一种具有生物活性的3,4-位稠杂七元杂环的氧化吲哚烯结构及其合成方法和应用与流程

专利2022-05-10  2


一种具有生物活性的3,4

位稠杂七元杂环的氧化吲哚烯结构及其合成方法和应用
技术领域
1.本发明涉及药物中间体及化学合成技术领域,特别涉及一种具有生物活性的3,4

位稠杂七元杂环的氧化吲哚烯结构及其合成方法和应用。


背景技术:

2.苯并氮杂卓是许多药物的核心骨架,例如米安色林和米氮平是具有双重作用机制的精神类药物,与三环类抑制剂比较,米安色林的心血管毒性小,抗胆碱能的不良反应轻,另外,米氮平还是全球抗抑郁药八大品种之一。因此,近年来发展了一些方法来对苯并氮杂卓结构高效构建。
[0003][0004]
例如,2019年,李帅帅教授团队通过氢迁移策略,利用廉价易得的起始原料,快速高效地合成苯并氮杂卓骨架。该团队选取吲哚和邻氨基苯甲醛为起始原料,以六氟异丙醇为溶剂,一步反应实现吲哚环的去芳香化,并利用芳构化作为动力,进一步实现了对甲苯磺酸催化的以芳构化为动力的扩环反应,高效合成了含有吲哚结构的苯并氮杂卓化合物,为该类药物及类似物的高效合成提供了新方法(org.lett.,2019,21,6225

6230)。
[0005][0006]
另外,3,4

位稠杂吲哚/氧化吲哚是许多天然产物及药物的核心结构,在药物构效关系中作用突出。但是该类结构的合成,一直是有机合成领域的难点,目前大多通过昂贵的过渡金属催化的方式实现。
[0007][0008]
例如,2013年,祝介平教授课题组报道了过渡金属钯催化的c(sp2)

h及c(sp3)

h活化反应,通过[1,4]

钯迁移过程实现了3,4

位并六元杂环的氧化吲哚类化合物的高效合成(angew.chem.int.ed.,2013,52,12385

12389)。
[0009][0010]
2018年,徐涛教授课题组报道了过渡金属铑催化的基于张力环开环过程的碳碳键活化反应,一步高效合成了3,4

位并六元杂环的氧化吲哚类化合物(org.lett.,2018,20,7689

7693)。
[0011][0012]
目前已报道的3,4

位稠杂氧化吲哚的合成大多需要过渡金属催化,且所构建结构大多局限于3,4

位稠杂六元环。鉴于苯并氮杂卓和3,4

位稠杂氧化吲哚这两种结构的重要生理及药理活性,开发一种高效的一步合成出含有这两种活性结构的分子,对开发新型药物,尤其是治疗精神类、肿瘤等疾病的药物具有重要意义。


技术实现要素:

[0013]
本发明的目的旨在针对现有技术的不足,提供了一种具有生物活性的3,4

位稠杂七元杂环的氧化吲哚烯结构及其合成方法和应用。本发明提供的新型3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯生物活性骨架将为药物开发提供新的模型分子。本发明提供的3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯生物活性骨架的合成方法,基于氢迁移过程的一步高效合成该骨架,操作简单、高效实用,且所构建骨架中含有多种官能团,利于该骨架的后期合成应用。
[0014]
本发明的技术方案是这样实现的:
[0015]
3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯生物活性骨架,其结构式如式1、式2或者式3所示:
[0016][0017]
式1中,r1为烷基、苄基、烯丙基、炔丙基、环丙甲基、环丁甲基中任意一种,式1所示的r1中所述烷基优选为碳原子数目为1~5的烷基;r2为烷基、苄基中任意一种,式1所示的r2中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r3为烷基、苄基、芳基中任意一种,式1所示的r3中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r4为烷基、苯基、噻吩基、取代苯基中任意一种,式1所示的r4中所述烷基优选为碳原子数目为1~8的烷基;r5为烷基、氘代甲基、炔丙基、炔丁基、苄基、芳基、氢原子中任意一种,优选的,式1所示r5中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r6为甲基、乙基、卤原子、氢原子中任意一种;x为氧原子或硫原子中任意一种;优选的,式1中,r1为甲基、乙基、苄基、烯丙基中任意一种;r2为甲基、乙基、丙基中任意一种;r3为甲基、乙基、丙基中任意一种;r4为苯基、2

