含磺酰胺结构的喹啉类化合物及其制备方法和医药用途与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种含磺酰胺结构的喹啉类化合物及其制备方法和医药用途。


背景技术：

2.碳酸酐酶(carbonic anhydrases，cas)是一类普遍存在于生物体内的含锌金属酶，它们主要是催化二氧化碳的可逆水合反应，而这一简单的反应是很多生理过程所必须的，如体内的气体交换、离子交换和维持细胞内外ph的平衡。其中，caii是1940年发现的第一个含锌金属酶，它分布较广，在肺泡、破骨细胞、肾小管、脑、胰腺、胃黏膜、视网膜及睫状体等几乎所有组织及细胞类型中都被发现。在没有酶催化的条件下，co2也能水合产生hco3‑
及h

，但当caii存在时，其水合反应速率可极大提高(pastorekova s,parkkila s,zavada j.tumor
‑
associated carbonic anhydrases and their clinical significance[j].adv clin chem,2006,42:167
‑
216.)，虽然caii催化的只是一个简单的生理反应，但是其催化的底物co2及产物hco3‑
、h

却与青光眼的形成关系密切。caii在眼部的活性较高，是形成房水的关键性同工酶(abbate f,casini a,scozzafava a,et al.carbonic anhydrase inhibitors:x
‑
ray crystallographic structure of the adduct of human isozyme ii with a topically acting antiglaucoma sulfonamide[j].bioorg med chem lett,14:2357
‑
2361.)。抑制睫状体上皮细胞内的caii活性，能有效降低眼压，其机制为caii催化co2水合产生的hco3‑
经细胞分泌、血管渗出于房水中，为了保持房水中液体的电中性，na

向房水中分泌增加，从而使房水中形成高渗透压，于是促进h2o向房水流动，维持房水平衡和正常的ph值。抑制caii的活性，hco3‑
的生成减少，进而减少房水的生成可达到降低眼压的作用。


