本发明涉及放射性靶溶液制备技术领域，具体涉及一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法及应用。
背景技术：
正电子发射计算机断层(pet)显像已广泛应用于疾病临床诊断和疗效评价。有关正电子核素68ga的研究可追溯至20世纪50年代末，早期发展缓慢；随着技术的进步，2000年以后相关研究逐渐增多，并在2010年左右出现爆发式增长。目前68ga在pet显像中的应用仅次于18f。68ga的物理半衰期为67.71min，在衰变过程中的正电子衰变率占89％，emax为1.92mev，剩余的11％为电子俘获，适用于标记小分子药物的药代动力学研究以及标记多肽示踪剂。较短的半衰期有效降低了病人承受的辐照剂量，同时也给核医学化学师足够的制备时间，便于推广应用。
与99mtc相比，68ga显像具有更高的灵敏度和空间分辨率，且可以定量，因此预计在不久的将来将会取代部分99mtc药物。与18f、11c等非金属核素传统标记多肽等生物小分子相比，68ga标记具有方法简便快速、条件温和、便于药盒化等优点，且成本低廉，适合普及推广。同时，随着蛋白质/多肽类示踪剂配位化学标记技术的进步、蛋白质组学和基因组学的发展以及对疾病特定生物化学过程关键化合物的掌握，促进了68ga标记示踪剂在全球的广泛研究与应用。
目前市场上供应的68ga通过两种不同的方法得到的。第一种是最常用的方法，是ge-68/ga-68发生器系统，68ge是68ga的母体同位素，半衰期为270.8天(约9个月)，这种发生器系统易洗提，并且提取的ga-68直接用于放射性药物的标记。然而，锗镓发生器的68ge漏穿及淋洗液不纯等问题长期限制着68ga标记药物的临床应用。另外，锗镓发生器一次淋洗68ga放射性有限，用于一次标记药物只能满足3-5个病人pet显像需要，完全不能满足68ga产业化生产和标记及其临床诊断的需要。
第二种方法，利用回旋加速器通过质子轰击固体zn-68靶质子来生产68ga，即利用高能量的质子轰击68zn核，经该过程形成68ga核素并释放中子，相应的核反应可表示为68zn(p，n)68ga。该方法避免了68ge漏穿及杂质离子的问题，使得获得高达几个居里的68ga成为可能。然而该方法的前期准备工作和后期靶材料回收工作相当复杂，总的制造成本非常昂贵。无疑会大大增加患者的负担。我国在放射性元素方面的研究起步不算晚，随着国力和科学技术的不断发展，放射性元素在我国各个领域的应用越来越多，需要有更多放射性元素被开发和挖掘出来以匹配我国目前的发展应用需要。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法及应用，所获得的[68zn]硝酸锌靶溶液应用于68ga制备时，作为靶材料无需电镀，有助于68zn的轰击过程进而形成68ga核素并释放中子。本发明的技术方案为：
第一个方面，一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，是采用[68zn]锌与痕量金属级硝酸反应获得。
进一步地，所述制备方法具体包括：
(1)在痕量金属级硝酸溶液一中分批次加入[68zn]锌金属粉末反应；
(2)反应结束后真空浓缩，获得无水68zn-硝酸盐；
(3)将无水68zn-硝酸盐溶于痕量金属级硝酸溶液二后微滤，即得。
进一步地，所述步骤(1)中在痕量金属级硝酸溶液一中分批次加入[68zn]锌金属粉末反应的条件控制为：采用丰度为97.5％以上、固体颗粒小于200目的[68zn]锌金属粉末，痕量金属级硝酸溶液一的浓度为3～5m，并且痕量金属级硝酸溶液一中hno3与[68zn]锌金属的摩尔比为(5～8)：1，反应温度为0～5℃。
进一步地，所述步骤(2)中真空浓缩的条件控制为：氮气保护下，于45±5℃、真空度0.01～0.05mpa减压浓缩至干；继续升温至110±5℃减压干燥1～2h；然后降温至0～5℃，关闭氮气真空干燥至恒重。
进一步地，所述步骤(3)中痕量金属级硝酸溶液二的浓度为0.1m。
进一步地，所述痕量金属级硝酸溶液一或二的制备方法为：将浓硝酸加热至78～80℃并保温30～40min，然后加热至88～90℃并保温30～40min，最后加热至98～100℃保温，整个加热期间将挥发出来的hno3气体持续通入超纯水中至获得所需浓度，即得。
进一步地，所述步骤(3)中微滤的材质孔径小于0.45μm。
第二个方面，本发明提供一种[68zn]硝酸锌靶溶液，是通过上述制备方法获得。
第三个方面，本发明提供上述[68zn]硝酸锌靶溶液在放射性元素制备中的应用。
第四个方面，本发明提供上述[68zn]硝酸锌靶溶液在68ga制备中的应用。
进一步地，所述68ga制备的方法包括：以上述[68zn]硝酸锌靶溶液为靶材，通过质子轰击方法获得68ga。
