本发明涉及单克隆抗体和/或工程化抗体领域，具体地，本发明提供了与ilt7特异性结合的抗体或其抗原结合片段和包含其的组合物。还提供了编码本发明抗体或其抗原结合片段的核酸分子，用于表达本发明抗体或其抗原结合片段的载体和宿主细胞，以及本发明抗体或其抗原结合片段的治疗和诊断/检测方法和用途。
背景技术：
1、浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pdc)是一组源自骨髓的树突状细胞，专门用于分泌i型干扰素(ifn-i)，pdc在骨髓中生成，存在于外周血和次级淋巴器官中。在它们的表面上，pdc表达几种独特的标志物，包括血源性树突状细胞抗原2(bdca-2)、bdca-4和免疫球蛋白样转录物7(ilt7)。pdc的早期表征强调了它们对i型ifn依赖性抗病毒免疫反应的贡献。
2、所以，在现有技术上开发ilt7抗体对于治疗皮肌炎、多发性肌炎、系统性红斑狼疮(sle)、皮肤红斑狼疮(cle)、活动性增生性狼疮性肾炎、银屑病、斑秃及白癜风有着重要的临床应用价值。在筛选ilt7抗体的过程中，筛选得到的抗体多存在亲和力低或快结合慢解离特征等特征，针对ilt7这个靶点进行pdc消除，不能使用亲和力很高的分子，容易在pdc细胞表面富集而难以解离下来，导致在pdc丰富的组织内产生不良反应。因此，针对此种特征，具有高活性、快结合、快解离的ilt7抗体有待进一步筛选和研究。
技术实现思路
1、本发明采用重组人ilt7蛋白免疫小鼠，通过杂交瘤技术筛选得到抗人ilt7特异性抗体。抗ilt7抗体与人和恒河猴ilt7均具有高的亲和力，可以通过阻断ilt7和促进adcc耗竭ilt7阳性细胞(例如，pdc细胞)，从而抑制自身免疫病和/或炎症性疾病。
2、在一个方面，结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其具有以下所列举的一种或多种特性：
3、(1)以不高于1×10-7且不低于1×10-9的kd值与人ilt7和/或恒河猴ilt7特异性结合；
4、(2)以不低于1×105的kon值与人ilt7和/或恒河猴ilt7特异性结合；
5、(3)以不低于1×10-3的koff值与人ilt7和/或恒河猴ilt7特异性结合；
6、(4)以有效量施用时耗竭体内至少50％的pdc；和
7、(5)以不高于1μg/ml的ec50值诱导adcc作用。
8、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗ilt7抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ilt7抗体或其抗原结合片段包含：
9、(i)如seq id no:81-132任一项所示的重链可变区所包含的互补决定区hcdr1、hcdr2和hcdr3，和/或如seq id no:133-178任一项所示的轻链可变区所包含的互补决定区lcdr1、lcdr2和lcdr3；
10、(ii)在如(i)所述的cdr组合的基础上，hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和/或lcdr3相比于(i)中的相应序列进一步包含至少一个且不超过5、4、3、2或1个氨基酸改变(添加、取代或缺失)，优选地氨基酸取代，优选地保守取代，并保持与ilt7的亲和力。
11、在一些实施方案中，本发明提供了结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和/或轻链可变区，
12、所述重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，其中：
13、(1)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:1所示，或相比于seq id no:1具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:13所示，或相比于seq id no:13具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:30或seq id no:31所示，或相比于seq id no:30或seq id no:31具有1、2或3个氨基酸差异；
14、或
15、(2)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:2、seq id no:3或seq id no:9所示，或相比于seq id no:2、seq id no:3或seq id no:9具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、seq id no:18或seq id no:27所示，或相比于seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、seq id no:18或seq id no:27或seqid no:17具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:32所示，或相比于seq id no:32具有1、2或3个氨基酸差异；
16、或
