背景
本公开内容的实施方案大体上涉及新的化合物及其制备方法以及作为治疗剂或预防剂(例如用于治疗癌症)的用途。
相关技术的描述
ras表示一组密切相关的具有189个氨基酸的单体球状蛋白(21kda分子量)，其与质膜相关并且结合gdp或gtp。ras充当分子开关。当ras含有结合的gdp时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。对细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，ras被诱导以将其结合的gdp交换为gtp。由于结合gtp，因此ras被“开启”，并且能够与其它蛋白(其“下游靶标”)相互作用并且活化所述蛋白。ras蛋白本身将gtp水解回gdp从而使其本身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭ras需要称为gtp酶活化蛋白(gap)的外源性蛋白，其与ras相互作用并且极大地加速gtp向gdp的转化。ras中影响其与gap相互作用或将gtp转化回gdp的能力的任何突变均将导致蛋白活化延长，并且因此导致至细胞告知其继续生长和分裂的信号延长。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活化的ras信号传导可以最终导致癌症。
在结构上，ras蛋白包含负责ras的酶促活性-鸟嘌呤核苷酸结合和水解(gtp酶反应)的g结构域。其还包含称为caax盒的c末端延伸区，其可被转译后修饰并且负责将蛋白靶向膜。g结构域的尺寸为约21-25kda，并且含有磷酸结合环(p-环)。p-环表示蛋白中结合核苷酸的袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基是核苷酸结合和水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。g结构域还含有所谓的开关i区(残基30-40)和开关ii区(残基60-76)，两者均为蛋白的动态部分，其通常被表示为“弹簧加载”机制，这是因为其在休眠与加载状态之间转换的能力。关键的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与gtp的γ-磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关1区和开关2区处于其活性构象。在水解gtp和释放磷酸酯之后，这两者松弛成无活性的gdp构象。
ras亚家族中最值得注意的成员是hras、kras和nras，主要是因为其牵涉许多类型的癌症。然而，存在许多其它成员，包括：diras1；diras2；diras3；eras；gem；mras；nkiras1；nkiras2；nras；rala；ralb；rap1a；rap1b；rap2a；rap2b；rap2c；rasd1；rasd2；rasl10a；rasl10b；rasl11a；rasl11b；rasl12；rem1；rem2；rerg；rergl；rrad；rras和rras2。
ras基因的三种主要的同种型(hras、nras或kras)中的任一个的突变是人类肿瘤形成中最常见的事件。发现所有人类肿瘤中的约30％携带一些ras基因的突变。值得注意的是，在25-30％的肿瘤中检测到kras突变。相比之下，在nras和hras家族成员中发生致癌突变的比率低得多(分别是8％和3％)。最常见的kras突变发现在p-环中的残基g12和g13处以及残基q61处。
g12c是kras基因的频发突变(甘氨酸-12突变成半胱氨酸)。已经在约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生和几乎100％的myh相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现该突变。然而，用小分子靶向该基因具有挑战性。
因此，尽管在该领域中已经取得进展，但本领域中仍需要用于例如通过抑制kras、hras或nras来治疗癌症的改进的化合物和方法。本公开内容的实施方案满足了该需求并且提供了其它相关优势。
发明简述
简而言之，本公开内容的实施方案提供了能够调节g12c突变kras、hras和/或nras蛋白的化合物，包括其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药。在一些情况下，所述化合物充当能够与kras、hras或nrasg12c突变蛋白的12位处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电体。还提供了使用此类化合物来治疗诸如癌症的各种疾病或病况的方法。
在一个实施方案中，提供了具有以下结构(i)的化合物：
或其药物可接受的盐、立体异构体、同位素形式或前药，其中r1、r2、r3a、r3b、r3c、l1、l2、l3、a1、a2、a3、a4、g1、g2、e、m1、m2、n1和n2如本文所定义。在各种其它实施方案中还提供了包含一种或多种结构(i)的化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含结构(i)的任一种或多种化合物的药物组合物。
其它提供的方法包括用于调节kras、hras或nrasg12c突变蛋白的活性的方法，所述方法包括使kras、hras或nrasg12c突变蛋白与结构(i)的任一种化合物反应。在其它实施方案中，还提供了用于抑制细胞群增殖的方法，所述方法包括使所述细胞群与结构(i)的任一种化合物接触。
在其它实施方案中，本公开内容涉及用于治疗有需要的个体中的由kras、hras或nrasg12c突变介导的病症的方法，所述方法包括：
确定个体是否具有kras、hras或nrasg12c突变；以及
如果确定所述个体具有kras、hras或nrasg12c突变，则向所述个体施用治疗有效量的包含结构(i)的任一种或多种化合物的药物组合物。
在其它更多的实施方案中，本公开内容涉及用于制备标记的kras、hras或nrasg12c突变蛋白的方法，所述方法包括使kras、hras或nrasg12c突变体与结构(i)的化合物反应以产生标记的kras、hras或nrasg12c蛋白。
参考以下详细描述，本公开内容的这些和其它方面将变得显而易见。
详细描述在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本公开内容的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应理解，本公开内容可以在没有这些细节的情况下实施。
除非上下文另外要求，否则贯穿本说明书和权利要求书，措辞“包括/包含(comprise)”及其变体(例如,“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”)应解释为开放的包含性含义，即，解释为“包括但不限于”。
在当前描述中，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围均应理解为包括在所述范围内的任何整数的值，以及在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指明。此外，涉及任何物理特征(例如聚合物亚单元、尺寸或厚度)的本文所述的任何数值范围应理解为包括所述范围内的任何整数，除非另外指明。如本文使用，术语“约”和“大约”意指所示范围、值或结构的±20％、±10％、±5％或±1％，除非另外指明。应理解，如本文使用的术语“一个/种(a)”和“一个/种(an)”是指“一个/种或者多个/种”的所列组分。替代选择(例如，“或”)的使用应理解为意指替代选择中的一种、两种、或其任意组合。
本说明书通篇提及“一个实施方案”或“实施方案”意指关于该实施方案描述的具体特征、结构或特征包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇各处中出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必都均是指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中可以以任何合适的方式组合具体特性、结构或特征。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同含义。如本说明书和权利要求书中使用，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数个参考物，除非上下文另外明确指明。
“氨基”是指-nh2基团。
“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-co2h基团。
“氰基”是指-cn基团。
“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指-oh基团。
“硝基”是指-no2基团。
“氧代”是指＝o取代基。
“硫代”是指＝s取代基。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的直链或支链的烃链基团，具有一个至十二个碳原子(c1-c12烷基)，优选一个至八个碳原子(c1-c8烷基)或一个至六个碳原子(c1-c6烷基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基基团是任选取代的。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的含有一个或多个碳-碳双键的不饱和的直链或支链的烃链基团，具有两个至十二个碳原子(c2-c12烯基)，优选两个至八个碳原子(c2-c8烯基)或两个至六个碳原子(c2-c6烯基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非本说明书中另外具体说明，否则烯基基团是任选取代的。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的含有一个或多个碳-碳叁键的不饱和的直链或支链的烃链基团，具有两个至十二个碳原子(c2-c12炔基)，优选两个至八个碳原子(c2-c8炔基)或两个至六个碳原子(c2-c6炔基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另外具体说明，否则炔基基团是任选取代的。
“亚烃基”或“亚烃基链”是指仅由碳和氢组成的、将分子的其余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键或者“亚烯基”和/或叁键或者“亚炔基”)，并且具有一个至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键连接至分子的其余部分并且通过单键或双键连接至基团。亚烃基链与分子的其余部分的连接点以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外具体说明，否则亚烃基链是任选取代的。
“烷基羰基”是指式–c(＝o)ra的基团，其中ra是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基羰基基团是任选取代的。
“烷氧基(alkoxy或alkyloxy)”是指式-ora的基团，其中ra是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。
“胺基烷基氧基”或“胺基烷氧基”是指在烷基基团上包含至少一个式-nrarb取代基的烷氧基基团，其中ra和rb各自独立地是h或c1-c6烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则烷氧基和/或胺基烷基氧基基团是任选取代的。
“烷氧基烃基”是指式-rbora的基团，其中ra是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团并且rb是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的亚烃基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则烷氧基烃基基团是任选取代的。
“烷氧基羰基”是指式-c(＝o)ora的基团，其中ra是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则烷氧基羰基基团是任选取代的。
“芳氧基”是指式-ora的基团，其中ra是如本文定义的芳基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则芳氧基基团是任选取代的。
“烷基胺基”是指式-nhra或-nrara的基团，其中每个ra独立地是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基胺基基团是任选取代的。
“氨基烷基”是指包含至少一个氨基取代基的烷基基团。氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非本说明书中另外具体说明，否则氨基烷基基团是任选取代的。
“胺基烷基”是指包含至少一个胺基取代基(-nrarb，其中ra和rb各自独立地是h或c1-c6烷基)的烷基基团。“胺基炔基”是指包含至少一个胺基取代基的炔基基团。胺基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基烷基基团或胺基炔基基团是任选取代的。
“胺基烷基胺基”是指式-nrarb的基团，其中ra是h或c1-c6烷基并且rb是胺基烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基烷基胺基基团是任选取代的。
“胺基烃基羰基”是指式–c(＝o)ranrbrc的基团，其中ra是亚烃基并且rb和rc各自独立地是h或c1-c6烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基烃基羰基基团是任选取代的。
“胺基烃氧基”是指式-oranh2的基团，其中ra是亚烃基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基烃氧基基团是任选取代的。
“胺基烃基硫醚”是指式-sranrbrc的基团，其中ra是亚烃基并且rb和rc各自独立地是h或烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基烃基硫醚基团是任选取代的。
“烷基羰基胺基”是指式-nrb(c＝o)ra的基团，其中ra是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团并且rb是h或如以上定义的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基羰基胺基基团是任选取代的。烯基羰基胺基是含有至少一个碳碳双键的烃基羰基胺基。烯基羰基胺基基团是任选取代的。
“胺基羰基”是指式-c(＝o)nrarb的基团，其中ra和rb各自独立地是h或烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基羰基基团是任选取代的。
“胺基羰基烃基”是指式-rcc(＝o)nrarb的基团，其中ra和rb各自独立地是h或烷基并且rc是亚烃基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基羰基烃基基团是任选取代的。
“胺基羰基烃氧基”是指式-orcc(＝o)nrarb的基团，其中ra和rb各自独立地是h或烷基并且rc是亚烃基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基羰基烃氧基基团是任选取代的。
“胺基磺酰基”是指式-s(o)2nrarb的基团，其中ra和rb各自独立地是h或烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基磺酰基基团是任选取代的。
“烷基磺酰基”是指式-s(o)2ra的基团，其中ra是如以上定义的烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基磺酰基基团是任选取代的。
“烷基磺酰基胺基”是指式-nras(o)2rb的基团，其中ra是h或烷基，并且rb是如以上定义的烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则烷基磺酰基基团是任选取代的。
“胺基烃基磺酰基”是指式-s(o)2ranrbrc的基团，其中ra是亚烃基并且rb和rc各自独立地是h或烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基烃基磺酰基基团是任选取代的。
“芳香族环”是指具有共振键的环的分子(即，基团)的环状平面部分，其相对于具有相同原子组的其它连接布置表现出增加的稳定性。通常，芳香族环含有一组共价键合的共面原子，并且包含一定数量的π-电子(例如，交替的双键和单键)，所述π-电子的数量是偶数但不是4的倍数(即，4n 2个π-电子，其中n＝0、1、2、3等)。芳香族环包括但不限于苯基、萘基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基(pyridonyl)、哒嗪基、嘧啶酮基。除非在说明书中另外具体说明，否则“芳香族环”包括任选取代的所有基团。
“芳基”是指包含6个至18个碳原子和至少一个芳香族环的碳环状环系基团。出于本发明的实施方案的目的，芳基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其可以包括稠合或桥接的环系。芳基基团包括但不限于衍生自苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、
“芳基烃基”是指式-rb-rc的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且rc是一个或多个如以上定义的芳基基团，例如苄基、二苯基甲基等。除非本说明书中另外具体说明，否则芳基烃基基团是任选取代的。
“芳基烃基氧基”或“芳基烃氧基”是指式-orb-rc的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且rc是如以上定义的芳基基团，例如苄基等。除非本说明书中另外具体说明，否则芳基烃氧基基团是任选取代的。
“芳基烃基胺基”是指式-n(ra)rb-rc的基团，其中ra是h或c1-c6烷基，rb是如以上定义的亚烃基链并且rc是一个或多个如以上定义的芳基基团，例如苄基、二苯基甲基等。除非本说明书中另外具体说明，否则芳基烃基胺基基团是任选取代的。
“芳基胺基”是指式-n(ra)rb的基团，其中ra是h或c1-c6烷基并且rb是如以上定义的芳基基团，例如苄基等。除非本说明书中另外具体说明，否则芳基胺基基团是任选取代的。
“芳基羰基胺基”是指式-n(ra)rbc(＝o)rc的基团，其中ra是h或c1-c6烷基，rb是亚烃基链或直连键，并且rc是一个或多个如以上定义的芳基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则芳基羰基胺基基团是任选取代的。
“氰基烃基”是指式-rb-rc的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且rc是如以上定义的氰基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则氰基烃基基团是任选取代的。
“碳环(carbocyclic或carbocycle)”是指其中每个环原子均是碳的环系。
“羧基烷基”是指包含至少一个羧基取代基的如以上定义的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则羧基烷基基团是任选取代的。
“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环的碳环基团，其可以包括稠合或桥接的环系，具有三个至十五个碳原子，优选具有三个至十个碳原子，并且其是饱和或不饱和的并且通过单键连接至分子的其余部分。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。“环烯基”是在环内包含一个或多个碳-碳双键的环烃基(例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等)。除非本说明书中另外具体说明，否则环烃基(或环烯基)基团是任选取代的。
“环烃基羰基”是指式–c(＝o)ra的基团，其中ra是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的环烃基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则环烃基羰基基团是任选取代的。
“环烃基烃基”是指式-rbrd的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且rd是如以上定义的环烃基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则环烃基烃基基团是任选取代的。
“环烃基磺酰基”是指式-s(o)2ra的基团，其中ra是如以上定义的环烃基。除非本说明书中另外具体说明，否则环烃基磺酰基基团是任选取代的。
“环烃基硫醚”是指式-sra的基团，其中ra是如以上定义的环烃基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则环烃基硫醚基团是任选取代的。
“稠合”是指与本发明的化合物中的现有环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，成为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子被氮原子替代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如以上定义的卤素基团取代的如以上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。“全卤代烷基”是其中每个h原子被卤素替代的如以上定义的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则卤代烷基基团是任选取代的。