噻吩基、环丙基中任意一种;r5为乙基、氘代甲基、卤代乙基、炔丙基、炔丁基、苄基、芳基、氢原子中任意一种;r6为氢原子;x为氧原子。其中,r1、r2、r3、r4、r5、r6彼此相同或者不同,各自独立地表示取代基,另外,相邻的r2、r3的碳彼此可以连结而形成环状。
[0018][0019]
式2中,r1为烷基、苄基、烯丙基、炔丙基、环丙甲基、环丁甲基中任意一种,式2所示的r1中所述烷基优选为碳原子数目为1~5的烷基;r2为烷基、苄基中任意一种,式2所示的r2中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r3为烷基、苄基、芳基中任意一种,式2所示的r3中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r4为烷基、卤素、烷氧基、硫醚、羧酸酯基、芳基、芳醚中任意一种,式2所示的r4中所述烷基优选为碳原子数目为1~8的烷基;r6为甲基、乙基、卤原子、氢原子中任意一种;本发明式2所示r4中,所述羧酸酯基优选为苯甲酸酯基、呋喃
‑2‑
甲酸酯基、苯丙炔酸酯基、水杨酸酯基、二茂铁甲酸酯基、吲哚乙酸酯基、萘普生的羧酸酯基、布洛芬的羧酸酯基中任意一种;更优选的,式2中,r1为苄基;r2为甲基、乙基、丙基中任意一种;r3为甲基、乙基、丙基中任意一种;r4为苯甲酸酯基、呋喃
‑2‑
甲酸酯基、苯丙炔酸酯基、水杨酸酯基、二茂铁甲酸酯基、吲哚乙酸酯基、萘普生的羧酸酯基、布洛芬的羧酸酯基中任意一种;r6为氢原子。其中,r1、r2、r3、r4、r6彼此相同或者不同,各自独立地表示取代基,另外,相邻的r2、r3的碳彼此可以连结而形成环状。
[0020][0021]
式3中,r1为烷基、苄基、烯丙基、炔丙基、环丙甲基、环丁甲基中任意一种,式3所示的r1中所述烷基优选为碳原子数目为1~5的烷基;r2为烷基、苄基中任意一种,式3所示的r2中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r3为烷基、苄基、芳基中任意一种,式3所示的r3中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r6为甲基、乙基、卤原子、氢原子中任意一种。优选的,式3中,r1为苄基、烯丙基中任意一种;r2为甲基、乙基、丙基中任意一种;r3为甲基、乙基、丙基中任意一种;r6为氢原子。其中,r1、r2、r3、r6彼此相同或者不同,各自独立地表示取代基,另外,相邻的r2、r3的碳彼此可以连结而形成环状。
[0022]
本发明涉及的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体等。这些异构体以及这些异构体的混合物均在本发明的保护范围内。
[0023]
基于同一个发明构思,本发明还提供了3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯生物活性骨架的合成方法,本发明的合成工艺路线图如图1所示,包括以下步骤:
[0024]
将含有靛红骨架的炔丙基醇与亲核试剂在溶剂中混合均匀,在催化剂存在下,在25~90℃条件下反应,制得3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯化合物;
[0025]
其中,上述含有靛红骨架的炔丙基醇的结构式如式4所示:
[0026][0027]
式4中,r1为烷基、苄基、烯丙基、炔丙基、环丙甲基、环丁甲基中任意一种,式4所示的r1中所述烷基优选为碳原子数目为1~5的烷基;r2为烷基、苄基中任意一种,式4所示的r2中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r3为烷基、苄基、芳基中任意一种,式4所示的r3中所述烷基优选为碳原子数目为1~10的烷基;r4为烷基、卤素、烷氧基、硫醚、羧酸酯基、芳基、芳醚、三甲基硅基中任意一种,本发明式4所示的r4中,所述羧酸酯基优选为苯甲酸酯基、呋喃
‑2‑
甲酸酯基、苯丙炔酸酯基、水杨酸酯基、二茂铁甲酸酯基、吲哚乙酸酯基、萘普生的羧酸酯基、布洛芬的羧酸酯基中的任意一种,另外,式4所示的r4中所述烷基优选为碳原子数目为1~8的烷基;r6为甲基、乙基、卤原子、氢原子中任意一种。其中,r1、r2、r3、r4、r6彼此相同或者不同,各自独立地表示取代基,另外,相邻的r2、r3的碳彼此可以连结而形成环状。
[0028]
可通过薄层色谱法检测上述反应情况,待反应完毕进行纯化,得到3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯化合物的纯化产物。
[0029]
上述反应过程具体为:
[0030]
丙炔醇活性分子在酸催化下生成联烯阳离子,然后体系中的亲核试剂进攻生成联烯中间体,缺电子的联烯在酸催化下引发分子内氢迁移形成两性离子中间体,继而通过分子内的环化反应,生成苯并七元氮杂环结构,得到3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯化合物。合成原理路线具体如下:
