公开了组合物以及用于配制包含双特异性bcma/cd3抗体的稳定药物组合物的方法。
背景技术：
1、b细胞成熟抗原(bcma)也称为cd269和肿瘤坏死因子(tnf)受体超家族成员17，是在b淋巴细胞(b细胞)成熟和后续分化到浆细胞中起关键作用的受体。bcma结合2个配体：增殖诱导配体(april；cd256)和baff。april和baff是ii型跨膜蛋白，它们易于被furin裂解并被许多细胞(b细胞[自分泌]、单核细胞、树突状细胞、t细胞、破骨细胞等)分泌作为可溶性三聚体并且可以结合到bcma受体。与其他表面标记物不同，bcma仅在b谱系细胞中表达并且在浆细胞分化期间选择性诱导。
2、人bcma受体是184个氨基酸的蛋白质，该受体既不具有分泌信号序列，也不具有n末端54个氨基酸细胞外结构域中的任何特异性蛋白酶切割位点。然而，观察到n末端片段作为血清中的可溶性蛋白质，这是由在跨膜结构域切割bcma蛋白的γ分泌酶活性所致。γ分泌酶处理的抑制导致人原代b细胞中bcma表面蛋白显著增加。在多发性骨髓瘤患者血清样品中测量到高水平的可溶性bcma(sbcma)(数据未示出)并将其与浆细胞计数相关联。
3、申请人(数据未显示)和其他人在mm细胞系和多发性骨髓瘤患者的所有恶性浆细胞中普遍检测到bcma mrna和蛋白。类似地，在多发性骨髓瘤细胞系和患者样品中，与也在正常成纤维细胞和上皮细胞上表达的关键浆细胞标记物(cd138)相比，bcma更稳定表达。bcma表达对于b细胞谱系具有选择性，并且在除了通过免疫组织化学(ihc)方法确定的浸润浆细胞之外，在任何主要组织中未检测到bcma表达。综上所述，bcma在b细胞谱系上的选择性表达使其成为治疗浆细胞障碍(如多发性骨髓瘤)的t细胞介导疗法的有吸引力的靶标。
4、在许多治疗领域中，t细胞重定向杀伤是一种理想的作用模式。一般来讲，t细胞重定向分子被工程化以具有至少两个抗原结合位点，其中一个位点结合靶细胞上的表面抗原，并且另一个位点结合t细胞表面抗原。在t细胞表面抗原中，来自tcr蛋白复合物的人cd3ε亚基对于重定向t细胞杀伤一直是最具靶向性的。各种双特异性抗体型式已在临床前研究和临床研究两者中被证明能够介导t细胞重定向。
5、bcma和cd3两者在癌症中的作用已充分确立，使这些靶标对联合疗法具有吸引力。在wo2002066516和wo2010104949中提到了使用抗-bcma抗体治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤。例如在以下文献中描述了针对bcma的抗体：gras m-p.等人，int immunol.1997；第7卷：第1093-1106页；wo200124811和wo200124812。针对bcma和cd3的双特异性抗体描述于例如wo2017/031104中。
6、尽管抗bcma/cd3抗体已显示出有希望的结果，但本领域仍需要包含此类抗体的药物组合物，这些抗体在冷藏(2℃-8℃)和环境温度下长期稳定。
技术实现思路
1、本文公开了稳定水性药物组合物，其包含双特异性b细胞成熟抗原(bcma)/分化簇3(cd3)抗体的特定制剂。
2、在一个方面，本文提供了稳定水性药物组合物，其包含：
3、(a)浓度为约7.5mg/ml至约12.5mg/ml的双特异性b细胞成熟抗原(bcma)/分化簇3(cd3)抗体或其抗原结合片段，所述双特异性bcma/cd3抗体或其抗原结合片段包含：
4、(1)包含hc1可变区1(vh1)的第一重链(hc1)，
5、其中所述vh1包含分别具有seq id no:1、2和3的氨基酸序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2和hcdr3；
6、(2)包含lc1可变区(vl1)的第一轻链(lc1)，
7、其中所述vl1包含分别具有seq id no:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3；
8、(3)包含hc2可变区2(vh2)的第二重链(hc2)，
9、其中所述vh2包含分别具有seq id no:11、12和13的氨基酸序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2和hcdr3；和
10、(4)包含lc2可变区2(vl2)的第二轻链(lc2)，
11、其中所述vl2包含分别具有seq id no:14、15和16的氨基酸序列的轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3；
12、(b)约10mm至约20mm的乙酸盐和/或药学上可接受的乙酸盐；
13、(c)约6％(w/v)至约10％(w/v)的蔗糖；
14、(d)约16μg/ml至约24μg/ml的乙二胺四乙酸(edta)；
15、(e)约0.01％至约0.07％的聚山梨醇酯20；和
16、(f)约4.7至约5.7的ph。
17、在一个方面，本文提供了稳定水性药物组合物，其包含：
18、(a)浓度为约76.5mg/ml至约103.5mg/ml的双特异性b细胞成熟抗原(bcma)/分化簇3(cd3)抗体或其抗原结合片段，所述双特异性bcma/cd3抗体或其抗原结合片段包含：
19、(1)包含hc1可变区1(vh1)的第一重链(hc1)，
20、其中所述vh1包含分别具有seq id no:1、2和3的氨基酸序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2和hcdr3；
21、(2)包含lc1可变区(vl1)的第一轻链(lc1)，
22、其中所述vl1包含分别具有seq id no:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3；