本发明制备[68zn]硝酸锌靶溶液的工艺过程简单，易控，所获得的[68zn]硝酸锌靶溶液应用于68ga制备时，作为靶材料无需电镀，有助于68zn的轰击过程进而形成68ga核素并释放中子，并且后期的纯化、分离过程更加简单，将有助于进一步推动放射系元素在我国各个领域的研究。
附图说明
图1为本发明的[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法的工艺流程图。
图2为本发明实施例4获得的68ga核纯度图谱。
图3为对比例1获得的68ga核纯度图谱。
图4为对比例2获得的68ga核纯度图谱。
图5为对比例3获得的68ga核纯度图谱。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
本实施例提供了一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，工艺流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)痕量金属级硝酸溶液制备
在500ml圆底烧瓶中，加入300ml浓硝酸，使用磁力搅拌子搅拌，加热套加热，温度达到80℃，保持30分钟，同时将受热挥发出来的hno3气体通入到100ml超纯水(≤5μs/cm，25℃)中；将温度升到90℃，保持30分钟；继续升温到100℃后，每隔30分钟检测一次吸收液的浓度，2小时后，得到浓度为5m的痕量金属级硝酸溶液。
(2)固体68zn(no3)2盐制备
将15ml5m痕量金属级硝酸溶液置于烧杯中，冰水浴降温到3℃，取1gzn-68金属粉末(99.1％，丰度)，分10次加入硝酸中，每次加入后，充分搅拌30分钟，同时保持温度≤5℃。加毕，继续控温搅拌至固体粉末完全溶解。过滤，将滤液转移至真空干燥箱中，开启真空泵，排气孔接入氮气。调节氮气大小，控制真空度0.03mpa，升温到50℃。3小时后，待大部分液体已被蒸走，升温到110℃，继续干燥2小时。降温到0℃，关闭氮气。每隔2小时，称量一次残留物重量，至连续两次的称量差小于0.3mg。即得68zn(no3)2盐固体。干燥环境中存放。
(3)0.5m68zn(no3)2溶液制备
称取68zn(no3)2盐固体2.9g，溶于10ml超纯水，加入0.1m痕量金属级硝酸0.6ml(制备方法同步骤(1))，使固体完全溶解，继续加入水，将溶液稀释到30ml。
实施例2
本实施例提供了一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，工艺流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)痕量金属级硝酸溶液制备
在500ml圆底烧瓶中，加入300ml浓硝酸，使用磁力搅拌子搅拌，加热套加热，温度达到80℃，保持30分钟，同时将受热挥发出来的hno3气体通入到100ml超纯水(≤5μs/cm，25℃)中；将温度升到90℃，保持30分钟；继续升温到100℃后，每隔30分钟检测一次吸收液的浓度，2小时后，得到浓度为5m的痕量金属级硝酸溶液。
(2)固体68zn(no3)2盐制备
将18ml4m痕量金属级硝酸溶液置于烧杯中，冰水浴降温到5℃，取1gzn-68金属粉末(99.1％，丰度)，分10次加入硝酸中，每次加入后，充分搅拌30分钟，同时保持温度≤5℃。加毕，继续控温搅拌至固体粉末完全溶解。过滤，将滤液转移至真空干燥箱中，开启真空泵，排气孔接入氮气。调节氮气大小，控制真空度0.03mpa，升温到50℃。3小时后，待大部分液体已被蒸走，升温到110℃，继续干燥2小时。降温到0℃，关闭氮气。每隔2小时，称量一次残留物重量，至连续两次的称量差小于0.3mg。即得68zn(no3)2盐固体。干燥环境中存放。
(3)1.0m68zn(no3)2溶液制备
称取68zn(no3)2盐固体5.8g，溶于10ml超纯水，加入0.1m痕量金属级硝酸0.6ml过滤，使固体完全溶解，继续加入水，将溶液稀释到30ml。
实施例3
本实施例提供了一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，工艺流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)痕量金属级硝酸溶液制备
在500ml圆底烧瓶中，加入300ml浓硝酸，使用磁力搅拌子搅拌，加热套加热，温度达到80℃，保持30分钟，同时将受热挥发出来的hno3气体通入到100ml超纯水(≤5μs/cm，25℃)中；将温度升到90℃，保持30分钟；继续升温到100℃后，每隔30分钟检测一次吸收液的浓度，2小时后，得到浓度为5m的痕量金属级硝酸溶液。
(2)固体68zn(no3)2盐制备