17、(3)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:4或seq id no:6所示，或相比于seq id no:4或seq id no:6具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:17、seq idno:20、seq id no:26或seq id no:28所示，或相比于seq id no:17、seq id no:20、seq idno:26或seq id no:28具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:33或seq id no:36所示，或相比于seq id no:33或seq id no:36具有1、2或3个氨基酸差异；
18、或
19、(4)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:5所示，或相比于seq id no:5具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:19所示，或相比于seq id no:19具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:34或seq id no:35所示，或相比于seq id no:34或seq id no:35具有1、2或3个氨基酸差异；
20、或
21、(5)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:7所示，或相比于seq id no:7具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:21或seq id no:29所示，或相比于seq idno:21或seq id no:29具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:37所示，或相比于seq id no:37具有1、2或3个氨基酸差异；
22、或
23、(6)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:8所示，或相比于seq id no:8具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:22所示，或相比于seq id no:22具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:38或seq id no:39所示，或相比于seq id no:38或seq id no:39具有1、2或3个氨基酸差异；
24、或
25、(7)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:10所示，或相比于seq id no:10具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:23所示，或相比于seq id no:23具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:40所示，或相比于seq id no:40具有1、2或3个氨基酸差异；
26、或
27、(8)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:11所示，或相比于seq id no:11具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:24所示，或相比于seq id no:24具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:41所示，或相比于seq id no:41具有1、2或3个氨基酸差异；
28、或
29、(9)hcdr1的氨基酸序列如seq id no:12所示，或相比于seq id no:12具有1、2或3个氨基酸差异；hcdr2的氨基酸序列如seq id no:25所示，或相比于seq id no:25具有1、2或3个氨基酸差异；并且hcdr3的氨基酸序列如seq id no:42所示，或相比于seq id no:42具有1、2或3个氨基酸差异；
30、和/或
31、所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中：
32、(1)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:43所示，或相比于seq id no:43具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:57所示，或相比于seq id no:57具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seq id no:68所示，或相比于seq id no:68具有1、2或3个氨基酸差异；
33、或
34、(2)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:44、seq id no:45或seq id no:46所示，或相比于seq id no:44、seq id no:45或seq id no:46具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:58、seq id no:59或seq id no:61所示，或相比于seq id no:58、seq id no:59或seq id no:61具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seqid no:69或seq id no:70所示，或相比于seq id no:69或seq id no:70具有1、2或3个氨基酸差异；
35、或