23、(3)包含hc2可变区2(vh2)的第二重链(hc2)，
24、其中所述vh2包含分别具有seq id no:11、12和13的氨基酸序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2和hcdr3；和
25、(4)包含lc2可变区2(vl2)的第二轻链(lc2)，
26、其中所述vl2包含分别具有seq id no:14、15和16的氨基酸序列的轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3；
27、(b)约10mm至约20mm的乙酸盐和/或药学上可接受的乙酸盐；
28、(c)约6％(w/v)至约10％(w/v)的蔗糖；
29、(d)约16μg/ml至约24μg/ml的乙二胺四乙酸(edta)；
30、(e)约0.01％至约0.07％的聚山梨醇酯20；和
31、(f)约4.7至约5.7的ph。
32、本文还提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法。这些方法包括向受试者施用如本文所公开的稳定水性药物组合物。
33、还提供了用于制备双特异性b细胞成熟抗原(bcma)/分化簇3(cd3)抗体或其抗原结合片段的稳定水性组合物的方法。双特异性bcma/cd3抗体或其抗原结合片段可例如包含：
34、(1)包含hc1可变区1(vh1)的第一重链(hc1)，
35、其中所述vh1包含分别具有seq id no:1、2和3的氨基酸序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2和hcdr3；
36、(2)包含lc1可变区(vl1)的第一轻链(lc1)，
37、其中所述vl1包含分别具有seq id no:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3；
38、(3)包含hc2可变区2(vh2)的第二重链(hc2)，
39、其中所述vh2包含分别具有seq id no:11、12和13的氨基酸序列的重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2和hcdr3；和
40、(4)包含lc2可变区2(vl2)的第二轻链(lc2)，其中所述vl2包含分别具有seq idno:14、15和16的氨基酸序列的轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3；
41、所述方法可例如包括将包含约10mg/ml或约90mg/ml的所述双特异性bcma/cd3抗体、约15mm的乙酸盐和/或药学上可接受的乙酸盐、约8％(w/v)的蔗糖、约20mg/ml的edta和约0.04％的聚山梨醇酯(ps)20的组合物混合，其中所述稳定水性药物组合物具有约5.2的ph。
42、本文还提供了试剂盒，其包含如本文所公开的稳定药物水性组合物及其使用说明书。
43、还提供了制品，其包含容纳如本文所公开的稳定水性药物组合物的容器。
1.一种稳定水性药物组合物，包含：
2.一种稳定水性药物组合物，包含：
3.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seq id no:7的氨基酸序列的vh1和具有seq id no:8的氨基酸序列的vl1。
4.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seq id no:9的氨基酸序列的hc和具有seqid no:10的氨基酸序列的lc1。
5.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seq id no:17的氨基酸序列的vh2和具有seq id no:18的氨基酸序列的vl2。
6.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seq id no:19的氨基酸序列的hc2和具有seq id no:20的氨基酸序列的lc2。
7.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体为特立妥单抗。
8.根据权利要求1所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体具有约8mg/ml至约12mg/ml的浓度。
9.根据权利要求8所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体具有约9mg/ml至约11mg/ml的浓度。
10.根据权利要求9所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体具有约10mg/ml的浓度。
11.根据权利要求2所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体具有约85mg/ml至约95mg/ml的浓度。
12.根据权利要求11所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体具有约87mg/ml至约93mg/ml的浓度。
13.根据权利要求12所述的稳定水性药物组合物，其中所述双特异性bcma/cd3抗体具有约90mg/ml的浓度。
14.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约12mm至约18mm的乙酸盐和/或药学上可接受的乙酸盐。