技术实现要素：

[0003]
本发明的目的在于设计与合成一类含磺酰胺结构的喹啉类化合物，及其制备方法，和作为制备抑制碳酸酐酶药物在治疗青光眼的创制研究中的应用。
[0004]
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
[0005]
一种含磺酰胺结构的喹啉类化合物，含磺酰胺结构的喹啉类化合物为通式(1)、(2)或(3)所示，
[0006][0007]
式中：
[0008]
r选自h、未取代或被至少一个下述基团取代的羟基、氨基或c1
‑
c6烷基，未取代或
被至少一个如下基团取代的苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；其中，下述基团选自c1
‑
6烷基、c1
‑
6氨基烷基、c1
‑
6羟基烷基、c1
‑
6烷氧基烷基、c1
‑
6氰基烷基、c2
‑
6链烯基、c2
‑
6链炔基、c1
‑
6烷基磺酰基、c1
‑
6烷基羰基、c2
‑
6链烯基羰基或c2
‑
6链炔基羰基；如下基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
6烷基、c1
‑
6烷氧基、c1
‑
6烷氨基、c3
‑
7环烷基、c1
‑
6烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；
[0009]
ar选自未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环，噻唑环、噻二唑环，其中，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
6烷基、c1
‑
6烷氧基、c1
‑
6烷氨基、c3
‑
7环烷基、c1
‑
6烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；
[0010]
或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。
[0011]
优选，所述化合物式中：r选自h、未取代或1
‑
6个下述基团取代的羟基、氨基或c1
‑
c6烷基，未取代或1
‑
6个如下基团取代的苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；其中，下述基团选自c1
‑
4烷基、c1
‑
4氨基烷基、c1
‑
4羟基烷基、c1
‑
4烷氧基烷基、c1
‑
4氰基烷基、c2
‑
4链烯基、c2
‑
4链炔基、c1
‑
4烷基磺酰基、c1
‑
4烷基羰基、c2
‑
4链烯基羰基或c2
‑
4链炔基羰基；如下基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；
[0012]
ar选自未取代或1
‑
6个下述基团取代的苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环，噻唑环、噻二唑环，其中，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；
[0013]
或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。
[0014]
进一步优选，所述化合物式中：r选自h、未取代或1
‑
2个下述基团取代的羟基、氨基或甲基，未取代或1
‑
2个如下基团取代的苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；其中，下述基团选自c1
‑
4烷基、c1
‑
4氨基烷基、c1
‑
4羟基烷基、c1
‑
4烷氧基烷基、c1
‑
4氰基烷基、c2
‑
4链烯基、c2
‑
4链炔基、c1
‑
4烷基磺酰基、c1
‑
4烷基羰基、c2
‑
4链烯基羰基或c2
‑
4链炔基羰基；如下基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；
[0015]
ar选自未取代或1
‑
2个下述基团取代的苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环，噻唑环、噻二唑环，其中，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；
[0016]
或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。
[0017]
再进一步优选，所述化合物式中：r选自h、羟基、氨基、甲基，苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、
噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；
[0018]
ar选自苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环、噻唑环或噻二唑环。
[0019]
更进一步优选，所述化合物式中：r选自h、羟基、氨基、烃基，苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；
[0020]
ar选自苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环、噻唑环或噻二唑环；或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。
[0021]
更再进一步优选的化合物为：
[0022][0023]
一种所述的含磺酰胺结构的喹啉类化合物的制备方法，反应式为
[0024][0025]
首先将葡萄糖醛酸内酯水解得中间体2，中间体2经过全苯甲酰化得到中间体3，中间体3在氢溴酸的醋酸溶液中发生亲核取代反应得到中间体4，溴代糖4在dmf溶剂中，与叠氮化钠反应，生成叠氮糖中间体5，中间体5用氢氧化钾选择性脱去六位甲基保护基得中间体6，中间体6在缩合剂edci存在下与各种芳香磺胺反应得中间体7，中间体7经催化氢化反应，制备得到关键中间体8；
[0026]
中间体8在edci
‑
吡啶反应体系下，与喹啉
‑2‑
甲酸反应，合成中间体9，最后脱去糖上的苯甲酰基保护基得到通式(1)的化合物；
[0027][0028]
中间体8在edci
‑
吡啶反应体系下，与异喹啉
‑3‑
甲酸反应，合成中间体10，最后脱去糖上的苯甲酰基保护基得到通式(2)的化合物；
[0029][0030]
中间体8在edci
‑
吡啶反应体系下，与喹啉
‑3‑
甲酸反应，合成中间体11，最后脱去糖上的苯甲酰基保护基得到通式(3)的化合物；
[0031][0032]
以ar选自苯基，r选自h为例，进一步对通式化合物制备进行描述，反应式为：
[0033][0034]
首先将葡萄糖醛酸内酯溶于甲醇中，加入1mol/l的甲醇钠溶液，室温反应5小时，得中间体2；将中间体2溶于吡啶中，冰浴条件下滴加苯甲酰氯，冰浴条件下反应5小时，得到中间体3，中间体3溶于二氯甲烷中，冰浴条件下滴加氢溴酸的醋酸溶液，冰浴条件下反应5小时，得到中间体4，将溴代糖4溶于dmf溶剂中，加入叠氮化钠室温下反应5小时，生成叠氮糖中间体5，中间体5溶于丙酮中，加入1mol/l的氢氧化钾水溶液，反应10分钟，即可选择性脱去六位甲基保护基得中间体6，将中间体6溶于二氯甲烷中，加入缩合剂edci和磺胺，室温反应30
‑
60分钟，得中间体7；将中间体7溶于甲醇中，加入10％pd
‑
c，通入氢气室温反应3
‑
4小时，制备得到中间体8；将中间体8溶于吡啶中，加入缩合剂edci，室温反应反应10分钟后，加入异喹啉
‑3‑
甲酸反应，合成中间体9；将中间体9溶于丙酮中，加入甲醇钠，室温反应5
‑
10分钟，得到通式所示化合物h1。同时，在反应过程按上述记载将中间体6缩合时与各种芳香磺胺反应即得不同取代的中间体7；而后再进一步获得不同中间体8再与喹啉
‑2‑
甲酸、异喹啉
‑3‑
甲酸或喹啉
‑3‑
甲酸反应即得不同通式化合物。
[0035]
一种含磺酰胺结构的喹啉类化合物的应用，所述通式(1)、(2)或(3)所示化合物、化合物的光学活性体或非对映异构体在制备抑制碳酸酐酶药物中的应用。
[0036]
一种药物组合物，组合物含所述通式(1)、(2)或(3)化合物及其光学活性体，非对映异构体和药学上可接受的载体。
[0037]
所述组合物在制备抑制碳酸酐酶药物中用于治疗青光眼中的应用。本发明所具有的优点：
[0038]
本发明提供的新的含磺酰胺结构的喹啉类化合物，其具有抑制碳酸酐酶ii活性、进而达到降低眼内压效果。该类化合物在结构上具有磺胺、葡萄糖醛酸、喹啉三个活性片段，可与碳酸酐酶ii中的zn
2
、亲水区和疏水区形成配位键、氢键等多种作用力，实现了抑制酶的催化活性，发挥抗青光眼作用，在作为抗青光眼药物方面具有潜在应用。
具体实施方式
[0039]
以下结合实例对本发明的具体实施方式做进一步说明，应当指出的是，此处所描述的具体实施方式只是为了说明和解释本发明，并不局限于本发明。
[0040]
实施例1：
[0041]
室温下，避光，将葡萄糖醛酸内酯15.0g溶于70ml甲醇中，加入含1mol/l甲醇钠的甲醇溶液2.4ml，搅拌反应5小时，加入0.14ml冰醋酸，调ph至7，减压浓缩得棕色粘稠液体。将上述液体溶于70ml吡啶中，冰浴条件下滴加70ml苯甲酰氯，反应5h，待溶液澄清后，加入200ml水搅拌20min，用二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次，稀盐酸条ph至5
‑
6，饱和碳酸氢钠调制ph至7，水洗2次，na2so4干燥。
[0042]
将上述粗品溶于二氯甲烷(70ml)中，冰浴下滴加hbr/acoh溶液(70ml)，反应5h，加入200ml水搅拌20min，用二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次，饱和碳酸氢钠调制ph至7，水洗2次，na2so4干燥。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到中间体4。
[0043]
将溴代糖中间体4置于茄形瓶中，加入dmf溶解，搅拌下缓慢加入nan3，室温下搅拌反应5小时，加入200ml水，继续搅拌0.5小时后，加入乙酸乙酯萃取3次(每次200ml)，有机层水洗3次，减压浓缩，无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得中间体5(22.48g,85％)，
[0044]
将中间体5(1g)溶于20ml丙酮，加入氢氧化钾，室温反应5min。加入阳离子交换树脂(h