36、(3)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:47、seq id no:48、seq id no:50或seq idno:51所示，或相比于seq id no:47、seq id no:48、seq id no:50或seq id no:51具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:60所示，或相比于seq id no:60具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seq id no:71、seq id no:73或seq idno:79所示，或相比于seq id no:71、seq id no:73或seq id no:79具有1、2或3个氨基酸差异；
37、或
38、(4)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:49所示，或相比于seq id no:49具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:62所示，或相比于seq id no:62具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seq id no:72所示，或相比于seq id no:72具有1、2或3个氨基酸差异；
39、或
40、(5)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:52所示，或相比于seq id no:52具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:63所示，或相比于seq id no:63具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seq id no:74所示，或相比于seq id no:74具有1、2或3个氨基酸差异；
41、或
42、(6)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:53所示，或相比于seq id no:53具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:64所示，或相比于seq id no:64具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seq id no:75所示，或相比于seq id no:75具有1、2或3个氨基酸差异；
43、或
44、(7)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:55所示，或相比于seq id no:55具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:66所示，或相比于seq id no:66具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seq id no:77或seq id no:78所示，或相比于seq id no:77或seq id no:78具有1、2或3个氨基酸差异；
45、或
46、(8)lcdr1的氨基酸序列如seq id no:56所示，或相比于seq id no:56具有1、2或3个氨基酸差异；lcdr2的氨基酸序列如seq id no:67所示，或相比于seq id no:67具有1、2或3个氨基酸差异；并且lcdr3的氨基酸序列如seq id no:80所示，或相比于seq id no:80具有1、2或3个氨基酸差异。
47、在一些实施方案中，本发明提供了结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含如下表任一组合所示的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3:
48、
49、
50、在一些实施方案中，本发明提供了结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区vh和/或轻链可变区vl，其中，
51、(a)重链可变区vh
52、(i)包含与选自seq id no:81-132任一项所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列或由其组成；或者
53、(ii)包含选自seq id no:81-132任一项所示的氨基酸序列或由其组成；或者
54、(iii)包含与选自seq id no:81-132任一项所示的氨基酸序列相比具有1个或多个(通常不超过20个，优选不超过10个，更优选不超过5、4、3、2、1个)的氨基酸改变(优选氨基酸置换，更优选氨基酸保守置换)的氨基酸序列，优选地，所述氨基酸改变不发生在cdr区中，优选地，所述氨基酸改变发生在fr区中；
55、和/或
56、(b)轻链可变区vl
57、(i)包含与选自seq id no:133-178任一项所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列或由其组成；
58、(ii)包含选自seq id no:133-178任一项所示的氨基酸序列或由其组成；或者
59、(iii)包含与选自seq id no:133-178任一项所示的氨基酸序列相比具有1个或多个(通常不超过20个，优选不超过10个，更优选不超过5、4、3、2、1个)的氨基酸改变(优选氨基酸置换，更优选氨基酸保守置换)的氨基酸序列，优选地，所述氨基酸改变不发生在cdr区中，优选地，所述氨基酸改变发生在fr区中。