“卤代烷氧基”是指式-ora的基团，其中ra是如本文定义的含有一个至十二个碳原子的卤代烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则卤代烷氧基基团是任选取代的。
“杂环基”或“杂环状环”是指具有一个至十二个环碳原子(例如，二个至十二个)和一个至六个选自氮、氧和硫的环杂原子的稳定的3元至18元非芳香族环基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合的、螺环的(“螺-杂环基”)和/或桥接的环系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化；并且杂环基基团是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。“杂环基氧基”是指经由氧键(-o-)与分子的其余部分键合的杂环基基团。“杂环基胺基”是指经由氮键(-nra-，其中ra是h或c1-c6烷基)与分子的其余部分键合的杂环基基团。“杂环基羰基”是指经由羰基碳(-c(＝o)-)与分子的其余部分键合的杂环基基团。“杂环基磺酰基”是指经由磺酰基基团(-s(o)2-)与分子的其余部分键合的杂环基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基、杂环基氧基和/或杂环基胺基基团是任选取代的。“杂环烯基”是环内包含一个或多个碳-碳双键的杂环基。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环烯基基团是任选取代的。例如，在一些实施方案中，杂环烯基可以具有以下结构：
其中ra是h或c1-c6烷基。
“杂环基烃基”或“杂环烃基”是指式-rbre的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且re是如以上定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至亚烃基链。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基烃基或杂环烃基基团是任选取代的。
“杂环基烃氧基”是指式-orbre的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且re是如以上定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至烃基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基烃氧基基团是任选取代的。
“杂环基烃基胺基”是指式-n(rc)rbre的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且re是如以上定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至烃基基团，rc是h或c1-c6烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基烃基胺基基团是任选取代的。
“杂环基羰基烃氧基”是指式-orcc(＝o)ra的基团，其中ra是如以上定义的杂环基。除非本说明书中另外具体说明，否则胺基羰基烃氧基基团是任选取代的。
“杂环基硫醚”是指式-sra的基团，其中ra是如以上定义的杂环基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基硫醚基团是任选取代的。
“杂环基羰基胺基”是指式-n(ra)rb(c＝o)rc的基团，其中ra是h或烷基，rb是亚烃基链或直连键，并且rc是如以上定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至羰基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂环基羰基胺基基团是任选取代的。
“杂芳基”是指包含氢原子、一个至十三个环碳原子、一个至六个选自氮、氧和硫的环杂原子和至少一个包含杂原子的芳香族环的5元至14元环系基团。出于本发明的实施方案的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接的环系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚-5-烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。“杂芳基氧基”是指经由氧键(-o-)与分子的其余部分键合的杂芳基基团。“杂芳基胺基”是指经由氮键(-nra-，其中ra是h或c1-c6烷基)与分子的其余部分键合的杂芳基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂芳基、杂芳基氧基和/或杂芳基胺基基团是任选取代的。
“杂芳基烃基”是指式-rbrf的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且rf是如以上定义的杂芳基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则杂芳基烃基基团是任选取代的。
“杂芳基烃基氧基”或“杂芳基烃氧基”是指式-orbrf的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且rf是如以上定义的杂芳基基团，并且如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至亚烃基链。除非本说明书中另外具体说明，否则杂芳基烃基氧基或杂芳基烃氧基基团是任选取代的。
“杂芳基烃基胺基”是指式-n(rc)rbrf的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链并且rf是如以上定义的杂芳基基团，并且如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至亚烃基链，并且rc是h或c1-c6烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则杂芳基烃基胺基基团是任选取代的。
“杂芳基羰基胺基”是指式-nrcrb(c＝o)rf的基团，其中rb是如以上定义的亚烃基链或直连键并且rf是如以上定义的杂芳基基团，并且如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至羰基基团，并且rc是h或c1-c6烷基。除非本说明书中另外具体说明，否则杂芳基羰基胺基基团是任选取代的。
“羟基烷基”是指包含至少一个羟基取代基的烷基基团。-oh取代基可以在伯碳、仲碳或叔碳上。除非本说明书中另外具体说明，否则羟基烷基基团是任选取代的。
“磷酸酯基”是指-op(＝o)(ra)rb基团，其中ra是oh、o-或orc并且rb是oh、o-、orc或另外的磷酸酯基团(例如，以形成二磷酸酯或三磷酸酯)，其中rc是抗衡离子(例如，na 等)。
“磷酸烷氧基”是指被至少一个如本文定义的磷酸酯基团取代的如本文定义的烷氧基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则磷酸烷氧基基团是任选取代的。
“硫代烷基”或“烷基硫醚”是指式-sra的基团，其中ra是如以上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基基团。除非本说明书中另外具体说明，否则硫代烷基或烷基硫醚基团是任选取代的。
如本文使用的术语“取代的”意指其中至少一个氢原子(例如，1、2、3个或所有氢原子)被与非氢原子的键替代的任何以上基团(例如，烷基、烯基、炔基、亚烃基、烷基羰基、烷氧基、胺基烃基氧基、烷氧基烃基、烷氧基羰基、芳氧基、烷基胺基、氨基烷基、胺基烷基、胺基炔基、胺基烷基胺基、胺基烃基羰基、胺基烃氧基、胺基烃基硫醚、烷基羰基胺基、胺基羰基、胺基羰基烃基、胺基羰基烃氧基、胺基磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基胺基、胺基烃基磺酰基、芳基、芳基烃基、芳基烃基氧基、芳基烃基胺基、芳基胺基、芳基羰基胺基、氰基烃基、羧基烷基、环烃基、环烯基、环烃基羰基、环烃基烃基、环烃基磺酰基、环烃基硫醚、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基胺基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、杂环烯基、杂环基烃基、杂环基烃氧基、杂环基烃基胺基、杂环基羰基烃氧基、杂环基硫醚、杂环基羰基胺基、杂芳基、杂芳基胺基、杂芳基烃基、杂芳基烃基氧基、杂芳基烃基胺基、杂芳基羰基胺基、羟基烷基、磷酸烷氧基和/或硫代烷基)，所述非氢原子例如但不限于：卤素原子，例如f、cl、br和i；诸如羟基基团、烷氧基基团和酯基团的基团中的氧原子；诸如硫醇基团、硫代烷基基团、砜基团、磺酰基基团和亚砜基基团的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被与杂原子的更高价的键(例如，双键或叁键)替代的任何以上基团，所述杂原子例如：氧代、羰基、羧基和酯基团的基团中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被nrgrh、-nrgc(＝o)rh、-nrgc(＝o)nrgrh、-nrgc(＝o)orh、-nrgso2rh、-oc(＝o)nrgrh、
-org、-srg、-sorg、-so2rg、-oso2rg、-so2org、＝nso2rg和-so2nrgrh替代的任何以上基团。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被-c(＝o)rg、-c(＝o)org、-c(＝o)nrgrh、-ch2so2rg、-ch2so2nrgrh替代的任何以上基团。在前述内容中，rg和rh相同或不同，并且独立地是氢、烷基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烷基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基和/或杂芳基烃基。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被与胺基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤代、烷基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烷基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基、n-杂芳基和/或杂芳基烃基基团的键替代的任何以上基团。此外，上述取代基中的每一个还可以被以上取代基中的一个或多个任选取代。
应理解，对于r1、r2、r3a、r3b、r3c、r4a、r4b、r5、l1、l2、l3和e的每一选择如以上描述是任选取代的，除非另外具体说明，并且条件是所述取代满足所有化合价。具体地，对于r1、r2、r3a、r3b、r3c、r4a、r4b、r5、l1、l2、l3和e的每一选择是任选取代的，除非另外具体说明，并且条件是这种取代产生稳定的分子(例如，诸如h和卤素的基团不是任选取代的)。
“亲电体”或“亲电部分”是能够与亲核体(例如，具有孤对电子、负电荷、部分负电荷和/或过量电子的部分，例如-sh基团)反应的任何部分。亲电体通常是缺电子的或者包含缺电子的原子。在某些实施方案中，亲电体含有正电荷或部分正电荷，具有含有正电荷或部分正电荷的共振结构或者是其中电子的离域或极化产生一个或多个含有正电荷或部分正电荷的原子的部分。在一些实施方案中，亲电体包含共轭双键，例如，α,β-不饱和羰基或α,β-不饱和硫代羰基化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用的本文描述的化合物的量，所述预期应用包括但不限于如下文定义的疾病治疗。治疗有效量可以取决于以下因素而变化：预期治疗应用(体内)，或所治疗的个体和疾病状况，例如个体的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定应答(例如血小板黏附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量将取决于以下因素而变化：选择的具体化合物、遵循的给药方案、是否与其它化合物联合施用、施用的时机、施用的组织和携载其的物理递送系统。
如本文使用，“治疗(treatment或treating)”是指获得关于疾病、病症或医学病况的有益或期望结果的途径，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指消除或改善所治疗的潜在病症。另外，通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状使得在个体中观察到改善来获得治疗益处，尽管个体可能仍然罹患该潜在病症。在某些实施方案中，为了获得预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险的个体，或者施用于报告有疾病的一种或多种生理症状的个体，即使可能尚未确诊该疾病。
如在本文使用的术语“治疗效果”涵盖如以上描述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任意组合。
如本文使用，术语“共同施用”、“与……联合施用”及其语法等同物涵盖向包括人的动物施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物均同时存在于个体中。共同施用包括以单独的组合物同时施用、以单独的组合物在不同时间施用、或者以两种药剂均存在于其中的组合物施用。
“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
“药物可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质、不是生物学或其它方面不期望的，并且其是与无机酸以及有机酸形成的，所述无机酸例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质、不是生物学或其它方面不期望的那些盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
在一些实施方案中，药物可接受的盐包括季铵盐，例如季胺烷基卤化物盐(例如，溴甲烷)。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有抑制靶蛋白的生物功能的能力的化合物，不管是否通过抑制诸如kras、hras或nrasg12c的蛋白的活性或表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的拮抗剂与靶标特异性相互作用(例如，结合)，但通过与靶蛋白作为成员的信号转导途径的其它成员相互作用来抑制靶蛋白的生物学活性的化合物也特别包括在该定义之内。由拮抗剂抑制的优选生物学活性与肿瘤的形成、生长或扩散相关。
如本文使用的术语“激动剂”是指具有引发或增强靶蛋白的生物学功能的能力的化合物，无论是否通过抑制靶蛋白的活性或表达。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的激动剂与靶标特异性相互作用(例如，结合)，但通过与靶多肽作为成员的信号转导途径的其它成员相互作用来引发或增强靶多肽的生物学活性的化合物也特别包括在该定义之内。
如本文使用，“药剂”或“生物活性剂”是指生物学、医学或化学化合物或其它部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物。可以合成各种化合物，例如小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有机化合物。另外，各种天然来源可以提供化合物以供筛选，例如植物或动物提取物等。
“信号转导”是刺激性或抑制性信号被传递至细胞中并且在细胞内引发细胞内应答的过程。信号转导途径的调节剂是指调节映射于同一特异性信号转导途径的一个或多个细胞蛋白的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指可用于治疗肿瘤病况的任何药剂。一类抗癌剂包括化疗剂。“化学疗法”意指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其它药剂，所述方法包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊、或者吸入或栓剂的形式。
术语“细胞增殖”是指细胞数量由于分裂而变化的现象。该术语还涵盖了细胞形态与增殖信号一致地变化(例如，尺寸增加)的细胞生长。
涉及生物活性剂的术语“选择性抑制(selectiveinhibition或selectivelyinhibit)”是指该药剂经由与靶标的直接或间接相互作用而与非靶标信号传导活性相比优先地降低靶标信号传导活性的能力。
“个体”是指动物，例如哺乳动物，例如人。本文描述的方法可以用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，个体是哺乳动物，并且在一些实施方案中，个体是人。
“哺乳动物”包括人，以及家养动物和非家养动物，所述家养动物例如实验动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，所述非家养动物例如野生动物等。
“放射疗法”意指使用从业者已知的常规方法和组合物使个体暴露于放射线发射体，例如发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(let)放射线发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-edtmp)，或高能辐射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指可用于治疗肿瘤病况的任何药剂。一类抗癌剂包括化疗剂。“化学疗法”意指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其它药剂，所述方法包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊、或者吸入或栓剂的形式。
“前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解而转化成本文描述的生物活性化合物(例如，结构(i)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于个体时是无活性的，但例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见例如，bundgard,h.,designofprodrugs(1985),pp.7-9,21-24(elsevier,amsterdam))。前药的论述提供于higuchi,t.等人“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”a.c.s.symposiumseries,第14卷和bioreversiblecarriersindrugdesign,edwardb.roche编著,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中，两者均通过援引全部并入本文。术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当将此类前药施用于哺乳动物个体时，其在体内释放活性化合物。典型地通过如下方式制备如本文描述的活性化合物的前药，即修饰活性化合物中存在的官能团，使得修饰物在常规操作中或在体内裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前药施用于哺乳动物个体时，其裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能基团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能基团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，等等。
在一些实施方案中，前药包括具有磷酸酯、磷酸烷氧基、酯或硼酸酯取代基的结构(i)的化合物。不受理论束缚，据信此类取代基在生理条件下转化成羟基基团。因此，实施方案包括本文公开的任何化合物，其中羟基基团被磷酸酯基团、磷酸烷氧基基团、酯基团或硼酸酯基团(例如磷酸酯基基团或磷酸烷氧基基团)替代。例如，在一些实施方案中，r1部分上的羟基基团被磷酸酯基团、磷酸烷氧基基团、酯基团或硼酸酯基团(例如磷酸酯基团或磷酸烷氧基基团)替代。某些实施方案的示例性前药因此包括被以下取代基中的一种取代的r1部分：
术语“体内”是指发生于个体的身体内的事件。
本文公开的实施方案还旨在涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而被同位素标记的所有药物可接受的结构(i)的化合物(即，结构(i)的化合物的“同位素形式”)。可以被引入公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i和125i。这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或作用模式或者与药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助测定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的结构(i)的化合物(例如，引入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(即3h)和碳-14(即14c)由于易于引入和现成的检测手段而尤其适用于此目的。
