含缓冲剂，诸如0.05m磷酸钠缓冲剂；并且
16、具有6-8、7-8、7.2-7.8、或7.3-7.5的ph。
1.一种测试利匹韦林或其药学上可接受的盐的样品的方法，其中所述样品包含呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水性介质被维持在3℃-10℃、或4℃-6℃、或4.5℃-5.5℃的温度下。
3.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述水性介质具有6-8、7-8、7.2-7.8、或7.3-7.5的ph。
4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂，任选地其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯20。
5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述表面活性剂以4％w/v-8％w/v、或5.5％w/v-6.5％w/v、或5.94％w/v-6.06％w/v的浓度存在于所述水性介质中。
6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法不在沉降条件下进行，其中沉降条件被定义为这样的条件，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的平衡溶解度是如果所有来自所述样品的利匹韦林或其药学上可接受的盐都溶入所述水性介质中将获得的浓度的至少3倍。
7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的平衡溶解度至少与如果所有来自所述样品的利匹韦林或其药学上可接受的盐都溶入所述水性介质中将获得的浓度一样高。
8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中如果所有来自所述样品的利匹韦林或其药学上可接受的盐都溶入所述水性介质中，则利匹韦林或其药学上可接受的盐的浓度是约0.015mg/ml-0.025mg/ml、或约0.019mg/ml-0.021mg/ml、或约0.020mg/ml。
9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述样品含有10mg-30mg、或16mg-20mg、或17.1mg-18.9mg利匹韦林或其药学上可接受的盐。
10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述水性介质的体积是500ml-1500ml、或700ml-1,100ml、或约900ml。
11.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述水性介质包含缓冲剂，任选地其中所述缓冲剂是0.05m磷酸钠缓冲剂。
12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述水性介质：
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述样品含有17.1mg-18.9mg利匹韦林或其药学上可接受的盐，并且所述水性介质的体积是约900ml。
14.根据任一前述权利要求所述的方法，包括在第一样品上进行所述方法的第一次重复，并且在第二样品上进行所述方法的第二次重复，其中在所述第二次重复中所述表面活性剂在所述水性介质中的浓度被维持在所述第一次重复中表面活性剂在所述水性介质中的浓度的±1％内，在所述第二次重复中所述水性介质的温度被维持在所述第一次重复中所述水性介质的温度的±0.5℃内，并且在所述第二次重复中所述水性介质的ph被维持在所述第一次重复中所述水性介质的ph的±0.1内。
15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中将所述样品分散到所述水性介质中包括搅拌，任选地使用桨装置。
16.根据任一前述权利要求所述的方法，其中将所述样品分散到所述水性介质中使用usp装置来实现，任选地使用usp类型2装置来实现。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述装置的旋转速度是10rpm-100rpm、或25rpm-75rpm、或约50rpm。
18.根据任一前述权利要求所述的方法，其中测量所述利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的溶出度作为时间的函数来进行，任选地在4小时-8小时、或5小时-7小时、或约6小时的时间段内。
19.根据任一前述权利要求所述的方法，其中至少85％的来自所述样品的利匹韦林或其药学上可接受的盐在约6小时后溶出。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述方法提供了所述利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的测量溶出曲线，所述测量溶出曲线的特征在于特征(i)-(vi)中的一项或多项、任选地所有项：
21.根据权利要求20所述的方法，其中存在特征(ii)、(iv)和(vi)；或者其中存在特征(i)、(iii)、(v)和(vi)。
22.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述方法提供了所述利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的溶出曲线，所述溶出曲线的特征在于特征(a)-(k)中的一项或多项、任选地所有项：
23.根据权利要求22所述的方法，其中存在特征(a)、(d)和(j)；或者其中存在特征(a)、(c)、(e)和(i)。
24.根据任一前述权利要求所述的方法，包括在其中约所有来自所述样品的利匹韦林或其药学上可接受的盐都溶出的无穷远点处测量所述利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的溶出度。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述无穷远点通过以下方式达到：将所述水性介质的温度从2℃-15℃增加至室温或以上，任选地增加至约37℃，并且任选地将所述水性介质维持在所述增加的温度下约1小时。