型)搅拌调ph至7左右，过滤，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到中间体6。
[0045]
中间体6(200mg)溶于15ml的二氯甲烷中，加入edci和对氨基苯磺酰胺，室温反应30min，反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得中间体7。
[0046]
将中间体7置于茄形瓶中，加入ch3oh溶解，加入10％pd
‑
c 0.2g，通入氢气，室温下，搅拌反应2小时，过滤，减压蒸发回收溶剂，得中间体8，白色固体。
[0047]
将中间体8置于茄形瓶中，加入吡啶溶解，加入edci，搅拌活化10min，加入异喹啉
‑3‑
甲酸，室温下搅拌2小时，加入50ml水，继续搅拌0.5小时，加入ch2cl2萃取3次(每次50ml)，合并有机相，有机相以水、稀盐酸、饱和nahco3溶液先后各萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发回收溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得中间体9，白色固体。
[0048]
中间体9加入10ml的甲醇中，加入甲醇/甲醇钠0.3ml，室温反应10min，加入阳离子交换树脂(h

型)搅拌调ph至7左右，过滤，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到通式(1)所述化合物h1。
[0049]
h1：n
‑
[4
‑
磺酰胺基苯基
‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0050]
m.p.166.8
‑
167.5℃；1h nmr(600mhz,dmso
‑
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‑
7.80(m,2h),7.77
‑
7.72(m,3h),7.30
‑
7.19(m,2h),5.11(t,j＝9.3hz,1h),4.11(s,1h),4.01(d,j＝9.6hz,1h),3.57(dt,j＝15.7,9.2hz,2h),3.40(t,j＝8.9hz,1h),3.17(s,2h).
13
c nmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ167.59,164.86,151.67,143.03,141.65,138.63,135.33,131.52,129.67,129.45,128.13,127.93,126.66,120.42,118.88,80.36,78.25,77.17,71.78,71.30,48.56.δ.esi
‑
ms(m/z):525.12[m na]