[0031][0032]
优选的,如上所述的合成方法,在60℃条件下反应。
[0033]
如上所述的合成方法,所述亲核试剂为醇类、硫醇或者水。优选的,所述亲核试剂为醇类或者水。更优选的,所述亲核试剂为水,因为水无污染,价格低廉,使用水作为亲核试剂目标产品产率高。
[0034]
如上所述的合成方法,所述含有靛红骨架的炔丙基醇与亲核试剂的摩尔比为1:(10~50)。优选的,所述含有靛红骨架的炔丙基醇与亲核试剂的摩尔比为1:10。
[0035]
如上所述的合成方法,所述溶剂为甲苯类或卤代烃。优选的,所述溶剂为甲苯或者二氯甲烷。更优选的,所述溶剂为二氯甲烷。
[0036]
如上所述的合成方法,所述溶剂的用量为:每摩尔含有靛红骨架的炔丙基醇添加10~25l溶剂。优选的,所述溶剂的用量为:每摩尔含有靛红骨架的炔丙基醇添加20l溶剂。
[0037]
如上所述的合成方法,所述催化剂在反应前加入,所述催化剂为布朗斯特酸或路易斯酸。优选的,所述催化剂为三氟甲烷磺酸盐、磷酸二苯酯或者联萘酚磷酸酯中任意一种。
[0038]
如上所述的合成方法,所述催化剂的用量为5~50mol%。优选的,所述催化剂的用量为30mol%。
[0039]
基于同一个发明构思,本发明还提供了一种药物组合物,其包含如上所述的3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯生物活性骨架及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶体、共晶体、互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物或前药,和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。本发明对所述载体、稀释剂、赋形剂并无特殊限定,可以为本领域技术人员熟知的适用于药物组合物的载体、稀释剂、赋形剂。
[0040]
基于同一个发明构思,本发明还提供了3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯生物活性骨架在制备治疗癌症、动脉粥样硬化、结核、心血管疾病、癫痫、精神类疾病、帕金森、阿尔茨海默症的药物中的应用。
[0041]
本发明的有益效果是:
[0042]
1、本发明在温和的温度条件下,一步反应高效合成了3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯骨架,本发明的技术方案为3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯骨架提供了方便、简洁的合成方法,首次实现了通过氢迁移过程高效构建3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯骨架。
[0043]
2、本发明发展了一种高效合成含有多个官能团的结构多样的3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯类化合物的方法,提供了结构多样的含3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯骨架的化合物库,为药物开发提供了新的模型分子。
[0044]
3、该方法反应条件温和,适用于多种丙炔醇原料,且该类丙炔醇原料可由各种末端炔烃原位制备,来源广泛。本发明为具有良好生物活性的3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯骨架的高效构建提供了实验依据,具有很好的实践意义和应用价值。
附图说明
[0045]
图1为本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
[0046]
下面将结合本发明实施例中的内容,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
[0047]
除非另有定义,本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的,不是用于限制本发明。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0048]
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法;下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等,如无特殊说明,均可从商业途径得到;下述实施例中所用的反应容器为25ml的厚壁耐压管。
[0049]
实施例1
[0050]
本实施例提供一种3,4