26.根据任一前述权利要求所述的方法，其中测量所述利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的溶出度包括从所述水性介质中取出等分试样，任选地过滤所述等分试样，并且测量溶入所述等分试样中的利匹韦林或其药学上可接受的盐的量。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在测量溶入所述等分试样中的利匹韦林或其药学上可接受的盐的量之前过滤所述等分试样，其中所述过滤使用孔径为0.1μm的过滤器，诸如再生纤维素或pvdf膜来实现。
28.根据任一前述权利要求所述的方法，其中测量所述利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的溶出度使用hplc、任选地使用带有uv检测的梯度超高效液相色谱(uhplc)方法来实现。
29.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述微颗粒或纳米颗粒具有小于20μm、或小于10μm、或小于2μm的dv50颗粒直径。
30.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述微颗粒或纳米颗粒具有约500nm至约1,600nm的dv90颗粒直径、约200nm至约500nm的dv50颗粒直径、以及约75nm至约200nm的dv10颗粒直径。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述微颗粒或纳米颗粒具有约4μm至约6μm的dv90颗粒直径、约1.5μm至约2μm的dv50颗粒直径、以及约300nm至约500nm的dv10颗粒直径。
32.根据任一前述权利要求所述的方法，其中呈微颗粒或纳米颗粒形式的所述利匹韦林或其药学上可接受的盐具有吸附到其表面的表面改性剂，任选地其中所述表面改性剂是泊洛沙姆诸如泊洛沙姆338。
33.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐是利匹韦林。
34.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述样品是利匹韦林或其药学上可接受的盐的微颗粒或纳米颗粒在药学上可接受的载体、诸如药学上可接受的水性载体中的悬浮液。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述悬浮液包含约300mg/ml利匹韦林或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中在将所述样品分散到所述水性介质中的步骤之前均质化所述悬浮液。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述悬浮液包含利匹韦林或其药学上可接受的盐、特别是利匹韦林，和以下组分中的一种或多种、任选地所有以下组分：
38.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述样品适合于通过肌内或皮下注射施用，任选地适合于在感染hiv的受试者中长期治疗hiv感染或在有被hiv感染风险的受试者中长期预防hiv感染。
39.根据权利要求38所述的方法，其中在感染hiv的受试者中长期治疗hiv感染或在有被hiv感染风险的受试者中长期预防hiv感染包括以约1个月、或约2个月、或约3个月、或约4个月、或约5个月、或约6个月的范围内的时间间隔间歇地皮下地或肌内地施用呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐。
40.一种品质控制测试利匹韦林或其药学上可接受的盐的样品的方法，其中所述样品包含呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐，所述方法包括：
41.根据权利要求40所述的方法，包括将所述利匹韦林或其药学上可接受的盐在所述水性介质中的测量溶出度与呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐的参考样品的溶出度的一个或多个参考值相比较，并且基于所述比较确定所述样品是否通过所述品质控制测试。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述一个或多个参考值是用于将所述参考样品溶到与其中分散所述样品的所述水性介质相同的水性介质中，任选地其中所述参考样品的溶出度和所述样品的溶出度使用相同方法测试。
43.一种放行利匹韦林或其药学上可接受的盐的批次以用于药物用途的方法，所述方法包括：
44.根据权利要求43所述的方法，其中提供呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐的批次包括制造所述批次。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述批次含有多剂量的利匹韦林或其药学上可接受的盐，其被配制成适合于通过肌内或皮下注射施用，任选地适合于在感染hiv的受试者中长期治疗hiv感染或在有被hiv感染风险的受试者中长期预防hiv感染。
46.根据权利要求45所述的方法，其中在感染hiv的受试者中长期治疗hiv感染或在有被hiv感染风险的受试者中长期预防hiv感染包括以约1个月、或约2个月、或约3个月、或约4个月、或约5个月、或约6个月的范围内的时间间隔间歇地皮下地或肌内地施用呈微颗粒或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求43-45中任一项所述的方法，其中所述批次具有批准的药物产品，诸如经fda、ema和/或mhra批准的产品。
48.一种在溶出测试中使用的水性介质，所述水性介质：
49.根据权利要求48所述的水性介质，所述水性介质被维持在2℃-15℃、3℃-10℃、4℃-6℃、或4.5℃-5.5℃的温度下。
50.根据权利要求48或49所述的水性介质，包含溶出的利匹韦林或其药学上可接受的盐。
