一种盐酸舒托必利的结晶方法与流程

1.本发明属于药物制备技术领域。更具体地，涉及一种盐酸舒托必利的结晶方法。


背景技术：

2.盐酸舒托必利(sultopride hydrochloride)是原研厂家日本共和药品研制，具有中枢抗多巴胺的作用，作用于多巴胺d2受体，是一种多巴胺受体阻断剂，也是一种苯甲酰胺类抗精神病新药。盐酸舒托必利与舒必利相比，镇静作用更强，对狂躁、幻觉、妄想及精神运动性兴奋有抑制作用；与氯丙嗪、氟哌啶醇及锂相比，具有作用速度快、强、毒副作用小的优势，因此在控制急性精神兴奋状态方面有显著的特点。
3.目前制备得到盐酸舒托必利粗品后充采用乙醇进行重结晶，如中国专利申请cn104447476a公开了一种盐酸舒托必利的制备方法，该方法合成得到盐酸舒托必利粗品后分别加入无水乙醇和活性炭进行重结晶和除杂，最后得到盐酸舒托必利产品；中国专利申请cn104744332a公开了一种盐酸舒托必利的生产方法，该方法合成得到的盐酸舒托必利粗品也是用无水乙醇进行重结晶。但是上述重结晶方法所得到的结晶大部分均为颗粒状，且堆密度较大，不利于后续制剂生产；且原研厂商堆密度都较小，在0.2g/ml以内，若堆密度差异较大，不利于该产品的一致性药效评价。
4.因此，迫切需要提供一种可控制盐酸舒托必利晶型，显著减小堆密度的盐酸舒托必利结晶方法。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题是克服现有盐酸舒托必利粗品重结晶所得到的结晶大部分均为颗粒状，且堆密度较大，不利于后续的制剂和一致性药效评价的缺陷和不足，提供一种可控制盐酸舒托必利晶型，显著减小堆密度的盐酸舒托必利结晶方法。
6.本发明的目的是提供一种盐酸舒托必利的结晶方法。
7.本发明上述目的通过以下技术方案实现：
8.一种盐酸舒托必利的结晶方法，包括以下步骤：
9.s1、向盐酸舒托必利粗品中加入醇溶液a和醇溶液b，60～80℃加热搅拌回流至溶解澄清，降温至45～55℃析出固体保温搅拌；
10.s2、升温至50～70℃搅拌至部分溶解，再梯度降温至20～30℃静置，再降温至10～20℃，保温搅拌，过滤、淋洗、干燥、粉碎，得精制盐酸舒托必利；
11.其中，所述醇溶液a为无水乙醇，所述醇溶液b为甲醇或异丙醇；所述醇溶液a和醇溶液b的质量比为(20～80):1。
12.发明人在实践中发现，盐酸舒托必利在重结晶的过程中，极易爆析，且析出的晶体在显微镜下观察为颗粒状，堆密度较大，所以在重结晶过程中，除了在特定比例的溶剂中以外，还需要精确地控制温度，先加热溶溶解，析出固体后再升温溶解部分结晶，然后梯度降温静置，低温搅拌得到最终产物。
13.优选地，步骤s1中，所述醇溶液a和醇溶液b的质量比为(20～40):1。
14.更优选地，步骤s1中，所述醇溶液a和醇溶液b的质量比为40:1。
15.进一步地，所述盐酸舒托必利粗品与醇溶液a的质量比为1：(2～6)。
16.优选地，步骤s1中，所述盐酸舒托必利粗品与醇溶液a的质量比为1：(3～5)。
17.进一步地，步骤s1中，析出固体保温搅拌3～5h。
18.更进一步地，步骤s2中，升温至50～70℃搅拌3～8h。
19.进一步地，步骤s2中，梯度降温至20～30℃静置10～20h。
20.更进一步地，步骤s2中，保温搅拌1～5h。
21.进一步地，步骤s2中，所得精制盐酸舒托必利的堆密度<0.3g/ml。
22.本发明具有以下有益效果：
23.本发明方法采用无水乙醇和甲醇/异丙醇作为溶剂对盐酸舒托必利粗品进行重结晶，在一定的温度控制条件下，可以得到棒状的精制盐酸舒托必利晶体，将堆密度控制在0.3g/ml以下，完全满足生产制剂要求；并且保持较高的收率，适合大规模工业化生产。
附图说明
24.图1为本发明实施例1所得精制盐酸舒托必利的显微镜图。
25.图2为本发明实施例2中序号9实验所得精制盐酸舒托必利的显微镜图。
具体实施方式
26.以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