位稠杂七元氮杂环的氧化吲哚烯生物活性骨架的合成方法,其包括以下步骤:
[0051]
取0.1mmol含有靛红骨架的炔丙基醇于反应管中,依次加入1ml甲苯,加入1mmol亲核试剂,本实施例中,h2o为亲核试剂,最后再加入0.03mmol联萘酚磷酸酯催化剂。控制体系的反应温度为25℃,持续搅拌,通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全。待反应完成后,使用硅胶柱进行分离纯化,将纯化后的产品旋蒸得目标产物,产率为50%。反应式如下:
[0052][0053]
实施例2
[0078]
分子量:408.1838
[0079]
结构式:
[0080]
产率:90%
[0081]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.29(d,j=4.4hz,2h),7.23(t,j=11.6hz,8h),7.15(t,j=8.0hz,1h),7.08(dd,j=7.0,3.0hz,1h),6.46(d,j=8.4hz,1h),6.30(d,j=7.6hz,1h),5.08(d,j=15.7hz,1h),4.84(d,j=15.7hz,1h),3.62

3.39(m,1h),3.36

3.23(m,2h),3.09(t,j=8.1hz,1h),2.39(dd,j=13.4,7.4hz,1h),1.95(dd,j=14.5,6.1hz,1h),1.53

1.43(m,1h),0.47

0.31(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.4,143.6,143.3,141.6,138.3,136.4,130.2,128.7,127.4,127.3,127.3,127.1,126.8,126.1,108.2,106.6,99.0,76.5,66.8,49.7,43.8,27.8,22.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
27
h
25
n2o
2 409.1911;found:409.1922.
[0082]
实施例13
[0083]
原料:ch3oh为亲核试剂
[0084]
产物:化学式:c
38
h
26
n2o2[0085]
分子量:422.1994
[0086]
结构式:
[0087]
产率:70%
[0088]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j=7.3hz,2h),7.32(dd,j=14.4,6.7hz,2h),7.28(d,j=4.7hz,1h),7.23

7.18(m,4h),7.17

7.11(m,3h),6.44(d,j=8.4hz,1h),6.30(d,j=7.6hz,1h),5.12(d,j=15.6hz,1h),4.89(d,j=15.6hz,1h),3.52(s,3h),3.49(d,j=8.6hz,1h),3.33(m,1h),3.05(t,j=8.2hz,1h),2.40(dd,j=13.2,7.5hz,1h),2.02

1.92(m,1h),1.55

1.46(m,1h),0.44(dd,j=7.5,4.4hz,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.8,143.6,143.4,141.0,136.6,136.3,130.3,129.1,128.7,127.5,127.5,127.2,127.2,127.2,108.1,106.8,98.9,80.5,63.7,51.4,49.8,43.9,26.9,22.9.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
28
h
27
n2o
2 423.2067;found:423.2074.
[0089]
实施例14
[0090]
原料:ch3ch2oh为亲核试剂
[0091]
产物:化学式:c
29
h
28
n2o2[0092]
分子量:436.2151
[0093]
结构式:
[0094]
产率:72%
[0095]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j=7.5hz,2h),7.31(t,j=7.5hz,2h),7.27

7.16(m,7h),7.13(t,j=8.0hz,1h),6.43(d,j=8.4hz,1h),6.29(d,j=7.6hz,1h),5.11(d,j=15.6hz,1h),4.87(d,j=15.6hz,1h),3.69(dt,j=15.5,8.5hz,2h),3.46(d,j=9.1hz,1h),3.32(m,1h),3.05(t,j=8.2hz,1h),2.41(dd,j=13.1,7.5hz,1h),1.96(m,1h),1.54

1.44(m,1h),1.33(t,j=6.9hz,3h),0.42(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.9,143.6,143.4,141.4,137.2,136.7,130.2,128.7,128.7,127.5,127.5,127.2,127.2,127.1,108.1,106.9,98.9,80.4,64.1,58.8,49.9,43.9,27.1,22.9,16.4.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
29
h
29
n2o
2 437.2224;found:437.2235.
[0096]
实施例15
[0097]
原料:cd3od为亲核试剂
[0098]
产物:化学式:c
28
h
23
d3n2o2[0099]
分子量:425.2183
[0100]
结构式:
[0101]
产率:71%
[0102]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j=7.4hz,2h),7.32(t,j=7.5hz,2h),7.26(d,j=7.3hz,1h),7.22