用诸如氘(即，2h)的较重的同位素取代可以由于较高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情况下是优选的。
用诸如11c、18f、15o和13n的正电子发射同位素取代可以适用于正电子发射断层扫描(positronemissiontopography，pet)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的结构(i)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与如下文所述的实施例中描述的方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
某些实施方案还旨在涵盖公开的化合物的体内代谢产物。可以由例如施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等(主要由于酶促过程)产生此类产物。因此，实施方案包括通过如下方法产生的化合物，所述方法包括向哺乳动物施用本公开内容的化合物，持续足以产生其代谢产物的时间段。此类产物通常通过如下进行确认，即向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴的动物或向人施用可检测剂量的放射性标记的本公开内容的化合物，允许足够的时间发生代谢，并且将其转化产物从尿液、血液或其它生物样品中分离。
“稳定化合物”和“稳定结构”旨在表示足够稳定以从反应混合物中分离出有用的纯度，并且配制成有效的治疗剂的化合物。
通常结晶化产生本发明的化合物的溶剂化物。如本文使用，术语“溶剂化物”是指包含一种或多种本公开内容的化合物分子与一种或多种溶剂分子的聚集体。在一些实施方案中，溶剂是水，在此情况下，溶剂化物是水合物。或者，在其它实施方案中，溶剂是有机溶剂。因此，本公开内容的化合物可以以水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。在一些方面，本公开内容的化合物是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本公开内容的化合物仅保留外来(adventitious)水或者是水加一些外来溶剂的混合物。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情形发生的情况以及该事件或情形不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或可以未被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
“药物组合物”是指本公开内容的化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如，人)的介质的制剂。此类介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品和药品管理局批准为可接受用于人或家养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开内容的化合物(即，结构(i)的化合物及其实施方案)或其药物可接受的盐可以含有一个或多个几何不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-，或者对于氨基酸被定义为(d)-或(l)-。实施方案因此包括所有此类可能的异构体以及其外消旋形式和光学纯形式。光学活性的( )和(-)、(r)-和(s)-或者(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性反应试剂制备，或者使用常规技术(例如，色谱法和分级结晶)拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文描述的化合物含有烯属双键或其它的几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则化合物旨在包括e和z几何异构体。同样地，也旨在包括所有互变异构形式。
本公开内容的实施方案包括本发明的化合物的所有的旋转异构体方式和构象受限状态。还包括阻转异构体，其是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中由于立体应变或其它促成因素的能量差产生足够高的旋转壁垒以允许分离个别构象异构体。例如，某些本公开内容的化合物可以以阻转异构体的混合物的形式存在，或者一种阻转异构体的纯化形式或富集形式存在。
在一些实施方案中，结构(i)的化合物是阻转异构体的混合物。在其它实施方案中，结构(i)的化合物是基本上纯的阻转异构体。在一些实施方案中，结构(i)的化合物是基本上纯的r-阻转异构体。在一些其它实施方案中，结构(i)的化合物是基本上纯的s-阻转异构体。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开内容涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，对映异构体是指分子彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子至同一分子的另一个原子的质子转移。实施方案因此包括公开的化合物的互变异构体。
本文使用的化学命名方案和结构图是i.u.p.a.c.命名法系统的修订形式，其使用acd/命名9.07版软件程序和/或chemdrawultra11.0.1版软件命名程序(cambridgesoft)。对于本文使用的复杂化学名称，取代基通常在其连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。除了下文描述之外，在本文化学结构图中标明了所有键，除了一些碳原子上的假定键合足够的氢原子以完成化合价的所有键之外。
化合物
在一方面，本公开内容提供了能够选择性结合和/或调节g12c突变kras、hras或nras蛋白的化合物。所述化合物可以通过与氨基酸反应来调节g12c突变kras、hras或nras蛋白。尽管不希望受理论束缚，但本申请人认为，在一些实施方案中，本公开内容的化合物通过与g12c突变kras、hras或nras蛋白的12位处的半胱氨酸形成共价键来与g12c突变kras、hras或nras蛋白选择性地反应。通过结合至半胱氨酸12，本公开内容的化合物可以将g12c突变kras、hras或nras的开关ii锁定为无活性阶段。该无活性阶段可能不同于结合gtp和gdp的kras、hras或nras所观察到的那些。本公开内容的一些化合物还能够干扰开关i构象。本公开内容的一些化合物可以有利于kras、hras或nras结合至gdp而非gtp的结合，并且因此有利于将kras、hras或nras隔离成无活性的kras、hras或nrasgdp状态。因为结合至kras、hras或nras的效应子对开关i和开关ii的构象高度敏感，所以这些化合物的不可逆结合可以中断kras、hras或nras下游信号传导。
如以上描述，在本发明的一个实施方案中，提供了具有作为g12c突变kras、hras或nras蛋白的调节剂的活性的化合物，所述化合物具有以下结构(i)：
或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：
a1、a2、a3和a4在每次出现时独立地是cr4ar4b、o或nr5；
g1和g2各自独立地是ch或n，条件是当l1是-o-、-s-或-nr5-时或当相邻的a1或a2是-nr5-或-o-时，g1是ch，并且条件是当l2是-nr5-时或当相邻的a3或a4是-nr5-或-o-时，g2是ch；
l1是键、-cr4ar4b-、-o-、-s-、-so2-或-nr5-；
当g2是ch时，l2是键、c1-c6亚烃基或-nr5-；
l3是键、-cr4ar4b-、-o-、-s-、-so2-或-nr5-；
r1是芳基、环烃基、杂环基或杂芳基；
r2是h、氰基、羟基、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代烷基、胺基烷基、烷基胺基、胺基羰基、c3-c8环烃基、c3-c8杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、芳基或杂芳基；
r3a、r3b和r3c在每次出现时独立地是h、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、环烃基、环烯基、杂环烯基、卤代烷基、炔基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、胺基羰基、胺基羰基烃氧基、胺基磺酰基、烷基磺酰基胺基、烷基羰基、胺基烃基羰基、环烃基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烃氧基、烷基磺酰基、胺基烃基磺酰基、环烃基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基硫醚、胺基烃基硫醚、环烃基硫醚、杂环基硫醚、胺基烷基、胺基炔基、胺基烷基胺基、胺基烃氧基、烷基羰基胺基、杂环基、杂环基胺基、杂环基氧基、杂环基烃基、杂环基烃基胺基、杂环基烃氧基、杂环基羰基胺基、芳基、芳基烃基、芳基烃基胺基、芳基烃氧基、芳基胺基、芳基羰基胺基、杂芳基、杂芳基胺基、杂芳氧基、杂芳基烃基、杂芳基烃基胺基、杂芳基烃氧基或杂芳基羰基胺基；
r4a和r4b在每次出现时独立地是h、-oh、-nh2、-co2h、卤素、氰基、c1-c6烷基、环烃基、杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6羧基烷基、胺基羰基烃基、芳基、杂芳基或胺基羰基，或者r4a和r4b当连接至相同碳时连接以形成氧代或碳环或杂环，或者r3a和r3b当连接至不同碳时连接以形成碳环或杂环；
r5在每次出现时独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6卤代烷基或c3-c8环烃基烃基；
m1、m2、n1和n2在每次出现时独立地是1、2或3；以及
e是亲电部分。
在一些更具体的实施方案中，结构(i)的化合物具有以下结构(i')：
或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药。
在一些前述实施方案中，至少一次出现的g1和g2是ch。在一些实施方案中，g1是ch。在一些实施方案中，g2是ch。在一些实施方案中，g1和g2各自独立地是ch或n，条件是当l1、a1或a2中的至少一个是nr5时g1是ch，并且条件是当l2、a3或a4中的至少一个是nr5时g2是ch。在一些实施方案中，g1和g2均是n。在某些实施方案中，至少一次出现的a1、a2、a3和a4是cr4ar4b。在一些实施方案中，每次出现的a1、a2、a3和a4是cr4ar4b。
在一些实施方案中，e是能够与靶蛋白的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。在某些更具体的实施方案中，靶蛋白是kras、hras或nrasg12c突变蛋白。在一些实施方案中，半胱氨酸残基位于靶蛋白的12位处。在更具体的实施方案中，与半胱氨酸残基的共价键位于kras、hras或nrasg12c突变蛋白的12位处。
在前述的一些实施方案中，每次出现的c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6亚烃基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6羧基烷基、胺基磺酰基、烷基磺酰基胺基、烷基羰基、胺基烃基羰基、环烃基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、胺基烃基磺酰基、环烃基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基硫醚、胺基烃基硫醚、环烃基硫醚、杂环基硫醚、胺基羰基烃基、胺基羰基、芳基、杂芳基、胺基烷基胺基、胺基烃氧基、烷基羰基胺基、杂环基、杂环基胺基、杂环基氧基、杂环基烃基、杂环基烃基胺基、杂环基烃氧基、杂环基羰基胺基、杂芳基、杂芳基胺基、杂芳氧基、杂芳基烃基、杂芳基烃基胺基、杂芳基烃氧基、杂芳基羰基胺基以及碳环和杂环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。
结构(i)的化合物中的r1、r2、r3a、r3b、r3c、r4a、r4b、r5、l1、l2、l3和e中的每一个是任选取代的，除非另外具体说明，或者此类取代将导致不稳定的结构或不适当的化合价。例如，在一些实施方案中，在结构(i)的化合物中每次出现的烷基、炔基、烯基、亚烃基、芳基、芳烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环基、杂环基烃基、烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烃基、卤代烷氧基、杂环基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烃基、以及碳环和杂环被一个或多个取代基任选取代。
在一些实施方案中，a1是cr4ar4b。在其它实施方案中，a1是nr5。
在一些实施方案中，a2是cr4ar4b。在其它实施方案中，a2是nr5。
在一些实施方案中，a3是cr4ar4b。在其它实施方案中，a3是nr5。
在一些实施方案中，a4是cr4ar4b。在其它实施方案中，a4是nr5。
在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，m1是1。在一些实施方案中，m1是2。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，n2是3。
在一些实施方案中，m1是1。在一些实施方案中，m1是2。在一些实施方案中，m1是3。在一些实施方案中，m2是1。在一些实施方案中，m2是2。在一些实施方案中，m2是3。
在一些实施方案中，m1是2并且n1是1。在一些实施方案中，m2是1并且n2是1。在一些实施方案中，m2是2并且n2是1。在一些更具体的实施方案中，m1是2，n1是1，m2是1，并且n2是1。在一些实施方案中，m1是2并且n1是2。在一些实施方案中，n1是2，n1是2，m2是1，并且n1是1。在一些实施方案中，m1是1并且n1是1。在一些实施方案中，m1是1，n1是1，m2是2，并且n2是1。在一些实施方案中，m1是2，n1是1，m2是2，并且n2是1。在一些实施方案中，m1是1，n1是1，m2是2，并且n2是2。在一些实施方案中，m1是2，n1是1，m2是2，并且n2是2。在一些实施方案中，m1是2，n1是1，m2是2，并且n2是2。在一些实施方案中，m1是3，n1是2，m2是2，并且n2是1。在一些实施方案中，m1是1，n1是1，m2是3，并且n2是1。在一些实施方案中，m1是1，n1是1，m2是1，并且n2是1。在一些实施方案中，m1是2，n1是1，m2是3，并且n2是1。在一些实施方案中，m1是3，n1是1，m2是1，并且n2是1。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)、(ik)或(il)中的一种：
在一些实施方案中，化合物具有以下结构(i'a)、(i'b)、(i'c)、(i'd)、(i'e)、(i'f)、(i'g)、(i'h)、(i'i)、(i'j)、(i'k)或(i'l)中的一种：
其中：
q是-c(＝o)-、-c(＝nr8')-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、c3-c8环烃基或杂环基烃基；
r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基；
当
当
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。
在其它具体实施方案中，化合物具有以下结构(i'a1)、(i'b1)、(i'c1)、(i'd1)、(i'e1)、(i'f1)、(i'g1)、(i'h1)、(i'i1)、(i'j1)、(i'k1)或(i'l1)中的一种：
其中：
q是-c(＝o)-、-c(＝nr8')-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、c3-c8环烃基或杂环基烃基；
r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基；
当
当
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构(i”a)、(i”b)、(i”c)、(i”d)或(i”e)中的一种：
其中：
q是-c(＝o)-、-c(＝nr8')-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、c3-c8环烃基或杂环基烃基；
r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基；
当
当
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构(i”'a)、(i”'b)、(i”'c)、(i”'d)或(i”'e)中的一种：
其中：
q是-c(＝o)-、-c(＝nr8')-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、c3-c8环烃基或杂环基烃基；
r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基；
当
当
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。
不希望受理论束缚，申请人相信r1取代基的正确选择可以在化合物的抑制活性(例如，针对kras、hras或nrasg12c)中发挥作用。在一些实施方案中，r1能够与kras、hras或nrasg12c突变蛋白进行可逆相互作用。在一些实施方案中，r1对kras、hras或nras具有高亲和力并且对g12ckras、hras或nras具有高特异性。在一些实施方案中，r1能够与kras、hras或nrasg12c进行疏水相互作用。在一些实施方案中，r1能够与g12ckras、hras或nras蛋白的各种残基形成氢键。
在任何前述实施方案中，r1是芳基，例如苯基或萘基。在一些此类实施方案中，r1被一个或多个取代基取代。例如，在示例性实施方案中，r1被卤素、氨基、羟基、c1-c6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、氰基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、烷基胺基、环烃基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、磷酸酯、磷酸烷氧基、硼酸、硼酸酯、-oc(＝o)r、-c(＝o)nh2或c1-c6烷基羰基氧基或其组合取代，其中r是c1-c6烷基。在其它实施方案中，r1被氟、氯、羟基、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基或甲氧基或其组合取代。
在某些实施方案中，r1具有以下结构中的一种：
在一个具体实施方案中，r1具有以下结构：
在不同的实施方案中，r1是杂芳基，例如吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基或喹啉基。在这些实施方案中的一些中，r1被一个或多个取代基取代，例如被氰基、硝基、-nh2、-(c＝o)nh2、羟基、烷基羟基、卤素或c1-c6烷基或其组合取代。
在一些不同的实施方案中，r1具有以下结构中的一种：
在某些具体实施方案中，r1具有以下结构中的一种：
在甚至更多的实施方案中，r1是杂环基，例如取代的杂环。在一些实施方案中，杂环被选自羟基、羟基烷基、氧代和胺基羰基中的一个或多个取代基取代。
在其它示例性实施方案中，r1具有以下结构中的一种：
在一些其它实施方案中，r2是h、氰基、羟基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c3-c8环烃基、胺基烷基、烷基胺基或胺基羰基。在一些实施方案中，r2是h。在其它实施方案中，r2具有以下结构中的一种：
在一些实施方案中，r2是氰基。在一些实施方案中，r2是氟。在某些实施方案中，r2是甲氧基。
在一些实施方案中，r3a、r3b和r3c在每次出现时独立地是h、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、环烃基、环烯基、杂环烯基、卤代烷基、炔基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、胺基羰基、胺基羰基烃氧基、胺基磺酰基、烷基磺酰基胺基、烷基羰基、胺基烃基羰基、环烃基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烃氧基、烷基磺酰基、胺基烃基磺酰基、环烃基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基硫醚、胺基烃基硫醚、环烃基硫醚、杂环基硫醚、胺基烷基、胺基炔基、胺基烷基胺基、胺基烃氧基、烷基羰基胺基、杂环基、杂环基胺基、杂环基氧基、杂环基烃基、杂环基烃基胺基、杂环基烃氧基、杂环基羰基胺基、芳基、芳基烃基、芳基烃基胺基、芳基烃氧基、芳基羰基胺基、杂芳基、杂芳基胺基、杂芳氧基、杂芳基烃基、杂芳基烃基胺基、杂芳基烃氧基或杂芳基羰基胺基。