；hrms(esi):calcd.for[m
‑
h]
‑ c
22
h
21
n4o8s501.1080,found 501.1131[m
‑
h]
‑
.
[0051]
按照上述制备过程，在中间体6与不同的芳香磺胺进行反应获得不同中间体7，同时在中间体8与不同的喹啉进行反应获得不同中间体9，即可获得不同化合物。
[0052]
其它部分通式化合物如下：
[0053]
h2：n
‑
[6
‑
磺酰胺基吡啶
‑3‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰
胺
[0054]
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‑
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‑
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‑
7.80(m,2h),7.76
‑
7.71(m,3h),7.30
‑
7.19(m,2h),5.12(t,j＝9.2hz,1h),4.12(s,1h),4.02(d,j＝9.8hz,1h),3.59(dt,j＝15.7,9.2hz,2h),3.42(t,j＝8.9hz,1h),3.19(s,2h).
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‑
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‑
ms(m/z):526.14[m na]

；hrms(esi):calcd.for[m
‑
h]
‑ c
21
h
20
n5o8s 502.1064,found 502.1051[m
‑
h]
‑
.
[0055]
h3：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0056]
m.p.157.2
‑
158.5℃；1h nmr(600mhz,dmso
‑
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‑
7.72(m,3h),7.30
‑
7.19(m,2h),5.11(t,j＝9.3hz,1h),4.11(s,1h),4.01(d,j＝9.6hz,1h),3.57(dt,j＝15.7,9.2hz,2h),3.40(t,j＝8.9hz,1h),3.17(s,2h).
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c nmr(151mhz,dmso
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‑
ms(m/z):525.12[m na]

；hrms(esi):calcd.for[m
‑
h]c
18
h
17
n6o8s2509.1210,found 509.1231[m
‑
h]
‑
.
[0057]
h4：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑3‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0058]
m.p.144.1
‑
146.2℃；1h nmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.21(d,j＝9.5hz,1h),8.59(d,j＝8.6hz,1h),8.17(d,j＝8.4hz,1h),8.14(d,j＝8.5hz,1h),8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.79
‑
7.74(m,3h),7.41(s,1h),7.30
‑
7.19(m,2h),5.12(t,j＝9.2hz,1h),4.12(s,1h),4.01(d,j＝9.6hz,1h),3.58(dt,j＝15.7,9.2hz,2h),3.38(t,j＝8.7hz,1h),3.15(s,2h).
13
c nmr(151mhz,dmso
‑
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‑
ms(m/z):522.08[m na]