60、在一些实施方案中，本发明提供了结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含如下表任一组合所示的重链可变区vh和轻链可变区vl:
61、
62、
63、在一些实施方案中，本发明提供了抗ilt7抗体或其抗原结合片段，其包含重链和/或轻链，其中
64、(a)重链
65、(i)包含与选自seq id no:179-211任一项的氨基酸序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列或由其组成；
66、(ii)包含选自seq id no:179-211任一项的氨基酸序列或由其组成；或者
67、(iii)包含与选自seq id no:179-211任一项的氨基酸序列相比具有1个或多个(优选不超过20个或10个，更优选不超过5、4、3、2、1个)的氨基酸改变(优选氨基酸置换，更优选氨基酸保守置换)的氨基酸序列，优选地，所述氨基酸改变不发生在重链的cdr区中，更优选地，所述氨基酸改变不发生在重链可变区中，最优选地，所述氨基酸改变发生在重链恒定区中；
68、和/或
69、(b)轻链
70、(i)包含与选自seq id no:212-238任一项的氨基酸序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列或由其组成；
71、(ii)包含选自seq id no:212-238任一项的氨基酸序列或由其组成；或者
72、(iii)包含与选自seq id no:212-238任一项的氨基酸序列相比具有1个或多个(优选不超过20个或10个，更优选不超过5、4、3、2、1个)的氨基酸改变(优选氨基酸置换，更优选氨基酸保守置换)的氨基酸序列，优选地，所述氨基酸改变不发生在轻链的cdr区中，更优选地，所述氨基酸改变不发生在轻链可变区中，最优选的，所述重链氨基酸改变发生在轻链恒定区中。
73、在一些实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区，优选地，所述轻链恒定区是λ链或κ链恒定区；所述重链恒定区选自鼠migg、人igg1、人igg2、人igg3或igg4型。在一些优选的实施方案中，所述重链恒定区是人igg1型或具有s228p突变的人igg4型。
74、在一些实施方案中，本发明的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含如下表任一组合所示的重链(hc)和轻链(lc):
75、
76、
77、在一些实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含重链恒定区，且所述重链恒定区的序列与天然人重链恒定区序列相比具有一个或多个氨基酸取代，优选地，所述一个或多个氨基酸取代使得抗体的adcc效应增强。在一些优选的实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代发生在根据eu编号系统的重链恒定区序列位点238、239、248、249、252、254、255、
78、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、
79、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、
80、326、327、328、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、
81、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438和439中的一个或多个。在一些优选的实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代发生在根据eu编号系统的重链恒定区序列位点l234、l235、g236、s239、f243、t256、d265、h268、d270、k290、r292、s298、y300、v305、k326、a330、i332、e333、k334、a339和p396中的一个或多个。在一些优选的实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是选自根据eu编号系统的g236a、s239d、f243l、t256a、k290a、r292p、s298a、y300l、v305i、a330l、i332e、e333a、k334a、a339t和p396l取代的一个或多个。在一些优选的实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是选自根据eu编号系统的n297a取代、n297q取代、l235a取代连同l237a取代、l234a取代连同l235a取代、e233p取代、l234v取代、l235a取代、c236缺失、p238a取代、d265a取代、a327q取代和p329a取代的一个或多个。
82、在一些实施方案中，本发明的抗体或其片段结合人ilt7或恒河猴ilt7。
83、在一些实施方案中，本发明的抗体的恒定区是去岩藻糖基化的或降低岩藻糖基化的。
84、在一些实施方案中，本发明的抗体是单克隆抗体。
85、在一些实施方案中，本发明的抗体是鼠源抗体、嵌合抗体、或人源化抗体或人抗体。
86、在一些实施方案中，本发明的抗原结合片段是选自以下的抗体片段：fab、fab’、fab’-sh、fv、单链抗体(例如scfv)或(fab’)2、单结构域抗体、双体抗体diabody(dab)或线性抗体。