在一些更具体的实施方案中，r3a是h。在一些实施方案中，r3b是h。在其它实施方案中，r3c是h。在一些实施方案中，r3b或r3c各自独立地是h、烷基、卤素、杂环基、烷氧基、杂芳基烃氧基、杂环基烃氧基或胺基烃氧基。在一些更具体的实施方案中，r3b是烷氧基、杂环基、杂芳基烃氧基、杂环基烃氧基或胺基烃氧基。在一些实施方案中，r3c是烷基、卤素或烷氧基。在某些实施方案中，r3b或r3c各自独立地具有以下结构中的一种：
在一些更具体的实施方案中，r3b或r3c具有以下结构中的一种：
在一些具体的实施方案中，r3b或r3c具有以下结构中的一种：
在任何前述结构(i)的化合物的更多实施方案及其子实施方案中，r4a和r4b每次出现时是h。在其它实施方案中，至少一次出现的r4a或r4b不是h。在不同的实施方案中，至少一次出现的r4a或r4b是c1-c6烷基，例如在一些实施方案中，c1-c6烷基是甲基。
在某些实施方案中，r4a和r4b在每次出现时独立地是h、-oh、-nh2、-co2h、卤素、氰基、羟基烷基、胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基或胺基羰基。
在其它前述实施方案中，r4a和r4b在每次出现时独立地是h、-oh、羟基烷基、氰基或胺基羰基。
在某些其它实施方案中，r4a和r4b在每次出现时独立地是h、-oh、-nh2、-co2h、卤素、氰基、羟基烷基、胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基或胺基羰基。
在不同的实施方案中，r4a和r4b中的至少一个是c1-c6氰基烃基，例如氰基甲基。
在其它实施方案中，至少一次出现的r4a与r4b连接以形成碳环或杂环；
在其它更多的实施方案中，至少一次出现的r4a与r4b连接以形成氧代。
在其它实施方案中，至少一次出现的r4a或r4b是胺基羰基。例如，在某些实施方案中，胺基羰基是
在其它更多的任何前述实施方案中，e具有以下结构：
其中：
q是-c(＝o)-、-c(＝nr8')-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基或羟基烷基；
r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基；以及
r9和r10各自独立地是h、卤素、氰基、羧基、c1-c6烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烷基，或者r9和r10连接以形成碳环、杂环或杂芳基环。
在其它任何前述实施方案中，e具有以下结构：
其中：
q是-c(＝o)-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基或羟基烷基；以及
r10是h、c1-c6烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或羟基烷基。
q部分通常选择为优化e的反应性(即，亲电性)。在一些前述实施方案中，q是-c(＝o)-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-。在某些前述实施方案中，q是-c(＝o)-。在其它实施方案中，q是-s(＝o)2-。在其它更多的实施方案中，q是-nr8c(＝o)-。在其它更多的不同实施方案中，q是-nr8s(＝o)2-。
在一些其它前述实施方案中，q是-c(＝nr8')-，其中r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基。例如，在一些实施方案中，r8'是h。在其它实施方案中，r8'是-cn。在其它实施方案中，r8'是-oh。
在一些前述实施方案中，r8是h。在其它这些实施方案中，r8是羟基烷基，例如在一些实施方案中，羟基烷基是2-羟基烷基。
在任一前述实施方案中的一些中，r9或r10中的至少一个是h。例如，在一些实施方案中，r9和r10中的每一个是h。
在其它前述实施方案中，r10是烷基胺基烷基。在一些这些实施方案中，r10具有以下结构：
在其它实施方案中，r10是羟基烷基，例如2-羟基烷基。
在前述实施方案中的一些其它不同实施方案中，r9和r10连接以形成碳环。例如，在这些实施方案的一些中，碳环是环戊烯环、环己烯环或苯环。在其它实施方案中，碳环是环戊烯环或环己烯环。在其它实施方案中，碳环是苯环，例如具有以下结构的苯环：
在任何前述实施方案中的一些中，e是能够与包含g12c突变的kras、hras或nras蛋白结合的亲电体。在一些实施方案中，亲电体e是能够与g12c突变kras、hras或nras蛋白形成可逆共价键。在一些情况下，亲电体e可以与g12c突变kras、hras或nras蛋白的第12位处的半胱氨酸残基结合。在任何前述各种实施方案中，e具有以下结构中的一种：
在一些实施方案中，e是
在任何前述实施方案中，l1是键。在其它实施方案中，l1是-nr5-。
可以选择l2来为e基团提供适当的间距和/或取向以与kras、hras或nras蛋白形成键。在一些前述实施方案中，l2是键。在其它前述实施方案中，l2是亚烃基。
在一些实施方案中，l3是键。
化合物的一些实施方案包括一种以上的立体异构体。其它实施方案涉及单一立体异构体。在一些实施方案中，化合物是外消旋的(例如，阻转异构体的混合物)，而在其它实施方案中，化合物基本上是单一异构体，例如基本上纯的阻转异构体。在一些实施方案中，化合物是基本上纯的s-阻转异构体。在一些不同实施方案中，化合物是基本上纯的r-阻转异构体。
在各种不同实施方案中，化合物具有以下表1中列出的结构中的一种。通过所示方法或本领域中已知的方法制备并且通过质谱和/或1hnmr分析表1中的示例性化合物。
表1.代表性结构(i)的化合物
应理解，在本说明书中，所示通式中的取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。
此外，以游离碱或游离酸形式存在的所有的本公开内容的所有化合物可以通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机的碱或酸处理而转化成其药物可接受的盐。本公开内容的化合物的盐可以通过标准技术转化成其游离的碱或酸形式。
可以根据本领域中已知的方法制备结构(i)的化合物。例如，可以根据与wo2015/054572中公开的那些类似的方法制备结构(i)的化合物，其全部公开内容据此通过援引整体并入。一般而言，起始组分可以从诸如sigmaaldrich、lancastersynthesis,inc.、maybridge、matrixscientific、tci和fluorochemusa等来源获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如，advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,5thedition(wiley,december2000))或如本文描述制备。
一般反应方案1(“方法a”)
结构(i)的化合物的实施方案可以根据一般反应方案1(“方法a”)制备，其中r1、l1、l2、l3、a1、a2、a3、a4、g1、g2、e、m1、m2、n1和n2如本文定义。x1、x2、y1、y2和y3是反应性官能团(例如，f、cl、br、硼酸/酯、酰氯等)，其基于与总体反应方案的相容性和所需的反应选择性和位置来选择。pg表示保护基团(例如，boc、fmoc等)，其用途是本领域中已知的。如一般反应方案1所示，化合物a-1根据已知方法制备或以市售试剂购买，并且与适当的亲核体(例如，a-2，其中y1是仲胺)偶联以形成a-3。然后可以通过suzuki偶联(例如，其中y3是硼酸部分并且x1是cl)添加所需的-l3-r1取代基以产生a-4。去除保护基团(例如，用tfa或盐酸去除boc)，随后与适当取代的e部分(例如，其中x3-e是丙烯酰氯或丙烯酸酐)反应，产生所需的结构(i)的化合物。或者，以上反应方案可以在任何步骤进行修改以添加和/或修饰取代基(例如，r2、r3a、r3b、r3c等)。
一般反应方案2(“方法b”)
结构(i)的化合物的实施方案可以根据一般反应方案2(“方法b”)制备，其中r1、l1、l2、l3、a1、a2、a3、a4、g1、g2、e、m1、m2、n1和n2如本文定义。x1、x2、y1、y2和y3是反应性官能团(例如，f、cl、br、硼酸/酯、酰氯等)，其基于与总体反应方案的相容性和所需的反应选择性和位置来选择。pg表示保护基团(例如，boc、fmoc等)，其用途是本领域中已知的。如一般反应方案2所示，化合物b-1根据已知方法制备或以市售试剂购买，并且与适当的配合体(例如，硼酸或酯，在suzuki偶联条件下)偶联以形成b-2。然后b-2与b-3在合适的条件(例如，pd2(dba)3，binap和叔丁醇钠)下反应，得到b-4。去除保护基团(例如，用tfa或盐酸去除boc)，随后与适当取代的e部分(例如，其中x3-e是丙烯酰氯或丙烯酸酐)反应，产生所需的结构(i)的化合物。
以上反应方案中的任一种可以在任何步骤进行修改以添加和/或修饰取代基(例如，r2、r3a、r3b、r3c等)。本领域普通技术人员应理解，取代基(例如，r2、r3a、r3b、r3c等)可以在所需化合物的总体合成的任何阶段(例如，醛转化成氰基)期间视情况添加或修饰。
本领域技术人员还应了解，在制备本文所述化合物的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基保护。此类官能团包括但不限于羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烃基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的合适的保护基包括-c(o)-r”(其中r”是烷基、芳基或芳基烃基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适的保护基包括烷基酯、芳基酯或芳基烃基酯。根据本领域技术人员已知的和本文描述的标准技任选地添加或去除保护基。保护基的使用详细地描述于green,t.w.和p.g.m.wutz,protectivegroupsinorganicsynthesis(1999),第3版,wiley。如本领域技术人员应了解，保护基还可以是聚合物树脂，例如王树脂(wangresin)、林克树脂(rinkresin)或2-氯三苯甲基-氯树脂。
本领域技术人员还应了解，尽管本公开内容的化合物的此类受保护的衍生物可以本身不具有药理学活性，但它们可以向哺乳动物施用并且此后在体内代谢以形成具有药理学活性的本公开内容的化合物。此类衍生物因此可以被描述为“前药”。本公开内容的化合物的前药均包括在本发明的实施方案的范围内。
药物组合物
其它实施方案涉及药物组合物。药物组合物包含任一个(或多个)前述化合物和药物可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在其它实施方案中，药物组合物被配制用于注射。在更多实施方案中，药物组合物包含本文公开的化合物和额外的治疗剂(例如，抗癌剂)。本文以下描述了此类治疗剂的非限制性实例。
适合的施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气溶胶、肠胃外、经眼、经肺、经黏膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻和局部施用。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接脑室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施方案中，如本文描述的化合物以局部方式而不是全身方式施用，例如通常以储库制剂或缓释制剂经由将化合物直接注射至器官中来实现。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。此外，在其它实施方案中，药物在靶向药物递送系统中，例如在涂布有器官特异性抗体的脂质体中进行递送。在此类实施方案中，脂质体靶向器官并且被器官选择性吸收。在其它实施方案中，如本文描述的化合物以速释制剂形式、以延时释放制剂形式或以中间释放制剂形式提供。在其它实施方案中，将本文描述的化合物局部施用。
根据本公开内容的化合物在宽剂量范围内有效。例如，治疗成人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg的剂量和每天5至40mg的剂量是一些实施方案中使用的剂量的实例。示例性剂量是每天10至30mg。精确剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的个体、待治疗的个体的体重和主治医师的偏好和经验。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物以单次剂量施用。通常，此类施用将通过注射进行，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，视情况使用其它途径。单次剂量的本公开内容的化合物还可用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物以多次剂量施用。在一些实施方案中，给药是约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或大于六次。在其它实施方案中，给药是约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本公开内容的化合物和其它药剂一起施用，约每天一次至约每天6次。在另一个实施方案中，本公开内容的化合物和药剂的施用持续小于约7天。在另一个实施方案中，施用持续多于约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要有必要，实现并且维持连续给药。
只要有必要，可以持续本公开内容的化合物的施用。在一些实施方案中，将本公开内容的化合物施用多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，将本公开内容的化合物施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本公开内容的化合物以现行基础长期施用，例如为了治疗的长期效果。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物分剂量施用。本领域中已知，由于化合物药代动力学的个体之间差异性，因此给药方案的个性化对于最佳疗法是必要的。本公开内容的化合物的剂量可以通过常规实验借鉴于本公开内容来发现。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。在具体实施方案中，药物组合物以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体包含有助于将活性化合物加工成医药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选的施用途径。任何药物可接受的技术、载体和赋形剂适用于配制本文所述的药物组合物：remington:thescienceandpracticeofpharmacy,nineteenthed(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.andlachman,l.,eds.,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；andpharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,seventhed.(lippincottwilliams&wilkins1999)。
本文提供了包含结构(i)的化合物和药物可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物以其中结构(i)的化合物与其它活性成分混合的药物组合物形式施用，如以联合疗法。本文涵盖了以下联合疗法部分和本公开内容通篇中阐述的活性剂的所有组合。在具体实施方案中，药物组合物包含一种或多种结构(i)的化合物。
如本文使用，药物组合物是指结构(i)的化合物与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂等其它化学组分的混合物。在某些实施方案中，药物组合物促进化合物向有机体的施用。在一些实施方案中，在实践本文所提供的治疗或使用方法时，本文所提供的治疗有效量的结构(i)的化合物以药物组合物形式施用于患有待治疗的疾病、病症或医学病况的哺乳动物。在具体实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而改变。将本文所述的化合物单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂联合使用。
在一个实施方案中，一种或多种结构(i)的化合物被配制成水溶液。在具体实施方案中，水溶液选自(仅举例而言)生理学上相容的缓冲液，诸如汉克氏溶液(hank'ssolution)、林格氏溶液(ringer'ssolution)或生理盐水缓冲液。在其它实施方案中，一种或多种结构(i)的化合物被配制用于经黏膜施用。在特定实施方案中，经黏膜制剂包括适于渗透屏障的渗透剂。在本文所述的化合物被配制用于其它肠胃外注射的其它实施方案中，适当的制剂包括水溶液或非水溶液。在具体实施方案中，此类溶液包含生理学上相容的缓冲剂和/或赋形剂。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物被配制用于口服施用。本文所述的化合物通过将活性化合物与例如药物可接受的载体或赋形剂组合来配制。在各种实施方案中，本文所述的化合物被配制成口服剂型，所述口服剂型包括(仅举例而言)片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、混悬剂等。
在某些实施方案中，用于口服应用的药物制剂通过如下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂之后，加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸核。具体地，合适的赋形剂是填充剂，诸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纤维素制剂，诸如：例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮(povidone))或磷酸钙。在具体实施方案中，任选地添加崩解剂。崩解剂包括(仅举例而言)交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
在一个实施方案中，诸如糖衣丸核和片剂的剂型被提供有一种或多种适合的包衣。在具体实施方案中，使用浓缩的糖溶液用于包衣剂型。糖溶液任选地含有额外的组分，诸如(仅举例而言)阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquersolution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。出于鉴别目的，还向包衣中任选地添加染料和/或颜料。另外，任选地使用染料和/或颜料来表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在具体实施方案中，推入配合式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。填充剂包括(仅举例而言)乳糖、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮于合适液体中的一种或多种活性化合物。合适液体包括(仅举例而言)一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。
在其它实施方案中，治疗有效量的至少一种本文所述的化合物被配制用于颊施用或舌下施用。适于颊施用或舌下施用的制剂包括(仅举例而言)片剂、锭剂或凝胶。在其它实施方案中，本文所述的化合物被配制用于肠胃外注射，包括适用于推注或持续输注的制剂。在具体实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，安瓿)或以多剂量容器呈递。将防腐剂任选地添加至注射制剂中。在其它实施方案中，药物组合物被配制成适于肠胃外注射的形式，如在油性或水性溶媒中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有调配剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在具体实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在额外的实施方案中，活性化合物(例如，结构(i)的化合物)的悬浮液被制备成合适的油性注射悬浮液。适用于本文所述的药物组合物的合适的亲脂性溶剂或溶媒包括(仅举例而言)脂肪油(例如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，在其它实施方案中，活性成分呈粉末形式，其在使用之前用诸如灭菌无热原水的合适溶媒构建。
在其它实施方案中，结构(i)的化合物局部施用。本文所述的化合物被配制成各种局部施用的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、药用棒、香膏、乳膏剂或软膏剂。此类药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在其它实施方案中，结构(i)的化合物被配制用于经皮施用。在具体实施方案中，经皮制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以是亲脂性乳剂或缓冲的水溶液，溶解和/或分散于聚合物或粘合剂中。在各种实施方案中，构建此类贴剂以便连续式、脉冲式或按需递送药剂。在额外的实施方案中，结构(i)的化合物的经皮递送借助于离子导入贴剂等来实现。在某些实施方案中，经皮贴剂提供结构(i)的化合物的受控递送。在具体实施方案中，吸收速率通过使用速率控制膜或通过将化合物截留于聚合物基质或凝胶内来减缓。在可替代实施方案中，使用吸收增强剂增加吸收。吸收增强剂或载体包括有助于通过皮肤的可吸收的药物可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，经皮装置呈绷带形式，其包含衬垫部件、含有化合物和任选的载体的储药层、在延长的时间段内以受控且预定的速率将化合物递送至宿主的皮肤的任选的速率控制屏障，以及将装置固定于皮肤的构件。