7.18(m,4h),7.17

7.12(m,3h),6.43(d,j=8.4hz,1h),6.30(d,j=7.6hz,1h),5.11(d,j=15.6hz,1h),4.88(d,j=15.6hz,1h),3.48(d,j=8.9hz,1h),3.38

3.27(m,1h),3.04(t,j=8.2hz,1h),2.40(dd,j=13.2,7.5hz,1h),2.05

1.91(m,1h),1.56

1.46(m,1h),0.49

0.37(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.8,143.6,143.4,143.4,141.1,136.6,136.4,130.3,130.2,129.1,128.7,127.5,127.5,127.2,127.2,127.2,
108.1,106.8,98.9,80.4,63.8,49.8,43.9,26.8,22.9.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
28
h
24
d3n2o
2 426.2255;found:426.2263.
[0103]
实施例16
[0104]
原料:cf3ch2oh为亲核试剂
[0105]
产物:化学式:c
29
h
25
f3n2o2[0106]
分子量:490.1868
[0107]
结构式:
[0108]
产率:62%
[0109]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j=7.5hz,2h),7.33(t,j=7.5hz,2h),7.28(d,j=7.2hz,1h),7.25

7.13(m,6h),7.08(s,1h),6.46(d,j=8.4hz,1h),6.32(d,j=7.6hz,1h),5.12(d,j=15.6hz,1h),4.86(d,j=15.6hz,1h),4.09(m,1h),4.03

3.90(m,1h),3.49

3.31(m,2h),3.09(t,j=8.2hz,1h),2.42(dd,j=13.4,7.5hz,1h),2.01(m,1h),1.57

1.49(m,1h),0.51

0.36(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.5,143.6,143.4,139.8,136.4,132.9,130.8,129.8,128.7,127.6,127.5,127.4,126.9,124.0(q,j=276.3hz),108.3,106.5,99.3,80.5,63.8,61.9(q,j=34.7hz),49.9,43.9,27.1,22.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
29
h
26
f3n2o
2 491.1941;found:491.1950.
[0110]
实施例17
[0111]
原料:2

溴乙醇为亲核试剂
[0112]
产物:化学式:c
29
h
27
brn2o2[0113]
分子量:514.1256
[0114]
结构式:
[0115]
产率:62%
[0116]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.37(t,j=7.2hz,2h),7.32(t,j=7.5hz,2h),7.29

7.22(m,2h),7.20(d,j=7.7hz,4h),7.15(dd,j=10.8,5.1hz,2h),6.44(d,j=8.4hz,1h),6.31(d,j=7.6hz,1h),5.11(d,j=15.6hz,1h),4.87(d,j=15.6hz,1h),4.03(m,1h),3.88(m,
1h),3.72

3.48(m,2h),3.44(d,j=8.8hz,1h),3.34(m,1h),3.07(t,j=8.2hz,1h),2.46(dd,j=13.2,7.5hz,1h),1.99(m,1h),1.60

1.46(m,1h),0.42(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.6,143.6,143.3,140.8,136.5,135.6,130.4,129.1,128.7,127.5,127.5,127.3,127.2,127.1,108.1,106.7,99.1,80.1,63.8,63.4,49.9,43.9,31.6,27.1,22.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
29
h
28
brn2o
2 515.1329;found:515.1338.
[0117]
实施例18
[0118]
原料:丙炔醇为亲核试剂
[0119]
产物:化学式:c
30
h
26
n2o2[0120]
分子量:446.1994
[0121]
结构式:
[0122]
产率:67%
[0123]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(d,j=7.4hz,2h),7.34(d,j=7.3hz,2h),7.32

7.26(m,2h),7.21(dd,j=7.0,2.9hz,3h),7.20

7.13(m,3h),6.44(d,j=8.4hz,1h),6.31(d,j=7.6hz,1h),5.11(d,j=15.6hz,1h),4.88(d,j=15.6hz,1h),4.42(dd,j=15.5,2.4hz,1h),4.34(dd,j=15.5,2.3hz,1h),3.49(d,j=9.1hz,1h),3.34(m,1h),3.06(t,j=8.2hz,1h),2.49(t,j=2.4hz,1h),2.49