87、在一些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段是igg亚型，其中所述igg亚型可以是任何igg亚型，如igg1、igg2、igg3或igg4，优选为igg1亚型。
88、在另一个方面，本发明提供了一种分离的抗ilt7抗体或其抗原结合片段，其具有以下特性中的一种或多种：
89、(1)与本发明的任何一种抗ilt7抗体或其抗原结合片段结合相同或者完全或部分重叠的人ilt7蛋白的表位；
90、(2)与本发明的任何一种抗ilt7抗体或其抗原结合片段竞争结合人ilt7蛋白的表位；
91、(3)显示与本发明抗体对ilt7相同或相似的结合亲和力和/或特异性；
92、(4)具有本发明抗体的一个或多个生物学特性。
93、如本文所述定义的，与参照抗体结合相同或重叠表位的抗体是指这样的抗体，其在竞争测定中阻断50％、60％、70％、80％、90％或95％以上的所述参照抗体与其抗原的结合，反言之，参照抗体在竞争测定中阻断50％、60％、70％、80％、90％或95％以上的该抗体与其抗原的结合。
94、如本文所述定义的，与参照抗体竞争结合其抗原的抗体是指这样的抗体，其在竞争测定中阻断50％、60％、70％、80％、90％或95％以上的所述参照抗体与其抗原的结合。反言之，参照抗体在竞争测定中阻断50％、60％、70％、80％、90％或95％以上的该抗体与其抗原的结合。众多类型的竞争性结合测定可用于确定一种抗体是否与另一种竞争，这些测定例如：固相直接或间接放射免疫测定(ria)、固相直接或间接酶免疫测定(eia)、夹心竞争测定、生物光干涉测定法(例如fortebio)或表面等离子共振(biacore)等。
95、与参照抗体显示相同或相似的结合亲和力和/或特异性的抗体是指这样的抗体，其能够具有参照抗体的至少50％、60％、70％、80％、90％或95％以上的结合亲和力和/或特异性。这可以通过本领域已知的任何测定结合亲和力和/或特异性的方法进行测定。
96、在一些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段，其具有以下特性中的一种或多种：
97、(1)以高亲和力与人/恒河猴ilt7结合，例如，表现出1.0×10-6m或更低的kd值、5.0×10-7m或更低的kd值、2.5×10-7m或更低的kd值、1.0×10-7m或更低的kd值、5.0×10-8m或更低的kd值、2.5×10-8m或更低的kd值、1.0×10-8m或更低的kd值、5.0×10-9m或更低的kd值、2.5×10-9m或更低的kd值、1.0×10-9m或更低的kd值、5.0×10-10m或更低的kd值、2.5×10-10m或更低的kd值、1.0×10-10m或更低的kd值、5.0×10-11m或更低的kd值或2.5×10-11m或更低的kd值。
98、(2)以高亲和力与人/恒河猴ilt7结合，例如，表现出不高于5000ng/ml的ec50值、不高于4000ng/ml的ec50值、不高于3000ng/ml的ec50值、不高于2000ng/ml的ec50值、不高于1800ng/ml的ec50值、不高于1600ng/ml的ec50值、不高于1400ng/ml的ec50值、不高于1200ng/ml的ec50值、不高于1000ng/ml的ec50值、不高于950ng/ml的ec50值、不高于900ng/ml的ec50值、不高于850ng/ml的ec50值、不高于800ng/ml的ec50值、不高于750ng/ml的ec50值、不高于700ng/ml的ec50值、不高于650ng/ml的ec50值、不高于600ng/ml的ec50值、不高于550ng/ml的ec50值、不高于500ng/ml的ec50值、不高于450ng/ml的ec50值、不高于400ng/ml的ec50值、不高于350ng/ml的ec50值、不高于300ng/ml的ec50值、不高于250ng/ml的ec50值、不高于200ng/ml的ec50值、不高于180ng/ml的ec50值、不高于160ng/ml的ec50值、不高于150ng/ml的ec50值、不高于140ng/ml的ec50值、不高于130ng/ml的ec50值、不高于120ng/ml的ec50值、不高于110ng/ml的ec50值、不高于100ng/ml的ec50值、不高于95ng/ml的ec50值、不高于90ng/ml的ec50值、不高于85ng/ml的ec50值、不高于80ng/ml的ec50值、不高于75ng/ml的ec50值、不高于70ng/ml的ec50值、不高于65ng/ml的ec50值、不高于60ng/ml的ec50值、不高于55ng/ml的ec50值、不高于50ng/ml的ec50值、不高于45ng/ml的ec50值、不高于40ng/ml的ec50值、不高于35ng/ml的ec50值、不高于30ng/ml的ec50值、不高于25ng/ml的ec50值、不高于20ng/ml的ec50值、不高于18ng/ml的ec50值、不高于16ng/ml的ec50值、不高于15ng/ml的ec50值、不高于14ng/ml的ec50值、不高于13ng/ml的ec50值、不高于12ng/ml的ec50值、不高于11ng/ml的ec50值、不高于10ng/ml的ec50值、不高于8ng/ml的ec50值、不高于6ng/ml的ec50值、不高于4ng/ml的ec50值、不高于2ng/ml的ec50值、不高于1ng/ml的ec50值、或更低的ec50值。