27.除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
28.实施例1一种盐酸舒托必利的结晶方法
29.所述盐酸舒托必利的结晶方法包括以下步骤：
30.s1、向盐酸舒托必利粗品中加入乙醇和甲醇，使盐酸舒托必利粗品和乙醇、甲醇的质量比为5:20:1，70℃加热搅拌回流30min至溶解澄清，降温至50℃析出固体后保温搅拌3h；
31.s2、升温至60℃搅拌5h至部分溶解，再梯度降温至25℃静置12h，后降温至15℃，保温搅拌1h，过滤、淋洗、烘干、粉碎，得精制盐酸舒托必利。
32.将本实施例产品用显微镜观察，得到图1；可见，本实施例制备得到的精制盐酸舒托必利结晶呈棒状。
33.实施例2不同溶剂、温度条件下盐酸舒托必利的结晶实验
34.参考实施例1，改变重结晶的溶剂、溶剂比例，或去掉步骤s2中升温至60℃搅拌5h至部分溶解的步骤，直接降温至25℃静置析晶，制备盐酸舒托必利晶体，结果参见表1。
35.表1不同溶剂、温度条件下盐酸舒托必利的结晶
[0036][0037][0038]
由表1可见，单独用乙醇或其他单一溶剂重结晶时，所得晶体形状均为颗粒状(详见图2)，且堆密度均大于0.4g/ml，对后续的制剂造成负面的影响，无法达到制剂和一致性评价的要求；其中，单独采用异丙醇时，堆密度可以保持较小值，但是收率显著降低，溶剂成本也较高。而当采用乙醇和甲醇/异丙醇进行重结晶时，晶体形状为棒状，堆密度在0.3g/ml左右，甚至小于0.2g/ml，完全满足生产制剂要求；并且重结晶方法操作简单，收率高，有利于工业化大生产。
[0039]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种盐酸舒托必利的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、向盐酸舒托必利粗品中加入醇溶液a和醇溶液b，60～80℃加热搅拌回流至溶解澄清，降温至45～55℃析出固体保温搅拌；s2、升温至50～70℃搅拌至部分溶解，再梯度降温至20～30℃静置，再降温至10～20℃，保温搅拌，过滤、淋洗、干燥、粉碎，得精制盐酸舒托必利；其中，所述醇溶液a为无水乙醇，所述醇溶液b为甲醇或异丙醇；所述醇溶液a和醇溶液b的质量比为(20～80):1。2.根据权利要求1所述结晶方法，其特征在于，步骤s1中，所述醇溶液a和醇溶液b的质量比为(20～40):1。3.根据权利要求2所述结晶方法，其特征在于，步骤s1中，所述醇溶液a和醇溶液b的质量比为40:1。4.根据权利要求1～3任一所述结晶方法，其特征在于，步骤s1中，所述盐酸舒托必利粗品与醇溶液a的质量比为1：(2～6)。5.根据权利要求4所述结晶方法，其特征在于，步骤s1中，所述盐酸舒托必利粗品与醇溶液a的质量比为1：(3～5):。6.根据权利要求1～3任一所述结晶方法，其特征在于，步骤s1中，保温搅拌3～5h。7.根据权利要求1～3任一所述结晶方法，其特征在于，步骤s2中，升温至50～70℃搅拌3～8h。8.根据权利要求1～3任一所述结晶方法，其特征在于，步骤s2中，静置10～20h。9.根据权利要求1～3任一所述结晶方法，其特征在于，步骤s2中，保温搅拌1～5h。10.根据权利要求1～3任一所述结晶方法，其特征在于，步骤s2中，所得精制盐酸舒托必利的堆密度<0.3g/ml。
技术总结
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸舒托必利的结晶方法。该方法采用无水乙醇和甲醇/异丙醇作为溶剂对盐酸舒托必利粗品进行重结晶，在一定的温度控制条件下，可以得到棒状的精制盐酸舒托必利晶体，将堆密度控制在0.3g/mL以下，完全满足生产制剂要求；并且保持较高的收率，适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。


技术研发人员：徐形典 林德樟 张志勇 贺江华 周东平 丘日雀
受保护的技术使用者：乳源东阳光药业有限公司
技术研发日：2021.03.25
技术公布日：2021/6/29