2.43(m,1h),2.10

1.96(m,1h),1.55

1.45(m,1h),0.48

0.28(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.7,143.7,143.5,140.4,136.5,134.6,130.5,129.4,128.8,127.5,127.5,127.4,127.3,127.2,108.2,106.7,99.1,81.2,80.6,74.5,64.1,52.4,49.9,43.9,27.9,22.9.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
30
h
27
n2o
2 447.2067;found:447.2090.
[0124]
实施例19
[0125]
原料:丁炔醇为亲核试剂
[0126]
产物:化学式:c
31
h
28
n2o2[0127]
分子量:460.2151
[0128]
结构式:
[0141]
分子量:546.3246
[0142]
结构式:
[0143]
产率:72%
[0144]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.31(d,j=7.5hz,2h),7.25(t,j=7.5hz,2h),7.18(dd,j=8.9,5.5hz,2h),7.15

7.09(m,5h),7.08

7.04(m,1h),6.36(d,j=8.4hz,1h),6.23(d,j=7.6hz,1h),5.03(dd,j=15.7,8.4hz,2h),4.86

4.74(m,1h),3.71

3.51(m,2h),3.43(t,j=11.1hz,1h),3.32

3.19(m,1h),2.99(t,j=8.1hz,1h),2.32(dd,j=13.0,7.5hz,1h),2.04

1.83(m,3h),1.73

1.64(m,2h),1.62(s,3h),1.55(s,3h),1.53

1.46(m,2h),1.46

1.37(m,2h),1.37

1.28(m,1h),1.17

1.09(m,1h),0.94

0.85(m,3h),0.44

0.25(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.8,143.6,143.3,141.6,137.4,137.4,136.7,131.3,130.2,128.7,128.6,127.5,127.5,127.2,127.2,127.1,124.9,108.0,106.9,98.9,80.1,80.0,63.9,61.3,49.9,43.9,37.8,37.8,37.5,37.0,29.5,29.4,27.1,25.8,25.5,25.5,22.9,19.9,19.6,17.7,17.7.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
37
h
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n2o
2 547.3319;found:547.3330.
[0145]
实施例22
[0146]
原料:h2o为亲核试剂
[0147]
产物:化学式:c
23
h
20
n2o2[0148]
分子量:356.1525
[0149]
结构式:
[0150]
产率:64%
[0151]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.28(d,j=7.9hz,1h),7.24

7.17(m,5h),7.01(s,1h),6.58(d,j=7.6hz,1h),6.51(d,j=8.4hz,1h),4.54(dt,j=17.7,8.9hz,2h),3.35(m,1h),3.28(d,j=8.7hz,1h),3.15(s,1h),3.11(t,j=8.2hz,1h),2.40(dd,j=13.4,7.4hz,1h),2.23(t,j=2.5hz,1h),2.07

1.94(m,1h),1.55

1.45(m,1h),0.39(d,j=11.9hz,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.4,143.6,142.3,141.5,138.3,130.3,127.4,127.2,126.7,125.9,108.5,106.7,99.0,76.5,72.1,66.8,49.8,29.3,27.9,22.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
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h
21
n2o
2 357.1598;found:357.1606.
[0152]
实施例23
[0153]
原料:h2o为亲核试剂
[0154]
产物:化学式:c
31
h
30
n2o2[0155]
分子量:462.2307
[0156]
结构式:
[0157]
产率:72%
[0158]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.25

7.18(m,7h),7.17

7.12(m,2h),7.10(dd,j=12.8,4.7hz,3h),6.45(d,j=8.4hz,1h),6.27(d,j=7.6hz,1h),5.11(d,j=15.8hz,1h),4.76(d,j=15.7hz,1h),4.17(d,j=30.6hz,1h),3.40(dd,j=11.7,8.9hz,1h),2.96

2.84(m,2h),2.48(m,1h),1.62

1.50(m,2h),1.38(d,j=14.2hz,2h),1.28

1.12(m,3h),0.90(dd,j=13.8,9.1hz,2h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.6,144.1,143.1,141.9,139.3,136.3,130.0,128.7,127.3,127.0,126.9,126.6,125.5,108.2,106.6,98.8,75.1,50.4,43.7,39.7,33.3,29.2,26.9,25.4,24.0,21.3.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
31
h
31
n2o
2 463.2380;found:463.2408.
[0159]
实施例24
[0160]
原料:h2o为亲核试剂
[0161]
产物:化学式:c
22
h
19
brn2o
[0162]
分子量:406.0681
[0163]
结构式:
[0164]
产率:80%
[0165]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),7.25