将24ml3m痕量金属级硝酸溶液置于烧杯中，冰水浴降温到0℃，取1gzn-68金属粉末(99.1％，丰度)，分10次加入硝酸中，每次加入后，充分搅拌30分钟，同时保持温度≤5℃。加毕，继续控温搅拌至固体粉末完全溶解。过滤，将滤液转移至真空干燥箱中，开启真空泵，排气孔接入氮气。调节氮气大小，控制真空度0.03mpa，升温到50℃。3小时后，待大部分液体已被蒸走，升温到110℃，继续干燥2小时。降温到0℃，关闭氮气。每隔2小时，称量一次残留物重量，至连续两次的称量差小于0.3mg。即得68zn(no3)2盐固体。干燥环境中存放。
(3)1.5m68zn(no3)2溶液制备
称取68zn(no3)2盐固体8.7g，溶于10ml超纯水，加入0.1m痕量金属级硝酸0.6ml过滤，，使固体完全溶解，继续加入水，将溶液稀释到30ml。
实施例4
本实施例提供一种68gacl3的制备方法，是以实施例1的[68zn]硝酸锌溶液为把材料，具体过程如下：
(1)仪器设备
回旋加速器(ibacyclonton18/9)，液体靶(ibanirtar68galiquidtarget)，纯化模块(ibasytherarextension)。
(2)靶水
实施例1的0.5m68zn(no3)2溶液
(3)试剂和固相萃取柱
36％盐酸(西陇科学，分析纯)，48％氢溴酸(sigma，339245)，丙酮(西陇科学，分析纯)，灭菌注射用水(山东华鲁制药有限公司)，sax(alltech，21907，0.25g)，scx(alltech，21902，0.2g)
(4)制备过程
1)加注2.5ml0.5m68zn(no3)2溶液，束流40μa，使用0.125mm的靶膜将束流能量从18mev降至16mev，轰击时间60min，得到含ga-68的粗品溶液。
2)将粗品溶液流经scx柱(scx柱活化：10ml3mhcl—10mlh2o—10ml空气)，使用12-14ml0.6mhbr丙酮水溶液(丙酮体积为70％)，缓慢淋洗，以除去其中的zn-68，重复4次。使用3mhcl溶液将scx柱上吸附的ga-68，淋洗下来，与10mhcl溶液混合，ga-68转化成[68gacl4]-阴离子形式。混合溶液流经sax柱(sax柱活化：10mlh2o—10ml8mhcl—10ml空气)，10mlh2o将ga-68从sax柱洗脱下来，活度120mci，核纯度为99.8％，见图2。ph约为1。
实施例5
本实施例提供一种68gacl3的制备方法，是以实施例2的[68zn]硝酸锌溶液为把材料，具体过程如下：
(1)仪器设备
回旋加速器(ibacyclonton18/9)，液体靶(ibanirtar68galiquidtarget)，纯化模块(ibasytherarextension)。
(2)靶水
实施例2的1.0m68zn(no3)2溶液
(3)试剂和固相萃取柱
36％盐酸(西陇科学，分析纯)，48％氢溴酸(sigma，339245)，丙酮(西陇科学，分析纯)，灭菌注射用水(山东华鲁制药有限公司)，sax(alltech，21907，0.25g)，scx(alltech，21902，0.2g)
(4)制备过程
1)加注2.5ml1m68zn(no3)2溶液，束流40μa，使用0.125mm的靶膜将束流能量从18mev降至16mev，轰击时间60min，得到含ga-68的粗品溶液。
2)将粗品溶液流经scx柱(scx柱活化：10ml3mhcl—10mlh2o—10ml空气)，使用12-14ml0.6mhbr丙酮水溶液(丙酮体积为70％)，缓慢淋洗，以除去其中的zn-68，重复4次。使用3mhcl溶液将scx柱上吸附的ga-68，淋洗下来，与10mhcl溶液混合，ga-68转化成[68gacl4]-阴离子形式。混合溶液流经sax柱(sax柱活化：10mlh2o—10ml8mhcl—10ml空气)，10mlh2o将ga-68从sax柱洗脱下来，活度120mci，核纯度为99.2％，ph约为1。
实施例6
本实施例提供一种68gacl3的制备方法，是以实施例3的[68zn]硝酸锌溶液为把材料，具体过程如下：
(1)仪器设备
回旋加速器(ibacyclonton18/9)，液体靶(ibanirtar68galiquidtarget)，纯化模块(ibasytherarextension)。
(2)靶水
实施例3的1.5m68zn(no3)2溶液
(3)试剂和固相萃取柱
36％盐酸(西陇科学，分析纯)，48％氢溴酸(sigma，339245)，丙酮(西陇科学，分析纯)，灭菌注射用水(山东华鲁制药有限公司)，sax(alltech，21907，0.25g)，scx(alltech，21902，0.2g)
(4)制备过程
1)加注2.5ml1.5m68zn(no3)2溶液，束流40μa，使用0.125mm的靶膜将束流能量从18mev降至16mev，轰击时间60min，得到含ga-68的粗品溶液。