在其它实施方案中，结构(i)的化合物被配制用于通过吸入施用。适于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气溶胶、喷雾剂或散剂。任何结构(i)的化合物的药物组合物以通过使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)从加压包或雾化器中呈递的气溶胶喷雾剂形式方便地递送。在具体实施方案中，加压气溶胶的剂量单位通过提供递送定量的阀来确定。在某些实施方案中，用于吸入器或吹入器的诸如(仅举例而言)明胶的胶囊和药筒被配制为含有化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其它实施方案中，结构(i)的化合物被配制为经直肠组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，其含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规的栓剂基质以及诸如聚乙烯吡咯烷酮、peg等的合成聚合物。在栓剂形式的组合物中，首先熔融低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。
在某些实施方案中，以任何常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物加工成医药学上可用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选的施途径。适合时，任选地使用任何药物可接受的技术、载体和赋形剂。包含结构(i)的化合物的药物组合物以常规方式制备，例如(仅举例而言)借助于常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、水飞、乳化、包囊、包封或压制方法。
药物组合物包含至少一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一种本文描述为活性成分的结构(i)的化合物。活性成分呈游离酸或游离碱形式，或者呈药物可接受的盐形式。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型的活性的这些化合物的n-氧化物、结晶形式(还称为多晶型物)以及活性代谢物。本文所述的化合物的所有互变异构体包括在本文所呈现的化合物的范围内。此外，本文所述的化合物涵盖非溶剂化形式以及具有诸如水、乙醇等药物可接受的溶剂的溶剂化形式。本文所呈现的化合物的溶剂化形式也应视为本文公开的。另外，药物组合物任选地包含其它医学或药学试剂，载体，佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、促溶剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它有治疗价值的物质。
制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药物可接受的赋形剂或载体配制成形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液剂、包含化合物的乳剂，或者含有包含如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶、混悬剂和乳膏剂。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、在使用之前适于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或乳剂。这些组合物还任选地含有少量的无毒的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、ph缓冲剂等。
在一些实施方案中，包含至少一种结构(i)的化合物的药物组合物示例性地采用液体形式，其中药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。通常，当组合物以溶液或悬浮液形式施用时，第一部分的药剂存在于溶液中并且第二部分的药剂以悬浮在液体基质中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。
在某些实施方案中，可用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为助悬剂。可用的聚合物包括水溶性聚合物和非水溶性聚合物，所述水溶性聚合物例如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，所述非水溶性聚合物例如交联的含羧基的聚合物。本文所述的某些药物组合物包含黏膜粘着性聚合物，例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
可用的药物组合物还任选地包含增溶剂以有助于结构(i)的化合物的溶解。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科可接受的乙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)和乙二醇醚也可用作增溶剂。
此外，可用的药物组合物任选地包含一种或多种ph调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以将组合物的ph维持在可接受的范围内所需要的量包括此类酸、碱和缓冲剂。
此外，可用的组合物还任选地包含使组合物的渗透压在可接受范围内所需的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其它可用的药物组合物任选地包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞的物质，例如硝酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；以及季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡锭鎓。
其它可用的组合物包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。适合的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10(octoxynol10)、辛苯聚醇40。
其它可用的组合物需要时包含一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。适合的抗氧化剂包括(仅举例而言)抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在单剂量的不可重新盖紧的容器中。或者，使用多剂量的可重新盖紧的容器，在此情况下，通常在组合物中包含防腐剂。
在替代实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是本文可用的递送溶媒或载体的实例。在某些实施方案中，还使用诸如n-甲基吡咯烷酮的有机溶剂。在额外的实施方案中，使用缓释系统递送本文所述的化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。本文可用各种缓释材料。在一些实施方案中，缓释胶囊释放化合物数周至超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，采用用于蛋白质稳定化的其它策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和/或其它一般的稳定剂。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸；(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油；(d)约1mm至约10mmedta；(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸；(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80；(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；(i)肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(l)戊聚糖聚硫酸盐及其它类肝素；(m)二价阳离子，例如镁和锌；或(n)其组合。
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(i)的化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v.
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(i)的化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，在本公开内容的药物组合物中提供的结构(i)的化合物的浓度是大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(i)的化合物的浓度是大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(i)的化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(i)的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、、0.15g、0.2g、、0.25g、0.3g、、0.35g、0.4g、、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物中提供的结构(i)的化合物的量是0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g。
试剂盒/制品
还提供了用于本文描述的治疗应用的试剂盒和制品。在一些实施方案中，此类试剂盒包含载体、包装，或被间隔开以容纳一个或多个诸如小瓶、管等容器的容器，所述容器中的每一个包含本文所述方法中使用的单独元件中的一个。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装医药产品的包装材料包括例如第5,323,907号美国专利、第5,052,558号美国专利和第5,033,252号美国专利中所发现的包装材料。医药用包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选定的制剂以及预期施用模式和治疗的任何包装材料。例如，容器包含一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与本文公开的其它药剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如容器是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺破的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物和鉴别描述或标签或与其在本文所述方法中的使用有关的说明书。
例如，试剂盒通常包括一个或多个额外的容器，其各自具有就商业和使用者观点而言使用本文所述化合物所需的多种材料(例如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)中的一种或多种。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管、列出内容物的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明书的包装插页。通常还包括一套说明书。标签任选地位于容器上或与容器相关联。例如，当形成标签的字母、数字或其它字符附着、模印或蚀刻于容器本身中时，标签位于容器上；当标签存在于还支持容器的接收器或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装插页。另外，标签用于指明待用于具体治疗应用的内容物。另外，标签指明内容物诸如在本文所述方法中的使用指南。在某些实施方案中，药物组合物存在于包含一个或多个含有本文所提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装例如含有金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明书。或者，包装或分配器附有与容器相关联的注意事项，其是由管理医药品的制造、使用或销售的政府机构所指定的形式，该注意事项反映该机构批准该药物形式用于人类或兽医学施用。此类注意事项例如是美国食品药品管理局(u.s.foodanddrugadministration)批准用于处方药的标签，或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备在相容性药物载体中配制的含有本文提供的化合物的组合物，并且置于适当的容器中，并标记用于指定病况的治疗。
方法
本发明的实施方案提供了抑制ras-介导的细胞信号传导的方法，包括使细胞与有效量的一种或多种本文公开的化合物接触。可以通过本领域中已知的多种方式来评估和证明ras介导的信号转导的抑制。非限制性实例包括显示(a)ras的gtp酶活性的降低；(b)gtp结合亲和力的降低或gdp结合亲和力的增加；(c)gtp的k解离的增加或gdp的k解离的降低；(d)ras途径下游的信号转导分子水平的降低，例如pmek水平降低；和/或(e)ras复合物与包括但不限于raf的下游信号传导分子的结合的降低。试剂盒和商用测定法可以用于测定以上中的一种或多种。
实施方案还提供了使用本公开内容的化合物或药物组合物治疗疾病病况的方法，所述病况包括但不限于牵涉g12ckras、hras或nras突变、g12chras突变和/或g12cnras突变的病况(例如，癌症)。
在一些实施方案中，提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含结构(i)的化合物的任何前述药物组合物。在一些实施方案中，癌症由kras、hras或nrasg12c突变介导。在其它实施方案中，癌症是胰腺癌、结肠癌、myh相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的个体的病症的方法，其中所述方法包括确定个体是否具有kras、hras或nrasg12c突变，以及如果确定个体具有kras、hras或nrasg12c突变，则向个体施用治疗有效剂量的至少一种结构(i)的化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、互变异构体、溶剂化物、水合物或衍生物。
所公开的化合物强力抑制锚定非依赖性细胞生长，因此具有抑制肿瘤转移的潜力。因此，在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含本文所公开的任何化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
在恶性血液病(例如，影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中也已经确认kras、hras或nrasg12c突变。因此，某些实施方案涉及向需要治疗恶性血液病的患者施用所公开的化合物(例如，以药物组合物形式)。此类恶性病包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，当前公开的化合物可以用于治疗诸如急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓细胞性白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)和/或其它白血病的疾病。在其它实施方案中，化合物可用于治疗淋巴瘤，例如霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin'slymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤的所有亚型。
确定肿瘤或癌症是否包含g12ckras、hras或nras突变可以通过评估编码kras、hras或nras蛋白的核苷酸序列、通过评估kras、hras或nras蛋白的氨基酸序列或通过评估推定的kras、hras或nras突变蛋白的特征来进行。野生型人kras、hras或nras的序列是本领域中已知的(例如，登记号np203524)。
检测kras、hras或nras核苷酸序列中的突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(pcr-rflp)测定、聚合酶链反应-单链构象多态性(pcr-sscp)测定、实时pcr测定、pcr测序、突变等位基因-特异性pcr扩增(masa)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、塔克曼测定(taqmanassays)、snp基因分型测定、高分辨率熔解测定和微阵列分析。在一些实施方案中，通过实时pcr评估样品的g12ckras、hras或nras突变。在实时pcr中，使用对kras、hras或nrasg12c突变具有特异性的荧光探针。当存在突变时，探针结合并且检测到荧光。在一些实施方案中，使用kras、hras或nras基因中的特定区域(例如，外显子2和/或外显子3)的直接测序方法确认kras、hras或nrasg12c突变。该技术将确认测序区域中的所有可能的突变。
检测kras、hras或nras蛋白中的突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用对突变蛋白特异性的结合剂(例如，抗体)检测kras、hras或nras突变体、蛋白质电泳和western印迹，以及直接肽测序。
确定肿瘤或癌症是否包含g12ckras、hras或nras突变的方法可以使用多种样品。在一些实施方案中，样品取自患有肿瘤或癌症的个体。在一些实施方案中，样品取自患有癌症或肿瘤的个体。在一些实施方案中，样品是新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品是冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品是福尔马林固定的石蜡包埋的样品。在一些实施方案中，将样品处理成细胞裂解产物。在一些实施方案中，将样品处理成dna或rna。
本公开内容的实施方案还涉及治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法，其包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，诸如急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、aids相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma))、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(dcis)、胚胎肿瘤、cns癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤(ewingsarcoma)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(lcis)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌(merkelcellcarcinoma)、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦的癌症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行性细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症，诸如皮肤(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(bph))的良性增生。
在某些具体实施方案中，本公开内容涉及治疗肺癌的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的以上描述的化合物中的任一种(或包含所述化合物的药物组合物)。在某些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其它实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。用所公开的化合物可治疗的其它肺癌包括但不限于腺肿瘤、类癌瘤和未分化癌。
根据本公开内容的方法，可以用本发明化合物或所述化合物的药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物治疗的个体包括例如已诊断为患有以下疾病的个体：急性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、aids相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(dcis)、胚胎肿瘤、cns癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(lcis)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行性细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，用本公开内容的化合物治疗的个体包括已诊断为患有非癌性过度增殖性病症的个体，例如皮肤(例如牛皮癣)、再狭窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(bph))的良性增生。