15.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约14mm至约16mm的乙酸盐和/或药学上可接受的乙酸盐。
16.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约15mm的乙酸盐和/或药学上可接受的乙酸盐。
17.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约7％(w/v)至约9％(w/v)的蔗糖。
18.根据权利要求17所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约8％(w/v)的蔗糖。
19.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约18μg/ml至约22μg/ml的edta。
20.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约20μg/ml的edta。
21.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约0.02％至约0.06％的ps-20。
22.根据权利要求21所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约0.03％至约0.05％的ps-20。
23.根据权利要求22所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含约0.04％的ps-20。
24.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述ph为约4.8至约5.6。
25.根据权利要求23所述的稳定水性药物组合物，其中所述ph为约4.9至约5.5。
26.根据权利要求25所述的稳定水性药物组合物，其中所述ph为约5.2。
27.根据权利要求1所述的稳定水性药物组合物，其中所述组合物包含10mg/ml的所述双特异性bcma/cd3抗体、15mm的乙酸盐和/或药学上可接受的乙酸盐、8％(w/v)的蔗糖、20μg/ml的edta、0.04％的ps20并具有5.2的ph。
28.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中所述稳定水性药物组合物在约2℃-8℃的温度下稳定至少两年。
29.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其中基于溶液颜色、ph、浊度、纯度的百分比、新峰的百分比、主要组分的百分比、高分子量物质(hwms)的百分比、低分子量物质(lmws)的百分比、酸性峰的总和的百分比、碱性峰的总和的百分比、蛋白质浓度、t细胞活化的百分比、ps20的百分比(w/v)或它们的任何组合来定义稳定性。
30.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用为皮下施用。
32.一种用于制备双特异性b细胞成熟抗原(bcma)/分化簇3(cd3)抗体或其抗原结合片段的稳定水性药物组合物的方法，所述双特异性bcma/cd3抗体或其抗原结合片段包含：
33.一种用于制备双特异性b细胞成熟抗原(bcma)/分化簇3(cd3)抗体或其抗原结合片段的稳定水性药物组合物的方法，所述双特异性bcma/cd3抗体或其抗原结合片段包含：
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seqid no:7的氨基酸序列的vh1和具有seq id no:8的氨基酸序列的vl1。
35.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seqid no:9的氨基酸序列的hc和具有seq id no:10的氨基酸序列的lc1。
36.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seqid no:17的氨基酸序列的vh2和具有seq id no:18的氨基酸序列的vl2。
37.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述双特异性bcma/cd3抗体包含具有seqid no:19的氨基酸序列的hc2和具有seq id no:20的氨基酸序列的lc2。
38.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述双特异性bcma/cd3抗体为特立妥单抗。
39.一种试剂盒，包含根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物以及使用说明书。
40.一种制品，包括容纳根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物的容器。
41.根据权利要求40所述的制品，其中所述容器是具有能够被注射器刺穿的塞子的小瓶。
42.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其用于治疗癌症。
43.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物，其用于制备治疗癌症的药物。
44.根据权利要求1或2所述的稳定水性药物组合物用于治疗有需要的受试者的用途，所述用途包括将所述稳定水性药物组合物施用于对其有需要的受试者。
45.根据权利要求44所述的用途，其中所述施用为皮下施用。