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‑
h]
‑ c
19
h
18
n5o8s
2 508.0712,found 508.0721[m
–
h]
‑
.
[0059]
h5：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0060]
m.p.144.1
‑
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‑
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h
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‑
h]
‑
.
[0061]
h6：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻吩
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0062]
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‑
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‑
h]
‑
.
[0063]
h7：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
1h
‑
咪唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0064]
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‑
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‑
h]
‑
.
[0065]
h8：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
呋喃
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0066]
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‑
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‑
h]
‑
.
[0067]
h9：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻吩
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
异喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0068]
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‑
h]
‑
.
[0069]
h10：n
‑
[4
‑
磺酰胺基苯基
‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0070]
m.p.165.8
‑
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‑
h]
‑
.
[0071]
h11：n
‑
[6
‑
磺酰胺基吡啶
‑3‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0072]
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‑
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‑
h]
‑
.
[0073]
h12：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0074]
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‑
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‑
h]
‑
.
[0075]
h13：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0076]
m.p.166.2
‑
168.1℃；1h nmr(600mhz,dmso
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‑
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‑
.
[0077]
h14：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑3‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0078]
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‑
h]
‑
.
[0079]
h15：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻吩
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0080]
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.
[0081]
h16：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
1h
‑
咪唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0082]
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‑
.
[0083]
h17：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
呋喃
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺
[0084]
m.p.144.1
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‑
d6)δ10.01(s,1h),9.61(s,1h),9.45(d,j＝2.3hz,1h),8.93(d,j＝9.2hz,1h),8.76(d,j＝2.2hz,1h),8.18(m,1h),8.03(m,1h),7.72(m,1h),7.69(m,1h),7.27(s,2h),7.21(d,j＝10.2hz,1h),7.03(d,j＝10.2hz,1h),5.28(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.09(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.15(d,j＝7.6hz,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.67(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ172.92,167.64,150.05,149.89,137.33,134.14,131.39,130.62,128.82,128.36,127.75,127.23,126.21,112.60,101.45,80.55,76.25,73.14,71.46,70.58.esi
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‑
h]
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20
h
21
n5o8s 490.1037,found 490.1031[m
‑
h]
‑
.
[0085]
h18：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻吩
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑3‑
甲酰
胺
[0086]
m.p.144.1
‑
146.2℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.59(s,1h),9.47(d,j＝2.3hz,1h),8.93(d,j＝9.2hz,1h),8.78(t,j＝2.2hz,1h),8.18(m,1h),8.03(m,1h),7.71
‑
7.69(m,2h),7.44(d,j＝10.2hz,1h),7.41(d,j＝10.2hz,1h),7.27(s,2h),5.26(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.10(d,j＝7.2hz,1h),4.88(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.14(d,j＝8.4hz,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.67(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ170.92,166.64,150.05,148.89,146.33,139.74,134.19,131.35,130.62,129.52,128.66,128.45,127.63,127.20,115.56,80.35,76.51,73.04,71.54,71.12.esi
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h]
‑ c
20
h
20
n4o8s
2 507.0647,found 507.0651[m
‑
h]
‑
.
[0087]
h19：n
‑
[4
‑
磺酰胺基苯基
‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0088]
m.p.167.3
‑
168.6℃；1h nmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.42(s,1h),9.19(d,j＝9.2hz,1h),8.61(s,1h),8.28(d,j＝7.8hz,1h),8.22(d,j＝7.9hz,1h),7.93
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7.86(m,1h),7.82(d,j＝8.1hz,3h),7.76(d,j＝7.7hz,3h),7.26(s,2h),5.47
‑
5.37(m,1h),5.30(d,j＝5.0hz,1h),5.10(t,j＝8.9hz,1h),4.16(d,j＝4.9hz,1h),4.02(d,j＝9.2hz,1h),3.54(d,j＝4.8hz,1h),3.16(d,j＝4.6hz,2h).
13
c nmr(151mhz,dmso
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h]
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22
h
21
n4o8s 501.1080,found 502.1120[m
‑
h]
‑
.
[0089]
h20：n
‑
[6
‑
磺酰胺基吡啶
‑3‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0090]