本公开内容的实施方案还提供了调节g12c突变kras、hras或nras蛋白活性的方法，其通过使蛋白与有效量的本发明化合物接触来实现。调节可以是抑制或活化蛋白活性。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过使g12c突变kras、hras或nras蛋白与有效量的呈溶液状态的本公开内容的化合物接触来抑制蛋白活性的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过接触表达目标蛋白的细胞、组织、器官来抑制g12c突变kras、hras或nras蛋白活性的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过向个体施用有效量的本发明化合物抑制包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如，人)的个体的蛋白活性的方法。在一些实施方案中，调节百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，抑制百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，本公开内容提供了通过使细胞与足以抑制所述细胞中的kras、hras或nrasg12c活性的量的本公开内容的化合物接触来抑制所述细胞中的kras、hras或nrasg12c活性的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过使组织与足以抑制所述组织中的kras、hras或nrasg12c活性的量的本公开内容的化合物接触来抑制所述组织中的kras、hras或nrasg12c活性的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过使有机体与足以抑制所述有机体中的kras、hras或nrasg12c活性的量的本公开内容的化合物接触来抑制所述有机体中的kras、hras或nrasg12c活性的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过使动物与足以抑制所述动物中的kras、hras或nrasg12c活性的量的本公开内容的化合物接触来抑制所述动物中的kras、hras或nrasg12c活性的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过使哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中的kras、hras或nrasg12c活性的量的本公开内容的化合物接触来抑制所述哺乳动物中的kras、hras或nrasg12c活性的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了通过使人与足以抑制所述人中的kras、hras或nrasg12c活性的量的本公开内容的化合物接触来抑制所述人中的kras、hras或nrasg12c活性的方法。在其它实施方案中，本公开内容提供了治疗需要此类治疗的个体中的由kras、hras或nrasg12c活性介导的疾病的方法。
其它实施方案提供了用于联合疗法的方法，其中已知调节其它途径、或同一途径的其它组分、或甚至重叠的靶标酶组的药剂与本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物联合使用。在一方面中，此类疗法包括但不限于一种或多种本公开内容的化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同或累加的治疗效果。
许多化学治疗剂目前是本领域中已知的并且可以与本发明化合物联合使用。在一些实施方案中，化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
非限制性实例是化学治疗剂、细胞毒素剂和非肽小分子，例如
实施方案还涉及联合使用本文提供的化合物或药物组合物与放射疗法用于抑制异常的细胞生长或治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。施用放射疗法的技术是本领域中已知的，并且这些技术可用于本文所述的联合疗法。可如本文所述，确定在此联合疗法中施用本公开内容的化合物。
放射疗法可以通过以下数种方法之一或方法的组合来施用，所述方法包括但不限于外射束疗法、内放射疗法、植入放射、立体定向放射外科手术、全身性放射疗法、放射疗法和永久性或暂时性间质性近距放射疗法。如本文使用，术语“近距放射疗法”是指通过在或靠近肿瘤或其它增殖性组织疾病部位处插入体内的空间限制的放射性材料递送的放射疗法。该术语旨在包括但不限于暴露于放射性同位素(例如，at-211、i-131、i-125、y-90、re-186、re-188、sm-153、bi-212、p-32以及lu的放射性同位素)。用作本公开内容的细胞调节剂的合适的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，放射源可以是放射性核素，例如作为固体源的i-125、i-131、yb-169、ir-192，作为固体源的i-125或发射光子、β粒子、γ放射线或其它治疗性射线的其它放射性核素。放射性材料还可以是由任何放射性核素溶液，例如i-125或i-131的溶液制成的流体，或者可以使用含有固体放射性核素(诸如au-198、y-90)的小颗粒的合适的流体浆料制备放射性流体。此外，放射性核素可以呈现为凝胶或放射性微球形式。
不受任何理论限制，本公开内容的化合物可以使异常细胞对出于杀死和/或抑制此类细胞生长的目的的放射治疗更敏感。因此，本公开内容还涉及使哺乳动物的异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括向哺乳动物施用一定量的本公开内容的化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，该量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。该方法中的化合物、盐或溶剂化物的量可以根据用于确定本文所述的此类化合物的有效量的方式来确定。
本公开内容的化合物或药物组合物可以与一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂的一种或多种物质联合使用。
抗血管生成剂，例如mmp-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、mmp-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和cox-11(环氧合酶11)抑制剂可以与本公开内容的化合物和本文所述的药物组合物结合使用。抗血管生成剂包括例如雷帕霉素、替西罗莫司(cci-779)、依维莫司(rad001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。可用的cox-ii抑制剂的实例包括
自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹
实施方案还涉及治疗哺乳动物的心血管疾病的方法和治疗哺乳动物的心血管疾病的药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物以及一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性药剂有抗血栓形成剂，例如前列环素和水杨酸盐；溶栓剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(tpa)和茴香酰化纤溶酶原-链激酶活化剂复合物(apsac)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(asa)和氯吡格雷；血管舒张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药物；抗增殖剂，例如秋水仙碱和烷化剂；嵌合剂；生长调节因子，例如白介素、转化生长因子β和血小板源生长因子的同类物；针对生长因子的单克隆抗体；抗炎剂，甾类和非甾类两者；以及干预后可调节血管张力、功能、动脉硬化和对血管或器官损伤的愈合反应的其它药剂。抗生素也可以包括在由本发明包含的组合或涂层中。此外，涂层可以用于实现集中在血管壁内的治疗性递送。通过将活性剂掺入可溶胀聚合物中，活性剂将在聚合物溶胀时释放。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与也称为润滑剂的液体或固体组织屏障结合配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、多聚糖蛋白(polyglycans)、生物可吸收性膜(seprafilm)、防粘连膜(interceed)和透明质酸。
在一些实施方案中，与本文所述的化合物结合施用的药物包括通过吸入有效递送的任何适合的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林(methapyrilene)；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如诺斯卡品；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟喘息定(metaproterenol)、苯肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林(terbutalin)、异他林(isoetharine)、妥布特罗(tulobuterol)、奥西那林(orciprenaline)或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药，例如异丙托铵、阿托品或氧托铵；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱(cholinetheophyllinate)、赖氨酸茶碱(lysinetheophyllinate)或茶碱(theophylline)；以及治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员应了解，在适当时，药物以盐形式(例如，碱金属盐或胺盐或以酸加成盐)或以酯形式(例如，低级烷基酯)或以溶剂化物形式(例如，水合物)使用以优化药物的活性和/或稳定性。
可用于联合疗法的其它示例性治疗剂包括但不限于如以上所述的药剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降糖药和内分泌胰腺的药理学、影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素d、降钙素、维生素(如水溶性维生素、维生素b复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素a、k和e)、生长因子、细胞因子、趋化因子、蕈毒碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接点和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-ht，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的药剂，例如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、通过膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化产生的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎药、镇痛-解热药、抑制前列腺素和血栓素合成的药剂、诱导型环氧合酶的选择性抑制剂、诱导型环氧合酶-2的选择性抑制剂、自泌素、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导参与体液和细胞免疫应答的相互作用的细胞因子、脂质源自泌素、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文涵盖的额外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响肾脏保存水的药剂、肾素、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
本文涵盖的其它治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物，用于治疗消化性溃疡的药剂，用于治疗胃食管反流病的药剂，促动力剂，止吐药，用于肠易激综合征的药剂，用于腹泻的药剂，用于便秘的药剂，用于炎性肠病的药剂，用于胆道疾病的药剂，用于胰腺疾病的药剂，用于治疗原生动物感染的治疗剂，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化学治疗的药物。其它治疗剂包括抗微生物剂，磺胺，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于泌尿道感染的药剂，青霉素，头胞菌素等，β-内酰胺抗生素，包含氨基糖苷的药剂，蛋白质合成抑制剂，用于结核病、鸟分枝杆菌复合菌组病和麻风病的化学治疗的药物，抗真菌剂，抗病毒剂(包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂)。
可与本公开内容的化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗cd20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)及其它抗体如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥珠单抗。
此外，本文的方法涵盖用于免疫调节的治疗剂，例如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，对血液和造血器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、溶栓剂和抗血小板药物。
为了治疗肾癌，可以将本公开内容的化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯汀组合。为了治疗子宫内膜病症，可以将本公开内容的化合物与多柔比星、泰索帝(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)组合。为了治疗卵巢癌，可以将本公开内容的化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、多柔比星、托泊替康和/或他莫昔芬组合。为了治疗乳腺癌，可以将本公开内容的化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯、拉帕替尼、pd0325901、阿瓦斯汀、赫赛汀、osi-906和/或osi-930组合。为了治疗肺癌，可以将本公开内容的化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、pd0325901和/或阿瓦斯汀组合。
在其它实施方案中，可与一种或多种结构(i)的化合物用于联合疗法的方法中的药剂包括但不限于：埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、易瑞沙(iressa)、gdc0941、mln1117、byl719(艾培昔布(alpelisib))、bkm120(布帕昔布(buparlisib))、cyt387、glpg0634、巴瑞替尼(baricitinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫罗替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、tg101348、克唑替尼(crizotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、amg337、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)、奥那组单抗(onartuzumab)、nvp-aew541、达沙替尼(dasatinib)、帕纳替尼(ponatinib)、塞卡替尼(saracatinib)、博舒替尼(bosutinib)、曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、pd0325901、ro5126766、阿西替尼(axitinib)、贝伐单抗、博斯替尼(bostutinib)、西妥昔单抗、克唑替尼(crizotinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼(lenvatinib)、依鲁替尼、尼罗替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼(pazopanib)、派加他尼(pegaptanib)、兰尼单抗(ranibizumab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼、su6656、曲妥珠单抗、托法替尼(tofacitinib)、凡德他尼(vandetanib)、维罗非尼(vemurafenib)、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、雷帕霉素或mln0128。
可以与本公开内容的化合物组合的其它治疗剂见于goodman和gilman的“thepharmacologicalbasisoftherapeutics”，第十版，hardman、limbird和gilman编辑或physician’sdeskreference，两者均通过援引整体并入本文。
本文所述的化合物可以取决于所治疗的病况而与本文公开的药剂或其它适合的药剂联合使用。因此，在一些实施方案中，一种或多种本公开内容的化合物将与如以上所述的其它药剂共同施用。当用于联合疗法时，本文所述的化合物与第二药剂同时或分开施用。此联合施用可以包括将两种药剂在同一剂型中同时施用、在单独的剂型中同时施用，以及分开施用。即，本文所述的化合物和上文所述药剂中的任一种可以一起配制在同一剂型中并且同时施用。或者，本公开内容的化合物和以上所述药剂中的任一种可以同时施用，其中两种药剂存在于单独的制剂中。在其它替代方案中，本公开内容的化合物可以在以上所述药剂中的任一种之后施用，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本公开内容的化合物和以上所述药剂中的任一种相隔数分钟、或相隔数小时、或相隔数天施用。
以下提供的实施例和制备进一步说明和例示本公开内容的化合物和制备此类化合物的方法。应了解，本公开内容的范围不以任何方式局限于以下实施例和制备的范围。在以下实施例中，以及在整个说明书和权利要求书中，除非另外说明，否则具有单一立体中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另外说明，否则具有两个或更多个立体中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。可以通过本领域技术人员已知的方法获得单一对映异构体/非对映异构体。
实施例
出于示例性目的提供以下实施例。用于制备结构(i)的化合物的方法是本领域已知的或可以由本领域普通技术人员获得。
实施例1
化合物的生化测定
在dmso(fisher目录号bp-231-100)中，将测试化合物制备成10mm储备溶液。在缓冲液(20mmhepes、150mmnacl、1mmmgcl2)中，将载有gdp的经his标记的krasg12c1-169蛋白稀释成2μm或0.5μm。如下测试化合物的活性：
在96孔储存板中，将化合物在dmso中稀释至50×最终测试浓度。在使用前将化合物储备溶液涡旋，并且仔细观察任何沉淀迹象。
稀释如下：
·对于32μm最终化合物浓度，将化合物稀释至1600μm(3μl10mm化合物储备液 15.75μldmso)并且通过吸移充分混合。
·对于8μm最终化合物浓度，将化合物稀释至400μm(2μl10mm化合物储备液 48μldmso)并且通过移充分混合。
将49μl的储备蛋白质溶液添加至96孔pcr板(fisher目录号1423027)中的各孔中。使用12-通道移液器将1μl的稀释50倍的化合物添加至pcr板的适当孔中。通过用200μl多通道移液器上/下吸移来小心且充分地混合反应物。用铝板密封件充分地密封板，并且使蛋白质和化合物反应所需的时间量。然后向各孔中添加5μl的含2％甲酸(fisher目录号a117)的去离子h2o，随后使用移液器混合以淬灭反应。然后用铝密封件再密封板并且在干冰上冷冻储存，直至如下所述分析。
根据以下两种程序之一通过质谱法来分析以上所述测定：
rapidfire/tof测定：
将ms仪器设定成正极性、2ghz分辨率和低质量(1700)模式并且使其平衡30分钟。然后校准仪器，切换成采集模式并且加载适当方法。
在再平衡30分钟之后，运行空白批次(即，缓冲液)以确保设备正常运行。将样品在37℃解冻10分钟，简短地离心并且转移至工作台上。在孔a1和h12中外加1μl500μm内标肽，并且板以2000×g离心5分钟。然后运行该方法并且记录每个单独孔的质量。
