本发明属于生物医药，具体涉及菊苣酸在制备alox15抑制剂中的应用。
背景技术：
1、铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡，不同于其他类型的细胞死亡，如凋亡、坏死、焦亡和自噬。其机制主要涉及细胞内铁超载和活性氧(ros)积累导致脂质过氧化。与传统的程序性细胞死亡不同，铁死亡细胞的形态学特征是线粒体变小，线粒体膜密度更高，线粒体嵴消失，线粒体外膜破裂。脂质过氧化物的积累，特别是磷脂酰乙醇胺-ooh(pe-ooh)，从而导致铁死亡。铁也被认为是铁死亡的催化剂或主要调节剂。脂质过氧化是铁死亡的必要条件，涉及花生四烯酸的优先氧化及其可酯化产物磷脂酰乙醇胺。
2、由alox15基因编码的相应蛋白酶——花生四烯酸15-脂加氧酶，是一种具有促氧化和酯化作用的加氧脂肪酶，可催化细胞膜上多不饱和脂肪酸的聚合。2016年，yang等报道了aloxs酶家族可促进细胞铁死亡的发生。同时，近期研究发现，磷脂酰乙醇胺结合蛋白1/花生四烯酸15脂氧合酶(pebp1/alox15)复合物是铁死亡的主要调控因子之一，可刺激il-13/il-4诱导辅助性t细胞炎症。
3、菊苣酸是一种咖啡酸衍生物，广泛存在于某些可食用植物和蔬菜中，包括菊苣、生菜、紫锥菊属和蒲公英等。由于其在调节葡萄糖方面具有良好的药理作用，菊苣酸已被广泛应用于药物、营养补充剂和保健食品中。菊苣酸对各种细胞类型或疾病具有抗氧化、抗艾滋病毒和抗炎活性。例如，菊苣酸通过抑制pi3k/akt和nf-κb信号通路来减轻炎症，从而显著抑制高脂肪饮食诱导的炎症反应。此外，菊苣酸通过促进ampk通路，介导小鼠肝脏葡萄糖稳态和肝细胞损伤反应。然而，菊苣酸对alox15的表达和铁死亡的作用仍是一个谜团。
技术实现思路
1、本发明第一方面的目的，在于提供菊苣酸或其药学上可接受的盐的应用。
2、本发明第二方面的目的，在于提供一种方法。
3、为了实现本发明上述的目的，本发明采取的技术方案是
4、本发明的第一个方面，提供菊苣酸或其药学上可接受的盐在(a1)-(a13)中任一种应用：
5、(a1)制备alox15抑制剂；
6、(a2)体外非治疗目的地抑制alox15表达；
7、(a3)制备铁死亡抑制剂；
8、(a4)体外非治疗目的地抑制铁死亡；
9、(a5)制备铁积累抑制剂；优选地，所述铁为亚铁离子；
10、(a6)体外非治疗目的地抑制铁积累；优选地，所述铁为亚铁离子；
11、(a7)活性氧抑制剂；优选地，所述活性氧包含脂质活性氧和线粒体活性氧中的至少一种；进一步为脂质活性氧(脂质过氧化物)；
12、(a8)体外非治疗目的地抑制活性氧的产生和/或累积；优选地，所述活性氧包含脂质活性氧和线粒体活性氧中的至少一种；进一步为脂质活性氧(脂质过氧化物)；
13、(a9)制备gpx4抑制剂；
14、(a10)体外非治疗目的地抑制gpx4表达；
15、(a11)制备slc7a11抑制剂；
16、(a12)体外非治疗目的地抑制slc7a11表达；
17、(a13)制备用于预防、缓解或治疗与alox15相关的疾病的药物。
18、优选地，所述盐包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；以及铝盐。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、n,n'-二苄基乙二胺，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。
19、优选地，所述与alox15基关的疾病包括哮喘、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、阿尔兹海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的至少一种。
20、优选地，所述与alox15基因相关的疾病包括哮喘。
21、优选地，所述药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。
22、优选地，所述儿童为出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。
23、优选地，所述剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。
24、优选地，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。
25、优选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型(例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂)；呼吸道给药剂型(如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等)；皮肤给药剂型(如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型(如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等)；腔道给药剂型(如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)。
26、优选地，所述药物为口服药物或注射剂。
27、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料，和/或任意一种或多种第二活性成分。
28、优选地，所述辅料包括干燥剂、稳定剂、抗氧化剂、崩解剂、润滑剂、调色剂、矫味剂、分散剂中的至少一种。
29、优选地，所述药物的施用对象为动物；进一步优选地，所述动物为哺乳动物；更进一步优选地，所述动物选自人、猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠；再进一步优选地，所述动物为人，包括未成年人、成年人和老人。
30、本发明的第二个方面，提供(b1)-(b7)中任一种方法，其特征在于：使用本发明第一个方面的菊苣酸或其药学上可接受的盐处理细胞和/或动物。
31、(b1)体外非治疗目的地降低alox15基因水平的方法；
32、(b2)体外非治疗目的地降低脂质过氧化物水平的方法；
33、(b3)体外非治疗目的地降低铁死亡水平的方法；
34、(b4)体外非治疗目的地抑制铁积累的方法，优选地，所述铁包括亚铁离子；
35、(b5)体外非治疗目的地抑制活性氧的产生和/或积累的方法；优选地，所述活性氧包含脂质活性氧和线粒体活性氧中的至少一种；进一步为脂质活性氧(脂质过氧化物)；
36、(b6)体外非治疗目的地抑制gpx4表达的方法；
37、(b7)体外非治疗目的地抑制slc7a11表达。
38、本发明的有益效果是：
39、本发明发现菊苣酸是一种alox15的新型抑制剂，可用于制备作为alox15抑制剂的药物、制备用于调节脂质过氧化物的药物、制备用于调节铁死亡的药物、制备用于预防、缓解或治疗与alox15基因相关的疾病的药物。首先，通过细胞活力检测，证实了菊苣酸对16hbe细胞无明显毒性。其次，发现菊苣酸以剂量依赖的方式抑制了alox15的表达。与此同时，菊苣酸也被证明抑制脂质过氧化物和fe2+的蓄积，表明菊苣酸抑制了alox15表达并且抑制了16hbe细胞中的铁死亡。此外，western blot和免疫组织化学实验均可以证实菊苣酸显著地抑制了体内alox15的表达。更重要的是，细胞热迁移—western blot实验发现，菊苣酸和alox15的表达随着温度的升高呈温度依赖性的降低，这直接表明了菊苣酸与alox15的相互作用。计算机虚拟分子对接和分子动力学进一步证实了菊苣酸和alox15的结合亲和力高，并且菊苣酸和alox15结合可以处于一种稳定状态。因此，本发明证实了菊苣酸是一种alox15的新型抑制剂，为哮喘临床治疗提供候选药物。
1.菊苣酸或其药学上可接受的盐在(a1)～(a13)中任一项中的应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
7.根据权利要求1中所述的应用，其特征在于：
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的应用，其特征在于：
10.(b1)-(b7)中任一种方法，其特征在于，使用权利要求1-9任一项所述的菊苣酸或其药学上可接受的盐处理细胞；