2)将粗品溶液流经scx柱(scx柱活化：10ml3mhcl—10mlh2o—10ml空气)，使用12-14ml0.6mhbr丙酮水溶液(丙酮体积为70％)，缓慢淋洗，以除去其中的zn-68，重复4次。使用3mhcl溶液将scx柱上吸附的ga-68，淋洗下来，与10mhcl溶液混合，ga-68转化成[68gacl4]-阴离子形式。混合溶液流经sax柱(sax柱活化：10mlh2o—10ml8mhcl—10ml空气)，10mlh2o将ga-68从sax柱洗脱下来，活度120mci，核纯度为99.5％，ph约为1。
对比例1
本对比例提供一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，与实施例1的区别在于步骤(1)和(3)采用浓度在68％的普通浓硝酸溶液，[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法与实施例1相同。
将获得的[68zn]硝酸锌靶溶液用于68gacl3的制备，制备方法同实施例5，获得的ga-68核纯度为23％，见图3，ph约为1。
对比例2
本对比例提供一种[68zn]氯化锌靶溶液的制备方法，与实施例1的区别在于步骤(1)和(3)采用痕量金属级盐酸溶液，[68zn]氯化锌靶溶液的制备方法与实施例1相同。
将获得的[68zn]氯化锌靶溶液用于68gacl3的制备，制备方法同实施例5，获得的ga-68核纯度为99.7％，见图4，ph约为1，产量80mci由于使用盐酸容易挥发，造成轰击过程靶压超过限制，只能使用30μa束流轰击，导致单位时间的产量降低。
对比例3
本对比例提供一种[68zn]硫酸锌靶溶液的制备方法，与实施例1的区别在于步骤(1)和(3)采用痕量金属级硫酸溶液，[68zn]硫酸锌靶溶液的制备方法与实施例1相同。
将获得的[68zn]硫酸锌靶溶液用于68gacl3的制备，制备方法同实施例5，获得的ga-68核纯度为98.6％，见图5，核纯度偏低，ph约为1。
综上所述，本发明制备[68zn]硝酸锌靶溶液的工艺过程简单，易控，所获得的[68zn]硝酸锌靶溶液应用于68ga制备时，作为靶材料无需电镀，有助于68zn的轰击过程进而形成68ga核素并释放中子，并且后期的纯化、分离过程更加简单，将有助于进一步推动放射系元素在我国各个领域的研究。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
1.一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，其特征在于：是采用[68zn]锌与痕量金属级硝酸反应获得。
2.根据权利要求1所述的一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括：
(1)在痕量金属级硝酸溶液一中分批次加入[68zn]锌金属粉末反应；
(2)反应结束后真空浓缩，获得无水68zn-硝酸盐；
(3)将无水68zn-硝酸盐溶于痕量金属级硝酸溶液二后微滤，即得。
3.根据权利要求2所述的一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中在痕量金属级硝酸溶液一中分批次加入[68zn]锌金属粉末反应的条件控制为：采用丰度为97.5％以上、固体颗粒小于200目的[68zn]锌金属粉末，痕量金属级硝酸溶液一的浓度为3～5m，并且痕量金属级硝酸溶液一中hno3与[68zn]锌金属的摩尔比为(5～8)：1，反应温度为0～5℃。
4.根据权利要求2所述的一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中真空浓缩的条件控制为：氮气保护下，于45±5℃、真空度0.01～0.05mpa减压浓缩至干；继续升温至110±5℃减压干燥1～2h；然后降温至0～5℃，关闭氮气真空干燥至恒重。
5.根据权利要求2所述的一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中痕量金属级硝酸溶液二的浓度为0.1m。
6.根据权利要求2所述的一种[68zn]硝酸锌靶溶液的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中微滤的材质孔径小于0.45μm。
7.一种[68zn]硝酸锌靶溶液，其特征在于：是通过权利要求1～6任意一项所述的制备方法获得。
8.权利要求7所述的[68zn]硝酸锌靶溶液在放射性元素制备中的应用。
9.权利要求7所述的[68zn]硝酸锌靶溶液在68ga制备中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述68ga制备的方法包括：以上述[68zn]硝酸锌靶溶液为靶材，通过质子轰击方法获得68ga。
技术总结