99、(3)以高亲和力与人/恒河猴ilt7结合并产生adcc效应，例如，表现出不高于5000ng/ml的ec50值、不高于4000ng/ml的ec50值、不高于3000ng/ml的ec50值、不高于2000ng/ml的ec50值、不高于1800ng/ml的ec50值、不高于1600ng/ml的ec50值、不高于1400ng/ml的ec50值、不高于1200ng/ml的ec50值、不高于1000ng/ml的ec50值、不高于950ng/ml的ec50值、不高于900ng/ml的ec50值、不高于850ng/ml的ec50值、不高于800ng/ml的ec50值、不高于750ng/ml的ec50值、不高于700ng/ml的ec50值、不高于650ng/ml的ec50值、不高于600ng/ml的ec50值、不高于550ng/ml的ec50值、不高于500ng/ml的ec50值、不高于450ng/ml的ec50值、不高于400ng/ml的ec50值、不高于350ng/ml的ec50值、不高于300ng/ml的ec50值、不高于250ng/ml的ec50值、不高于200ng/ml的ec50值、不高于180ng/ml的ec50值、不高于160ng/ml的ec50值、不高于150ng/ml的ec50值、不高于140ng/ml的ec50值、不高于130ng/ml的ec50值、不高于120ng/ml的ec50值、不高于110ng/ml的ec50值、不高于100ng/ml的ec50值、或更低的ec50值。
100、(4)与人/恒河猴ilt7快速地结合，例如，表现出5.0×104m-1·s-1或更高的kon值、7.5×104m-1·s-1或更高的kon值、1.0×105m-1·s-1或更高的kon值、2.0×105m-1·s-1或更高的kon值、3.0×105m-1·s-1或更高的kon值、4.0×105m-1·s-1或更高的kon值、5.0×105m-1·s-1或更高的kon值、6.0×105m-1·s-1或更高的kon值、7.0×105m-1·s-1或更高的kon值、8.0×105m-1·s-1或更高的kon值、9.0×105m-1·s-1或更高的kon值、1.0×106m-1·s-1或更高的kon值、或更高的kon值。
101、(5)与人/恒河猴ilt7结合后快速地解离，例如，表现出1×10-3或更高的koff值、3×10-3或更高的koff值、5×10-3或更高的koff值、7×10-3或更高的koff值、9×10-3或更高的koff值、1×10-2或更高的koff值、2×10-2或更高的koff值、3×10-2或更高的koff值、4×10-2或更高的koff值、5×10-2或更高的koff值、6×10-2或更高的koff值、7×10-2或更高的koff值、8×10-2或更高的koff值、9×10-2或更高的koff值，或呈“慢解离”，例如，表现出……9×10-4或更低的koff值、8×10-4或更低的koff值、7×10-4或更低的koff值、6×10-4或更低的koff值、5×10-4或更低的koff值、4×10-4或更低的koff值、3×10-4或更低的koff值、2×10-4或更低的koff值、1×10-4或更低的koff值、5×10-5或更低的koff值、2×10-5或更低的koff值。
102、(6)在施用后降低体内的pdc数量，例如，降低了至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少88％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或更大程度。
103、(7)在施用后降低细胞因子的水平，例如，降低了至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少88％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或更大程度，优选地，其中所述细胞因子是干扰素、il-6和tnf-α等。
104、在一些实施方式中，本发明所述的抗体是单克隆抗体。
105、本发明还提供了一种多特异性抗体，包含本文所述抗体或其抗原结合片段的轻链可变区和重链可变区。
106、本发明还提供了一种单链抗体，包含本文所述抗体或其抗原结合片段的轻链可变区和重链可变区。
107、本发明还提供了一种免疫缀合物，其包含与治疗剂或诊断剂缀合的本文所述抗体或其抗原结合片段，优选地，治疗剂或诊断剂是抗炎药或免疫抑制剂。
108、本发明还提供了一种双特异性分子或多特异性分子，其包含本文所述抗体或其抗原结合片段，其中本文所述抗体或其抗原结合片段提供了两种或多种特异性中的一种，即针对抗原ilt7的特异性，并且本文所述抗体或其抗原结合片段与提供另外的特异性的部分共价结合以共同组成所述双特异性分子或多特异性分子。优选地，提供另外的特异性的部分是特异性结合其他抗原的抗体或其抗原结合片段。优选地，提供另外的特异性的部分是所述其他抗原的天然相互作用分子，例如但不限于，其配体或配体片段(当所述其他抗原是受体时)或受体或受体片段(当所述其他抗原是配体时)。在一些优选的实施方案中，所述双/多特异性分子是双/多特异性抗体或其抗原结合片段。
109、在又一个方面，本发明提供了多核苷酸分子，其编码本文所述的抗ilt7抗体或其抗原结合片段。
110、在又一个方面，本发明提供了表达载体，其包含本文所述的多核苷酸分子，优选地，所述载体为真核表达载体。
111、在又一个方面，本发明提供了宿主细胞，其包含本文所述的多核苷酸分子或本文所述的表达载体，优选地，所述宿主细胞是真核细胞，更优选哺乳动物细胞。
112、在又一个方面，本发明提供了制备本文所述的抗ilt7抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在适合于所述抗体或其抗原结合片段表达的条件下在本文所述的宿主细胞中表达所述抗体或其抗原结合片段，并从所述宿主细胞回收所表达的抗体或其抗原结合片段。