m.p.164.2
‑
166.5℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.11(s,1h),8.72(d,j＝10.2hz,1h),8.63(d,j＝3.2hz,1h),8.59(dd,j＝11.5,3.0hz,1h),8.35(m,1h),8.23(m,1h),8.04(m,1h),7.95(m,1h),7.90(d,j＝11.5hz,1h),7.73(td,j＝9.6,1.7hz,1h),7.55(td,j＝9.6,1.7hz,1h),7.27(s,2h),5.28(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.09(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.23(d,j＝8.4hz,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.67(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ170.92,164.64,152.05,148.19,147.83,140.54,137.64,136.09,130.02,129.62,128.36,127.75,127.23,125.96,123.88,121.10,81.22,76.25,73.14,72.66,70.68.esi
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h]
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21
h
21
n5o8s 502.1044,found 502.1039[m
‑
h]
‑
.
[0091]
h21：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0092]
m.p.158.4
‑
159.7℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.15(s,1h),8.71(d,j＝10.0hz,1h),8.37(m,1h),8.22(d,j＝10.0hz,1h),8.03(m,1h),7.95(dt,j＝9.5hz,1.0hz,1h),7.75(td,j＝9.5hz,1.2hz,1h),7.55(td,j＝9.5hz,2.0hz,1h),7.27(s,2h),5.31(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.10(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.21(d,j＝8.4hz,1h),3.81(m,1h),3.69(m,1h),3.62(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ171.82,165.64,164.05,161.89,148.33,148.02,136.14,129.99,129.78,128.80,127.77,127.34,121.05,80.45,76.51,73.16,71.76,69.24.esi
‑
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‑
h]
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18
h
18
n6o8s
2 509.0559,found 509.0556[m
‑
h]
‑
.
[0093]
h22：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑3‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0094]
m.p.144.1
‑
146.2℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.16(s,1h),8.71(d,j＝10.0hz,1h),8.36(m,1h),8.21(d,j＝10.0hz,1h),8.05(m,1h),7.95(m,1h),7.93(s,1h),7.75(td,j＝9.5hz,1.2hz,1h),7.55(td,j＝9.5hz,2.0hz,1h),7.27(s,2h),5.31(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.10(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.21(d,j＝8.4hz,1h),3.81(m,1h),3.69(m,1h),3.62(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ172.88,165.52,164.15,148.63,147.92,140.95,136.24,130.99,129.98,129.70,128.68,127.88,126.52,120.95,82.25,75.52,73.24,71.86,71.18.esi
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‑
h]
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19
h
19
n5o8s
2 508.0605,found 508.0603[m
‑
h]
‑
.
[0095]
h23：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0096]
m.p.144.1
‑
146.2℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ8.67(d,j＝9.4hz,1h),8.36(m,1h),8.21(d,j＝9.4hz,1h),8.05(m,1h),7.94(dt,j＝9.3hz,1.0hz,1h),7.75(td,j＝9.5hz,1.2hz,1h),7.55(td,j＝9.5hz,1.2hz,1h),5.31(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),7.27(s,2h),5.10(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.21(d,j＝8.4hz,1h),3.85(s,3h),3.81(m,1h),3.69(m,1h),3.62(m,1h).
13
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d6)δ181.70,163.64,161.05,156.54,148.43,147.84,136.24,130.98,129.86,128.70,127.86,127.44,120.85,82.35,76.56,73.14,71.66,70.58,38.12.esi
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‑
h]
‑ c
19
h
20
n6o8s
2 523.0715,found 523.0712[m
‑
h]
‑
.
[0097]
h24：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻吩
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0098]
m.p.153.1
‑
154.4℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ13.02(s,1h),9.16(s,1h),8.69(d,j＝10.0hz,1h),8.37(m,1h),8.23(d,j＝10.0hz,1h),8.03(m,1h),7.96(dt,j＝9.5hz,1.0hz,1h),7.75(td,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.55(td,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.27(s,2h),7.35(s,1h),5.28(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.09(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.23(d,j＝8.4hz,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.67(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
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d6)δ171.92,163.64,150.05,148.19,147.33,136.64,131.03,129.92,129.83,128.82,127.75,127.23,121.60,121.03,82.45,76.56,73.14,71.46,71.16.esi
‑
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‑
h]
‑ c
19
h
20
n6o8s 491.0995,found 491.0989[m
‑
h]
‑
.
[0099]
h25：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
1h
‑
咪唑
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0100]
m.p.161.6
‑
163.3℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.14(s,1h),8.71(d,j＝9.8hz,1h),8.35(m,1h),8.21(d,j＝9.2hz,1h),8.03(m,1h),7.96(dt,j＝9.5hz,1.0hz,1h),7.75(td,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.55(td,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.27(s,2h),6.91(d,j＝8.6hz,1h),6.79(d,j＝8.6hz,1h),5.28(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.09(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.23(d,j＝8.4hz,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.67(m,1h).
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cnmr(151mhz,dmso
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d6)δ169.62,164.21,149.82,148.35,148.16,
147.15,135.28,129.98,129.82,128.72,127.81,127.33,121.10,115.97,102.08,82.45,76.25,73.12,71.26,68.98.esi
‑
ms(m/z):515.08[m na]