将各孔的质量(需要其积分数据)粘贴至板图并且自分析中导出。还导出内标的质量。对于 19电荷态提取50ppm处的数据，并且使用内标峰值和积分来指定孔a1的身分。将峰值数据导出成tof列表，并且分别对 20、 21、 22、 23、 24和 25电荷态重复以上步骤。
q-exactive测定：
使用与qexactiveplus质谱仪(thermoscientific)连接的dionexrslcnano系统(thermoscientific)测量krasg12c蛋白物质的质量和峰强度。
各取20μl样品装载到aeristm3.6μmwideporec4
在轮廓模式(profilemode)下以17500的分辨率、5次微扫描、使用50毫秒最大进样时间和agc目标1×106操作质谱仪，并且记录800-1850m/z的全质量范围。将完整蛋白模式应用于最优的离子转移和最大的灵敏性。离子化方法为电喷雾离子化，其使用4kv的喷雾电压、设定成50au的鞘气流、设定成10au的辅助气流以及设定成1au的吹扫气流。毛细管离子转移温度是320℃并且将s-透镜rf水平设定成50电压。使用蛋白解卷积软件(thermoscientific)使样品中的每种蛋白物质的电荷包封(chargeenvelope)定量地解卷积，以测定每种母体物质(修饰的或未修饰的蛋白)的质量和强度。基于解卷积的峰强度计算修饰百分比。其它体外分析如下：
细胞生长的抑制：
如下评定并且证明题述化合物抑制ras介导的细胞生长的能力。以每孔5,000个细胞的密度将表达野生型或突变型ras的细胞接种于白色透明底96孔板。在接种之后，在添加本文公开的化合物之前，允许细胞附着约2小时。在数小时(例如，24小时、48小时或72小时的细胞生长)之后，根据制造商的说明书，通过使用celltiterglo试剂(promega)，测量总的atp含量来测定细胞增殖。通过分析从100μm以半对数间隔递减的8点化合物剂量反应来测定增殖ec50。
ras介导的信号转导的抑制：
如下评定和证明本文公开的化合物抑制ras介导的信号传导的能力。将表达野生型或突变型ras(例如g12c、g12v或g12a)的细胞用或不用(对照细胞)题述化合物处理。与对照细胞相比，用一种或多种题述化合物处理的细胞中的磷酸化mek、磷酸化erk、磷酸化rsk和/或raf结合的稳态水平降低，证明了一种或多种题述化合物对ras信号传导的抑制。
根据以上方法测试表1中的代表性化合物，并且发现与krasg12c共价结合。表2中提供了代表性数据。
表2.代表性化合物*的修饰活性
*在32μm下测试化合物，除非另外说明
-表示未测试化合物
表示大于0％并且至多50％的结合活性
表示50％至75％的结合活性
表示大于75％的结合活性
实施例2
化合物i-7的合成
2,6-二氯-4-吗啉代苄腈
向4-溴-2,6-二氯苄腈(251mg，1mmol)的nmp(15ml)溶液中添加diea(645mg，5mmol)和吗啉(87mg，1mmol)。将得到的混合物在110℃下搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层经na2so4干燥、过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(20％ea/pe)纯化，得到所需产物(110mg，43％)。esi-msm/z：257.3[m h] 。
6-(3-氯-2-氰基-5-吗啉代苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
在氩气下，向2,6-二氯-4-吗啉代苄腈(514mg，2mmol)的甲苯(25ml)溶液中添加2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(424mg，2mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(288mg，3mmol)、binap(80mg)和pd2(dba)3(80mg)。将得到的混合物在110℃下搅拌过夜。去除溶剂，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱(50％ea/pe)纯化，得到所需产物(430mg，50％)。esi-msm/z：433.2[m h] 。
6-(2-氰基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-吗啉代苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
在氩气下，向6-(3-氯-2-氰基-5-吗啉代苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.115mmol)和(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(40mg，0.23mmol)的甲苯(15ml)溶液中添加pd2(dba)3(10mg)、na2co3(61mg，0.58mmol)和s-phos(10mg)。将得到的混合物在110℃下搅拌过夜。去除溶剂，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱(5％meoh/dcm)纯化，得到所需产物(50mg，82％)。esi-msm/z：529.3[m h] 。
2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-吗啉代苄腈
向6-(2-氰基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-吗啉代苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.095mmol)的dcm(8ml)溶液中添加tfa(2ml)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。去除溶剂。使残余物在10％et3n/dcm与nahco3水溶液之间分层。在0℃下向有机层添加丙烯酰氯(27mg，0.3mmol)，并且将得到的混合物搅拌10分钟。使混合物在水与二氯甲烷之间分层。将有机层真空浓缩。将残余物溶解于thf(5ml)并且冷却至0℃，添加lioh(21mg，0.5mmol)和h2o(5ml)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。使混合物在水与乙酸乙酯之间分层。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过制备型tlc板纯化，得到所需产物(13mg，28.4％)。esi-msm/z：483.3[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.04(s,1h),7.6(s,1h),7.45(dd,j＝8.4hz,1h),7.28(dd,j＝8.4hz,1h),6.4-6.2(m,2h),6.15-6.05(m,2h),5.68(dd,j＝2.0,10.4hz,1h),4.4-4.2(m,1h),4.18(d,j＝8.4hz,1h),4.0-3.9(m,2h),3.8-3.75(m,2h),3.75-3.6.5(m,4h),3.65-3.6(m,2h),3.4-3.2(m,4h),2.3-2.1(m,5h)。
实施例3
化合物i-14的合成
2,6-二氯-4-甲氧基苯甲醛
向2,6-二氯-4-羟基苯甲醛(18g，95.23mmol)的dmf(150ml)溶液中添加k2co3(39.49g，285.69mmol)和碘甲烷(14.87g，104.76mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层经na2so4干燥、过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(20％ea/pe)纯化，得到所需产物(18g，100％)。esi-msm/z：203.9[m h] 。
2,6-二氯-4-甲氧基苄腈
向2,6-二氯-4-甲氧基苯甲醛(10g，49.26mmol)的h2o(100ml)溶液中添加phi(oac)2(23.8g，73.8mmol)、nh4oac(5.67g，73.8mmol)、十三烷基硫酸钠(2.84g，9.85mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，添加na2s2o3(18.33g，73.89mmol)，并且将得到的混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层经na2so4干燥，过滤和真空浓缩，通过硅胶快速柱色谱法，得到所需产物(10g，55％)。esi-msm/z：200.9[m h] 。
6-(3-氯-2-氰基-5-甲氧基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向2,6-二氯-4-甲氧基苄腈(100mg，0.5mmol)和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(136mg，0.64mmol)的nmp(50ml)溶液中添加diea(193.5mg)。将得到的混合物在50℃下搅拌1小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层经na2so4干燥、过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(25％pe/ea)纯化，得到所需产物(100mg，100％)。esi-msm/z：377.1[m h] 。
6-(2-氰基-5-甲氧基-3-(5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
在氩气下，向6-(3-氯-2-氰基-5-甲氧基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)的二氧六环/h2o(20/6ml)溶液中添加5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑(177.8mg，0.52mmol)、pd(pph3)4(36.65mg，0.03mmol)和na2co3(82.68mg，0.78mmol)。将得到的混合物在120℃下搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层经na2so4干燥、过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物(90mg，90％)。esi-msm/z：557.3[m h] 。
4-甲氧基-2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)苄腈
向6-(2-氰基-5-甲氧基-3-(5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(90mg，0.16mmol)的meoh溶液中添加hcl。将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层经na2so4干燥，过滤和真空浓缩，得到所需产物(50mg，55％)。esi-msm/z：373.1[m h] 。
2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-甲氧基-6-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)苄腈
向4-甲氧基-2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)苄腈(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三乙胺(2ml)。然后添加丙烯酰氯(12mg)。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟。去除溶剂。使残余物在二氯甲烷与nahco3水溶液之间分层。将有机层真空浓缩。将残余物通过制备型tlc板纯化，得到所需产物(18mg，36％)。esi-msm/z：427.2[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.08(m,1h),7.58(m,1h),7.50-7.48(m,1h),7.31-7.29(m,1h),6.36-6.29(m,3h),6.14-6.09(m,1h),5.70-5.67(m,1h),3.99-3.97(m,1h),3.92-3.90(m,1h),3.83(m,3h),3.80-3.75(m,2h),3.66-3.63(m,2h),2.23-2.19(m,5h),1.24(m,2h)。
实施例4
化合物i-2的合成
4-(3-溴-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1h-吲唑
向1,3-二溴-2-甲氧基苯(527mg，2mmol)的1,4-二氧六环(10ml)和h2o(2ml)的搅拌溶液中添加(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(350mg，2mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和na2co3(636mg，6mmol)。将混合物脱气并且用氩气再填充(几个循环)，然后在100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温并且在水与乙酸乙酯之间分层。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(20％ea/pe)纯化，得到所需产物(450mg，71％产率)。
6-(2-甲氧基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向4-(3-溴-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1h-吲唑(450mg，1.42mmol)的甲苯(10ml)搅拌溶液中添加2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(451mg，2.1mol)、pd2(dba)3(130mg，0.14mmol)和binap(87mg，0.14mmol)和叔丁醇钠(336mg，3.5mmol)。将混合物脱气并且用氮气再填充(几个循环)，然后在100℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(20％ea/pe)纯化，得到所需产物(330mg，51.8％产率)。esi-msm/z：449[m h] 。
4-(2-甲氧基-3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)-5-甲基-1h-吲唑
在0℃下，向6-(2-甲氧基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(330mg，0.73mmol)的dcm(4ml)搅拌溶液中添加三氟乙酸(2ml)，并且将得到的混合物在室温下搅拌45分钟。将混合物真空浓缩以去除溶剂，然后缓慢倒入冰-h2o中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经na2so4干燥和真空浓缩，得到粗产物(250mg，98％产率)。esi-msm/z：349[m h] 。
1-(6-(2-甲氧基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮
根据在实施例2的最后步骤中描述的方法制备题述化合物。esi-msm/z：403[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.96(s,1h),7.51(s,1h),7.42(d,1h),7.272(d,1h),7.07(t,1h),6.79(d,1h),6.62～6.60(m,1h),6.37～6.29(m,1h),6.13～6.09(m,1h),5.69～5.65(m,1h),4.27～4.16(m,2h),4.04～3.88(m,2h),3.58～3.48(m,2h),3.44～3.33(m,2h),3.08(s,3h),2.19(s,3h),2.18～2.13(m,2h)。
实施例5
化合物i-25的合成
2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛
向250ml的三颈烧瓶添加2-溴-4-氟-1-甲基苯(5g，26.4mmol)和thf(50ml)，将混合物用氮气吹扫3次并且冷却至-78℃，添加lda(26.4ml，52.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后添加dmf(5.78g，79.2mmol)。将得到的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温。用饱和氯化铵溶液淬灭反应并且用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层，得到所需产物(4.5g，78％)。esi-msm/z：217.04[m h] 。
2-溴-6-氟-3-甲基苄腈
向2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(4.5g，20.7mmol)的h2o(50ml)溶液中添加phi(oac)2(10g，31mmol)、nh4oac(7.9g，10.4mmol)和me(ch2)11so3na(1.19g，4.1mmol)。将混合物在70℃搅拌2小时，然后冷却至室温。添加na2s2o3.5h2o(7.7g，31mmol)，并且将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯萃取并且真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(pe)纯化，得到所需产物(3g，68％)。esi-msm/z：214.4[m h] 。
6-(3-溴-2-氰基-4-甲基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向2-溴-6-氟-3-甲基苄腈(500mg，2.34mmol)和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(522mg，2.5mmol)的nmp(15ml)溶液中添加diea(0.8ml，4.7mmol)，并且将得到的混合物在100℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(pe/ea＝5:1)纯化，得到所需产物(300mg，31.4％)。esi-msm/z：406.23[m h] 。
6-(2-氰基-4-甲基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(3-溴-2-氰基-4-甲基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)的二氧六环(20ml)和h2o(5ml)的溶液中添加(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(130mg，0.74mmol)、na2co3(118mg，1.11mmol)和pd(pph3)4(43mg，0.037mmol)。将混合物在100℃在氮气下搅拌过夜。真空去除溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(pe:ea＝4:1)纯化，得到所需产物(30mg，17％)。esi-msm/z：457.58[m h] 。
3-甲基-2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)苄腈
向6-(2-氰基-4-甲基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.066mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加tfa(5ml)，并且将得到的混合物在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，得到粗产物(40mg)。esi-msm/z：357.46[m h] 。
6-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-3-甲基-2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)苄腈
向3-甲基-2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)苄腈(40mg)的thf(20ml)溶液中添加2nnaoh(5ml)，随后添加丙烯酰氯(5.9mg，0.066mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。使混合物在水与乙酸乙酯之间分层。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过制备型tlc板纯化，得到所需产物(10mg，21.7％).esi-msm/z：411.51[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.09(s,1h),7.51-7.4(m,3h),7.35-7.33(d,1h),6.84-6.82(d,1h),6.35-6.82(m,1h),6.14-6.09(dd,1h),5.69-5.66(dd,1h),4.26-4.16(m,2h),3.94-3.91(m,2h),3.70-3.69(m,2h),3.60-3.57(m,2h),2.20-2.18(m,2h),2.09-2.09(d,3h),1.749(s,3h).