113、在又一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本文所述的抗ilt7抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子，和任选地至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
114、在又一个方面，本发明提供了药物组合，其包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子或药物组合物，以及一种或多种另外的治疗剂。所述另外的治疗剂包括例如免疫调节剂(例如抗炎剂或免疫抑制剂)、细胞毒性剂、细胞因子、小分子药物、免疫球蛋白制剂或其他特异性抗体。
115、在又一个方面，本发明提供了一种在体外或体内清除表达ilt7的pdc细胞的方法，所述方法包括将本文所述的抗ilt7抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子、药物组合物或药物组合接触包含表达ilt7的pdc细胞的细胞群或施用于受试者体内。
116、在又一个方面，本发明提供了本文所述的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子、药物组合物或药物组合在制备用于治疗和/或预防自身免疫病和/或炎症性疾病的药物中的用途，优选所述自身免疫病和/或炎症性疾病为例如系统性红斑狼疮(sle)(例如，中度或重度狼疮)、皮肤狼疮、盘状狼疮、狼疮肾炎(例如，活动性增生性狼疮性肾炎)、类风湿关节炎、痛风、强直性脊柱炎、干燥综合征、骨关节炎、银屑病(例如，银屑病关节炎)、多发性肌炎/皮肌炎和斑秃等。
117、在又一个方面，本发明提供了本文所述的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子、药物组合物或药物组合，其用于治疗和/或预防自身免疫病和/或炎症性疾病，优选所述自身免疫病和/或炎症性疾病为系统性红斑狼疮(sle)(例如，中度或重度狼疮)、皮肤狼疮、盘状狼疮、狼疮肾炎(例如，活动性增生性狼疮性肾炎)、类风湿关节炎、痛风、强直性脊柱炎、干燥综合征、骨关节炎、银屑病(例如，银屑病关节炎)、多发性肌炎/皮肌炎和斑秃等。
118、在又一个方面，本发明提供了一种治疗和/或预防自身免疫病和/或炎症性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的本文所述的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子、药物组合物或药物组合，优选所述自身免疫病和/或炎症性疾病为系统性红斑狼疮(sle)(例如，中度或重度狼疮)、皮肤狼疮、盘状狼疮、狼疮肾炎(例如，活动性增生性狼疮性肾炎)、类风湿关节炎、痛风、强直性脊柱炎、干燥综合征、骨关节炎、银屑病(例如，银屑病关节炎)、多发性肌炎/皮肌炎和斑秃等。在一个更具体的实施方案中，所述方法包括施用药物组合，因而所述方法是联合治疗和/或预防自身免疫病和/或炎症性疾病的方法，其中本发明的抗ilt7抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子、药物组合物与一种或多种另外的治疗剂联合，所述另外的治疗剂包括例如免疫调节剂(例如抗炎剂或免疫抑制剂)、细胞毒性剂、细胞因子、小分子药物、免疫球蛋白制剂或其他特异性抗体中的一种或多种。
119、在又一个方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括本文所述的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、免疫缀合物、双/多特异性分子、药物组合物或药物组合，优选其进一步包括给药装置。
120、在又一个方面，本发明提供了一种使用本文所述的ilt7抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物和/或双/多特异性分子，或含有上述物质的检测组合物检测ilt7在样品中的存在的方法。优选地，所述ilt7抗体或其抗原结合片段、免疫缀合物和/或双/多特异性分子对于抗原ilt7是慢解离的。
1.结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含：
2.结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和/或轻链可变区，其中
3.结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含如下表中任一组合所示的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3:
4.结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区vh和/或轻链可变区vl，其中，
5.结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区vh和/或轻链可变区vl，其中，
6.结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含如下表中任一组合所示的重链可变区vh和轻链可变区vl:
7.权利要求1至6中任一项的抗体或其抗原结合片段，其包含重链和/或轻链，其中