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‑
h]
‑ c
20
h
20
n4o9s491.0873,found 491.0880[m
‑
h]
‑
.
[0101]
h26：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
呋喃
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0102]
m.p.159.7
‑
161.1℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.95(s,1h),9.65(s,1h),8.70(d,j＝10.2hz,1h),8.37(m,1h),8.21(d,j＝9.6hz,1h),8.03(m,1h),7.94(dt,j＝9.4hz,1.0hz,1h),7.74(td,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.54(td,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.27(s,2h),7.21(d,j＝10.0hz,1h),7.01(d,j＝10.0hz,1h),5.28(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.09(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.23(d,j＝8.4hz,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.67(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ172.92,163.64,148.29,148.03,137.24,136.20,130.02,129.84,128.82,127.75,127.23,126.37,121.07,113.15,101.89,82.62,76.81,73.24,71.06,69.48.esi
‑
ms(m/z):514.10[m na]

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‑
h]
‑ c
20
h
21
n5o8s 490.1032,found 490.1037[m
‑
h]
‑
.
[0103]
h27：n
‑
[5
‑
磺酰胺基
‑
噻吩
‑2‑
(1
‑
脱氧
‑
β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖醛酰氨基)]
‑
喹啉
‑2‑
甲酰胺
[0104]
m.p.153.5
‑
155.8℃；1hnmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ9.16(s,1h),8.69(d,j＝10.6hz,1h),8.35(m,1h),8.20(d,j＝10.0hz,1h),8.03(m,1h),7.92(m,1h),7.75(dt,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.56(dt,j＝9.4hz,1.2hz,1h),7.45(d,j＝9.8hz,1h),7.39(dt,j＝9.8hz,1h),7.27(s,2h),5.28(td,j＝18.3hz,9.2hz,1h),5.09(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.84(d,j＝7.2hz,1h),4.23(d,j＝8.4hz,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.67(m,1h).
13
cnmr(151mhz,dmso
‑
d6)δ169.02,165.01,148.35,147.96,146.95,139.72,136.23,130.19,129.84,129.45,128.42,127.88,127.63,121.05,115.47,82.25,76.82,73.54,72.46,70.66.esi
‑
ms(m/z):531.06[m na]

；hrms(esi):calcd.for[m
‑
h]
‑ c
20
h
20
n4o8s
2 507.0645,found 507.0650[m
–
h]
‑
.
[0105]
本发明的药理研究
[0106]
碳酸酐酶i和ii的抑制活性测试
[0107]
采用酶水解法测定化合物h1
‑
h27对碳酸酐酶i或碳酸酐酶ii的抑制作用。
[0108]
用分析缓冲液将底物稀释到2mm,用分析缓冲液将酶稀释到20ng/ul，将50ul 20ng/ul酶加入到96孔板中，加入抑制剂，室温下孵育15min，加入25ul 2mm底物起始反应，10min后酶标仪读取348nm吸光度值。测试7个不同浓度的抑制率得到ic
50
值，抑制率计算公式如下：
[0109]
％inhibition＝(1
‑
sample activity/total activity)*100
[0110][0111]
a human recombinant enzymes,by the esterase assay 4
‑
nitrophenylacetate as substrate).
[0112]
由上述数据可见，本发明通式化合物具有磺胺、葡萄糖醛酸、喹啉三个活性片段，可与碳酸酐酶中的zn
2
、亲水区和疏水区形成配位键、氢键等多种作用力，实现了抑制酶的催化活性，发挥抗青光眼作用，在作为抗青光眼药物方面具有潜在应用。