实施例6
化合物i-50的合成
(3,5-二氯苯氧基)三异丙基硅烷
向3,5-二氯苯酚(10g，6.13mmol)的dcm(150ml)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(19.67g，18.39mmol)。将得到的混合物在0℃在氩气下搅拌15分钟。然后逐滴添加tipsotf。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用nh4cl(水溶液)和盐水洗涤，并且用二氯甲烷萃取。将有机层经na2so4干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(100％pe)纯化，得到所需产物(18.0g，92％)。esi-msm/z：320.3[m h] 。
2,6-二氯-4-羟基苯甲醛
向(3,5-二氯苯氧基)三异丙基硅烷(10g，31.35mmol)的thf(100ml)搅拌溶液中。在氩气下将混合物冷却至-78℃。逐滴添加n-buli(24ml，1.6m)。将得到的混合物在-78℃下搅拌1小时。然后逐滴添加dmf(3.44g，47.02mmol)。将得到的混合物在-78℃下搅拌3分钟，然后温热至室温。添加1nhcl(150ml)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。添加nh4cl(水溶液，50ml)并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥和真空浓缩。添加二氯甲烷，通过过滤收集固体，得到所需产物(4.67g，78％)。esi-msm/z：192[m h] 。
2,6-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛
向2,6-二氯-4-羟基苯甲醛(2.1g，11.05mmol)的thf(50ml)溶液中添加ph3p(4.34g，16.57mmol)和吡啶-2-基甲醇(1.44g，13.26mmol)。将得到的混合物在0℃在氩气下搅拌1小时。然后逐滴添加diad(3.34g，16.57mmol)。将得到的混合物在氩气下从0℃至室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(30％pe/ea)纯化，得到所需产物(2.9g，89％)。esi-msm/z：282[m h] 。
(e)-2,6-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛肟
向2,6-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(3.7g，13.12mmol)的meoh(50ml)搅拌溶液中添加k2co3(5.43g，39.36mmol)。将混合物在氩气下回流搅拌过夜。将混合物浓缩以去除meoh。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(30％pe/ea)纯化，得到所需产物(3.7g，95％)。esi-msm/z：297[m h] 。
2,6-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苄腈
向(e)-2,6-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛肟(3.7g，12.46mmol)的二氯甲烷(40ml)搅拌溶液中添加socl2(4ml，37.91mmol)，并且将混合物在氩气下搅拌回流2.5小时。将混合物倒入冰水中并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(50％pe/ea)纯化，得到所需产物(3.1g，90％)。esi-msm/z：279[m h] 。
7-(3-氯-2-氰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2,6-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苄腈(300mg，1.07mmol)的甲苯(30ml)溶液中添加2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(194mg，0.86mmol)、t-buona(310mg，3.22mmol)、binap(67mg，0.12mmol)和pd2(dba)3(98mg，0.12mmol)。将得到的混合物在氩气下在110℃搅拌3小时。去除溶剂，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱(75％ea/pe)纯化，得到所需产物(160mg，32％)。esi-msm/z：469.2[m h] 。
7-(2-氰基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(3-氯-2-氰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(160mg，0.34mmol)和(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(240mg，1.36mmol)的二氧六环(20ml)和h2o(5ml)的溶液中添加pd2(dba)3(32mg，0.04mmol)、na2co3(180mg，1.7mmol)和s-phos(14mg，0.04mmol)。将得到的混合物在氩气下在110℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥和真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(5％meoh/dcm)纯化，得到所需产物(173mg，90％)。esi-msm/z：565.3[m h] 。
2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苄腈
向7-(2-氰基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(94mg，0.17mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中添加tfa(4ml)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，得到所需产物(55mg，71％)。esi-msm/z：465.3[m h] 。
2-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苄腈
根据在实施例5的最后步骤中描述的方法制备题述化合物。esi-msm/z:518.2[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.1(s,1h),8.57(s,1h),7.86(s,1h),7.5(m,3h),7.36(m,2h),6.83(s,1h),6.68(s,1h),6.33(m,1h),6.1(d,1h),5.68(d,1h),5.3(s,2h),3.9(s,2h),3.7(s,3h),3.15(d,4h),2.17(s,3h),2.0(s,3h)。
实施例7
化合物i-84的合成
1,3-二氯-5-氟-2-甲氧基苯
向2,6-二氯-4-氟苯酚(2g，11mmol)的dmf溶液中添加k2co3(3g，22mmol)和mei(2.3g，16.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层经na2so4干燥，过滤和真空浓缩，得到产物(1g，47.6％)。esi-msm/z：195[m h] 。
2,4-二氯-6-氟-3-甲氧基苯甲醛
在-78℃下，在氮气下，向1,3-二氯-5-氟-2-甲氧基苯(1g，5.1mmol)的thf(20ml)溶液中添加lda(5.1ml，10.2mmol)，并且将得到的混合物在-78℃下搅拌1小时。添加dmf(1.1g，15.8mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温。用饱和氯化铵溶液淬灭反应并且用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层，得到所需产物(713mg，62％)。esi-msm/z：195[m h] 。
2,4-二氯-6-氟-3-甲氧基苄腈
向2,4-二氯-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(713mg，20.7mmol)的h2o(15ml)溶液中添加phi(oac)2(1.54g，3.32mol)、nh4oac(1.23g，11.07mmol)和me(ch2)11so3na(184mg，0.44mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后使其冷却至rt。添加na2s2o3.5h2o(1.2g，3.32mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分层。真空浓缩有机层，得到所需产物(880mg)。esi-msm/z：220.02[m h] 。
7-(3,5-二氯-2-氰基-4-甲氧基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2,4-二氯-6-氟-3-甲氧基苄腈(880mg，4mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.35g，6mmol)的nmp(20ml)溶液中添加diea(1.5g，12mmol)，并且将得到的混合物在100℃下搅拌1小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5:1)纯化，得到所需产物(300mg，17.6％)。esi-msm/z：426.34[m h] 。
7-(3-氯-2-氰基-4-甲氧基-5-吗啉代苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(3,5-二氯-2-氰基-4-甲氧基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，0.71mmol)的甲苯(16ml)溶液中添加吗啉(49mg，0.56mmol)、binap(87mg，0.14mmol)、pd2(dba)3(64mg，0.071mmol)和t-buona(171mg，1.76mmol)。将混合物在氮气下在100℃搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(pe:ea＝4:1)纯化，得到所需产物(156mg，46.4％)。esi-msm/z：477[m h] 。
7-(2-氰基-4-甲氧基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-吗啉代苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(3-氯-2-氰基-4-甲氧基-5-吗啉代苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)的甲苯(8ml)溶液中添加(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(14.7mg，0.084mmol)、na2co3(13mg，0.12mmol)、pd2(dba)3(4mg，0.004mmol)、s-phos(2mg，0.004mmol)和h2o(1ml)。将混合物在氮气下在100℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(pe:ea＝1:1)纯化，得到所需产物(16mg，66.7％)。esi-msm/z：572.71[m h] 。
3-甲氧基-2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-吗啉代-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苄腈
向7-(2-氰基-4-甲氧基-3-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-5-吗啉代苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(16mg，0.028mmol)的dcm(20ml)溶液中添加tfa(5ml)，并且将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到所需产物(20mg)。esi-msm/z：461.61[m h] 。
6-(2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲氧基-2-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-4-吗啉代苄腈
根据在实施例5的最后步骤中描述的程序制备题述化合物。esi-msm/z：515.66[m h] ；1hnmr(cd3od,400mhz)δ:7.52-7.51(d,2h),7.38-7.36(d,1h),6.73(s,1h),6.41-6.34(m,1h),6.27-6.23(dd,1h),5.76-5.73(dd,1h),4.072(s,2h),3.85-3.84(m,6h),3.36-3.34(m,5h),3.27-3.23(m,2h),3.16-3.15(m,4h),2.22(s,3h),2.04-1.98(m,4h)。
本说明书或所附申请数据单中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均以全文引用的方式以与本说明书无不一致的程度并入本文中。
于2018年10月24日提交的美国临时申请62/750,009通过援引整体并入本文。
根据上述内容可以理解，尽管出于例示的目的本文已经描述了本公开内容的具体实施方案，但在不背离本发明的主旨和范围的情况下可以进行各种修改。因此，除了所附权利要求之外，本公开内容不受限制。
1.具有以下结构(i)的化合物：
或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：
a1、a2、a3和a4在每次出现时独立地是cr4ar4b、o或nr5；
g1和g2各自独立地是ch或n，条件是当l1是-o-、-s-或-nr5-时或者当相邻的a1或a2是-nr5-或-o-时，g1是ch，并且条件是当l2是-nr5-时或当相邻的a3或a4是-nr5-或-o-时，g2是ch；
l1是键、-cr4ar4b-、-o-、-s-、-so2-或-nr5-；
l2是键、c1-c6亚烃基或-nr5-；
l3是键、-cr4ar4b-、-o-、-s-、-so2-或-nr5-；
r1是芳基、环烃基、杂环基或杂芳基；
r2是h、氰基、羟基、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代烷基、胺基烷基、烷基胺基、胺基羰基、c3-c8环烃基、c3-c8杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、芳基或杂芳基；
r3a、r3b和r3c在每次出现时独立地是h、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、环烃基、环烯基、杂环烯基、卤代烷基、炔基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、胺基羰基、胺基羰基烃氧基、胺基磺酰基、烷基磺酰基胺基、烷基羰基、胺基烃基羰基、环烃基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烃氧基、烷基磺酰基、胺基烃基磺酰基、环烃基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基硫醚、胺基烃基硫醚、环烃基硫醚、杂环基硫醚、胺基烷基、胺基炔基、胺基烷基胺基、胺基烃氧基、烷基羰基胺基、杂环基、杂环基胺基、杂环基氧基、杂环基烃基、杂环基烃基胺基、杂环基烃氧基、杂环基羰基胺基、芳基、芳基烃基、芳基烃基胺基、芳基烃氧基、芳基胺基、芳基羰基胺基、杂芳基、杂芳基胺基、杂芳基氧基、杂芳基烃基、杂芳基烃基胺基、杂芳基烃氧基或杂芳基羰基胺基；
r4a和r4b在每次出现时独立地是h、-oh、-nh2、-co2h、卤素、氰基、c1-c6烷基、环烃基、杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6羧基烷基、胺基羰基烃基、芳基、杂芳基或胺基羰基，或者r4a和r4b当连接至相同碳时连接以形成氧代或碳环或杂环，或者r3a和r3b当连接至不同碳时连接以形成碳环或杂环；
r5在每次出现时独立地是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6卤代烷基或c3-c8环烃基烃基；
m1、m2、n1和n2在每次出现时独立地是1、2或3；以及
e是亲电部分。
2.如权利要求1所述的化合物，其中至少一次出现的g1或g2是ch。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中g1和g2均是n。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中至少一次出现的a1、a2、a3和a4是cr4ar4b。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)、(ii)、(ij)、(ik)或(il)中的一种：
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中e是能与靶蛋白的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。
7.如权利要求6所述的化合物，其中e是能与kras、hras或nrasg12c突变蛋白的12位处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。
8.如权利要求1或3至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(i'a)、(i'b)、(i'c)、(i'd)、(i'e)、(i'f)、(i'g)、(i'h)、(i'i)、(i'j)、(i'k)或(i'l)中的一种：
其中：
q是-c(＝o)-、-c(＝nr8')-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、c3-c8环烃基或杂环基烃基；
r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基；
当
当
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(i'a1)、(i'b1)、(i'c1)、(i'd1)、(i'e1)、(i'f1)、(i'g1)、(i'h1)、(i'i1)、(i'j1)、(i'k1)或(i'l1)中的一种：
其中：
q是-c(＝o)-、-c(＝nr8')-、-nr8c(＝o)-、-s(＝o)2-或-nr8s(＝o)2-；
r8是h、c1-c6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、c3-c8环烃基或杂环基烃基；
r8'是h、-oh、-cn或c1-c6烷基；
当
当
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1是芳基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r1是苯基或萘基。
12.如权利要求10或11中任一项所述的化合物，其中r1被一个或多个取代基取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其中r1被卤素、氨基、羟基、c1-c6烷基、氰基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、烷基胺基、环烃基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、磷酸酯、磷酸烷氧基、硼酸、硼酸酯、-oc(＝o)r或c1-c6烷基羰基氧基或其组合取代，其中r是c1-c6烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中r1被氟、氯、羟基、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基或甲氧基或其组合取代。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中r1具有以下结构中的一种：
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中r1具有以下结构：
17.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1是杂芳基。
18.如权利要求1至9或17中任一项所述的化合物，其中r1是吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基或喹啉基。
19.如权利要求17或18中任一项所述的化合物，其中r1被一个或多个取代基取代。
20.如权利要求19所述的化合物，其中r1被氰基、硝基、-nh2、-(c＝o)nh2、羟基、烷基羟基、卤素或c1-c6烷基或其组合取代。
21.如权利要求17至20中任一项所述的化合物，其中r1具有以下结构中的一种：
22.如权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中r1具有以下结构中的一种：
23.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1是杂环基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中r1是被取代的。
25.如权利要求24所述的化合物，其中r1被选自羟基、羟基烷基、氧代和胺基羰基的一个或多个取代基取代。
26.如权利要求23至25中任一项所述的化合物，其中r1具有以下结构中的一种：
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r2是h、氰基、羟基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6氰基烃基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟基烷基、c3-c8环烃基、胺基烷基、烷基胺基或胺基羰基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中r2是h。
29.如权利要求27所述的化合物，其中r2具有以下结构中的一种：
30.如权利要求29所述的化合物，其中r2是氰基。
31.如权利要求29所述的化合物，其中r2是氟。
32.如权利要求29所述的化合物，其中r2是甲氧基。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中r3a是h。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中r3b是h。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中r3c是h。
36.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中r3b或r3c各自独立地是h、烷基、卤素、杂环基、烷氧基、杂芳基烃氧基、杂环基烃氧基或胺基烃氧基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中r3b是烷氧基、杂环基、杂芳基烃氧基、杂环基烃氧基或胺基烃氧基。
38.如权利要求36所述的化合物，其中r3c是烷基、卤素、烷氧基或胺基烃氧基。
39.如权利要求36至38中任一项所述的化合物，其中r3b或r3c各自独立地具有以下结构中的一种：
40.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中r3b或r3c具有以下结构中的一种：
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中至少一个r4a不是h。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中至少两个r4a不是h。
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中至少一个r4a是c1-c6烷基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中c1-c6烷基是甲基。
45.如权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中至少一次出现的r4a和r4b连接以形成氧代。
46.如权利要求8至45中任一项所述的化合物，其中q是-c(＝o)-。
47.如权利要求8至45中任一项所述的化合物，其中q是-s(＝o)2-。
48.如权利要求8至45中任一项所述的化合物，其中q是-nr8c(＝o)-。
49.如权利要求8至45中任一项所述的化合物，其中q是-nr8s(＝o)2-。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中e具有以下结构中的一种：
51.如权利要求50所述的化合物，其中e是
52.如权利要求50所述的化合物，其中e是
53.如权利要求50所述的化合物，其中e是
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中l2是键。
55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中l3是键。
56.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物。
57.权利要求1至56中任一项所述的基本上纯化的阻转异构体。
58.药物组合物，其包含权利要求1至57中任一项所述的化合物和药物可接受的载体。
59.用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求58所述的药物组合物。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述癌症是由krasg12c、hrasg12c或nrasg12c突变介导的。
61.如权利要求59或60所述的方法，其中所述癌症是血液癌、胰腺癌、myh相关的息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
62.用于抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求58所述的药物组合物。
63.用于治疗有需要的个体中的癌症的方法中的权利要求58所述的药物组合物。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其中所述癌症是由krasg12c、hrasg12c或nrasg12c突变介导的。
65.如权利要求63或64所述的药物组合物，其中所述癌症是血液癌、胰腺癌、myh相关的息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
技术总结