8.结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其包含如下表中任一组合所示的重链hc和轻链lc:
9.如权利要求1-8任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体恒定区是去岩藻糖基化的或降低岩藻糖基化的。
10.如权利要求1-8任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含重链恒定区，且所述重链恒定区的序列与天然人重链恒定区序列相比具有一个或多个氨基酸取代，优选地，所述一个或多个氨基酸取代使得抗体的adcc效应增强。
11.权利要求1至10中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体。
12.权利要求1至11中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是鼠源抗体、嵌合抗体、或人源化抗体或人抗体。
13.权利要求1至12中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是选自以下的抗体片段：fab、fab’、fab’-sh、fd、fv、单链抗体(例如scfv或(fab’)2)、单结构域抗体、diabody(dab)或线性抗体。
14.免疫缀合物，其包含权利要求1-13中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段和其它物质，例如治疗剂或标记分子。
15.双特异性分子或多特异性分子，其包含权利要求1-13中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段，其提供两种或多种特异性中的一种，即针对抗原ilt7的特异性。
16.分离的核酸，其编码权利要求1至13中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段的任一条或多条链。
17.载体，其包含权利要求16的核酸，优选地所述载体是表达载体。
18.宿主细胞，其包含权利要求16的核酸或权利要求17的载体，优选地，所述宿主细胞是原核的或真核的，更优选的选自酵母细胞、哺乳动物细胞(例如所述宿主细胞是cho细胞，例如cho-k1细胞或expicho细胞，或所述宿主细胞是293细胞，例如hek293细胞)或适用于制备抗体或其抗原结合片段的其它细胞。
19.制备结合ilt7的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在适于表达抗体的情况下，培养包含编码权利要求1-13中任一项的抗体或其抗原结合片段的核酸的宿主细胞，任选地所述方法还包括从所述宿主细胞回收所述抗体或其抗原结合片段。
20.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段、权利要求14的免疫缀合物、权利要求15的双/多特异性分子，权利要求16的核酸，权利要求17的载体，和/或权利要求18的宿主细胞，以及任选地至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
21.药物组合，其包含权利要求1-13中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段、权利要求14的免疫缀合物、权利要求15的双/多特异性分子，权利要求16的核酸，权利要求17的载体，权利要求18的宿主细胞，和/或权利要求20的药物组合物，并进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
22.权利要求14的免疫缀合物或权利要求21的药物组合，其中所述治疗剂选自免疫调节剂(例如抗炎剂或免疫抑制剂)、细胞毒性剂、细胞因子、小分子药物、疫苗、抗感染活性剂、免疫球蛋白制剂或其他特异性抗体。
23.有效量的权利要求1-13中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段、权利要求14或22的免疫缀合物、权利要求15的双/多特异性分子，权利要求16的核酸，权利要求17的载体，权利要求18的宿主细胞，和/或权利要求20的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防或治疗受试者或个体的自身免疫病。
24.权利要求23所述的用途，其还包括向所述受试者联合施用一种或多种其它疗法。
25.权利要求24所述的用途，其中所述疗法包括治疗方式和/或其它治疗剂。
26.权利要求25所述的用途，其中所述治疗方式包括手术治疗和/或放射疗法，和/或其它治疗剂选自免疫调节剂(例如抗炎剂或免疫抑制剂)、细胞毒性剂、细胞因子、小分子药物、疫苗、抗感染活性剂、免疫球蛋白制剂或其他特异性抗体。
27.权利要求21或22的药物组合在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防或治疗受试者或个体的自身免疫病。
28.权利要求23-27中任一项所述的用途，其中所述自身免疫病选自系统性红斑狼疮(sle)(例如，中度或重度狼疮)、皮肤狼疮、盘状狼疮、狼疮肾炎(例如，活动性增生性狼疮性肾炎)、类风湿关节炎、痛风、强直性脊柱炎、干燥综合征、骨关节炎、银屑病(例如，银屑病关节炎)、多发性肌炎/皮肌炎和斑秃。
29.检测样品中ilt7的方法，所述方法包括
30.检测试剂盒，其包含权利要求1-13中任一项的结合ilt7的抗体或其抗原结合片段、权利要求14或22的免疫缀合物、权利要求15的双/多特异性分子。