技术特征：
1.一种含磺酰胺结构的喹啉类化合物，其特征在于：含磺酰胺结构的喹啉类化合物为通式(1)、(2)或(3)所示，式中：r选自h、未取代或被至少一个下述基团取代的羟基、氨基或c1
‑
c6烷基，未取代或被至少一个如下基团取代的苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；其中，下述基团选自c1
‑
6烷基、c1
‑
6氨基烷基、c1
‑
6羟基烷基、c1
‑
6烷氧基烷基、c1
‑
6氰基烷基、c2
‑
6链烯基、c2
‑
6链炔基、c1
‑
6烷基磺酰基、c1
‑
6烷基羰基、c2
‑
6链烯基羰基或c2
‑
6链炔基羰基；如下基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
6烷基、c1
‑
6烷氧基、c1
‑
6烷氨基、c3
‑
7环烷基、c1
‑
6烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；ar选自未取代或被至少一个下述基团取代的苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环，噻唑环、噻二唑环，其中，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
6烷基、c1
‑
6烷氧基、c1
‑
6烷氨基、c3
‑
7环烷基、c1
‑
6烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。2.按权利要求1所述的含磺酰胺结构的喹啉类化合物，其特征在于：所述化合物式中：r选自h、未取代或1
‑
6个下述基团取代的羟基、氨基或c1
‑
c6烷基，未取代或1
‑
6个如下基团取代的苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；其中，下述基团选自c1
‑
4烷基、c1
‑
4氨基烷基、c1
‑
4羟基烷基、c1
‑
4烷氧基烷基、c1
‑
4氰基烷基、c2
‑
4链烯基、c2
‑
4链炔基、c1
‑
4烷基磺酰基、c1
‑
4烷基羰基、c2
‑
4链烯基羰基或c2
‑
4链炔基羰基；如下基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；ar选自未取代或1
‑
6个下述基团取代的苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环，噻唑环、噻二唑环，其中，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。3.按权利要求2所述的含磺酰胺结构的喹啉类化合物，其特征在于：所述化合物式中：r选自h、未取代或1
‑
2个下述基团取代的羟基、氨基或甲基，未取代或1
‑
2个如下基团取代的苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；其中，下述基团选自c1
‑
4烷基、c1
‑
4氨基烷基、c1
‑
4羟基烷基、c1
‑
4烷氧基烷基、c1
‑
4氰基烷基、c2
‑
4链烯基、c2
‑
4链炔基、c1
‑
4烷基磺酰基、c1
‑
4烷基羰基、c2
‑
4链烯基羰基或c2
‑
4链炔基羰基；如下基团选自羟
基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；ar选自未取代或1
‑
2个下述基团取代的苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环，噻唑环、噻二唑环，其中，下述基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、硫酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤原子、c1
‑
4烷基、c1
‑
4烷氧基、c1
‑
4烷氨基、c3
‑
5环烷基、c1
‑
4烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。4.按权利要求3所述的含磺酰胺结构的喹啉类化合物，其特征在于：所述化合物式中：r选自h、羟基、氨基、甲基，苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；ar选自苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环、噻唑环或噻二唑环。5.按权利要求4所述的含磺酰胺结构的喹啉类化合物，其特征在于：所述化合物式中：r选自h、羟基、氨基、烃基，苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环或呋喃环；ar选自苯基、吡啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环、呋喃环、噻唑环或噻二唑环；或，通式(1)、(2)或(3)所示化合物的光学活性体或非对映异构体。6.一种权利要求1所述的含磺酰胺结构的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：反应式为首先将葡萄糖醛酸内酯水解得中间体2，中间体2经过全苯甲酰化得到中间体3，中间体3在氢溴酸的醋酸溶液中发生亲核取代反应得到中间体4，溴代糖4在dmf溶剂中，与叠氮化钠反应，生成叠氮糖中间体5，中间体5用氢氧化钾选择性脱去六位甲基保护基得中间体6，中间体6在缩合剂edci存在下与各种芳香磺胺反应得中间体7，中间体7经催化氢化反应，制备得到关键中间体8；中间体8在edci
‑
吡啶反应体系下，与喹啉
‑2‑
甲酸反应，合成中间体9，最后脱去糖上的苯甲酰基保护基得到通式(1)的化合物；中间体8在edci
‑
吡啶反应体系下，与异喹啉
‑3‑
甲酸反应，合成中间体10，最后脱去糖
上的苯甲酰基保护基得到通式(2)的化合物；中间体8在edci
‑
吡啶反应体系下，与喹啉
‑3‑
甲酸反应，合成中间体11，最后脱去糖上的苯甲酰基保护基得到通式(3)的化合物；7.一种权利要求1所述的含磺酰胺结构的喹啉类化合物的应用，其特征在于：所述通式(1)、(2)或(3)所示化合物、化合物的光学活性体或非对映异构体在制备抑制碳酸酐酶药物中的应用。8.一种药物组合物，其特征在于：组合物包含权利要求1
‑
5任何一项所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体和药学上可接受的载体。9.按权利要求8所述药物组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备抑制碳酸酐酶药物中用于治疗青光眼中的应用。
技术总结
本发明属于医药技术领域，涉及一种含磺酰胺结构的喹啉类化合物及其制备方法和医药用途。含磺酰胺结构的喹啉类化合物为通式(1)、(2)或(3)所示，本发明涉及的通式(1)(2)(3)中的R的定义见说明书。本发明化合物在结构上具有磺胺、葡萄糖醛酸、喹啉三个活性片段，可与碳酸酐酶II中的Zn


技术研发人员：侯状 郭春 曹春 王鑫 郝泷
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：2021.03.19
技术公布日：2021/6/29