7.20(m,4h),7.19

7.14(m,1h),6.97(t,j=8.0hz,1h),6.57(s,1h),6.24(d,j=8.4hz,1h),6.10(d,j=7.6hz,1h),4.95(d,j=15.7hz,1h),4.80(d,j=15.7hz,1h),3.94(d,j=8.5hz,1h),3.47

3.34(m,2h),2.51(dd,j=13.5,5.9hz,1h),2.17

2.07(m,1h),2.03(dt,j=11.5,5.8hz,1h),1.90(td,j=11.9,6.0hz,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.1,144.4,143.5,140.4,136.5,130.9,130.1,
129.8,128.7,127.5,127.3,112.3,108.3,107.2,99.5,61.3,49.7,43.8,27.9,24.6.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
22
h
20
brn2o 407.0754;found:407.0764.
[0166]
实施例25
[0167]
原料:h2o为亲核试剂
[0168]
产物:化学式:c
24
h
24
n2o2[0169]
分子量:372.1838
[0170]
结构式:
[0171]
产率:72%
[0172]
1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.21

7.10(m,5h),7.00(t,j=8.0hz,1h),6.83(s,1h),6.34(d,j=8.4hz,1h),6.11(d,j=7.6hz,1h),4.92(d,j=15.8hz,1h),4.75(d,j=15.8hz,1h),3.45(t,j=8.2hz,1h),3.40

3.31(m,1h),3.14(d,j=8.5hz,1h),2.80(dd,j=48.4,6.7hz,1h),2.51(t,j=9.7hz,1h),2.14

1.99(m,1h),1.91(td,j=15.3,8.5hz,2h),0.79(m,1h),0.73

0.63(m,1h),0.41

0.27(m,2h),0.24(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.7,144.3,143.6,140.7,136.9,130.6,129.1,127.9,127.7,126.5,108.4,106.8,99.3,74.6,66.9,50.4,44.2,28.5,24.5,17.5,0.65.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
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h
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n2o
2 373.1911;found:373.1922.
[0173]
实施例26
[0174]
原料:h2o为亲核试剂
[0175]
产物:化学式:c
29
h
24
n2o3[0176]
分子量:448.1784
[0177]
结构式:
[0178]
产率:80%
[0179]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.13(d,j=7.4hz,2h),7.83(s,1h),7.77(s,1h),7.57(t,
j=7.4hz,1h),7.45(t,j=7.7hz,2h),7.25

7.21(m,3h),7.18(d,j=8.4hz,2h),6.97(t,j=8.0hz,1h),6.28(d,j=8.4hz,1h),6.12(d,j=7.6hz,1h),4.97(d,j=15.8hz,1h),4.84(d,j=15.8hz,1h),4.03(d,j=8.3hz,1h),3.46(dd,j=10.2,5.9hz,2h),2.61(d,j=5.6hz,1h),2.21(s,1h),2.12

1.98(m,2h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.2,163.1,144.9,143.3,136.6,136.3,134.0,130.3,130.3,128.8,128.7,128.4,127.4,127.3,126.9,123.4,108.6,107.2,99.4,77.3,77.0,76.8,59.6,49.8,43.8,27.9,24.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
29
h
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n2o
3 449.1860;found:449.1871.
[0180]
实施例27
[0181]
原料:h2o为亲核试剂
[0182]
产物:化学式:c
27
h
22
n2o4[0183]
分子量:438.1580
[0184]
结构式:
[0185]
产率:81%
[0186]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.67(s,1h),7.61(s,1h),7.38(d,j=3.3hz,1h),7.23(q,j=7.5hz,4h),7.18

7.14(m,1h),6.96(t,j=8.0hz,1h),6.51(dd,j=3.5,1.6hz,1h),6.26(d,j=8.4hz,1h),6.11(d,j=7.6hz,1h),4.89(dd,j=59.0,15.8hz,2h),3.99(d,j=8.3hz,1h),3.44(dd,j=9.6,5.8hz,2h),2.58(dd,j=13.4,5.8hz,1h),2.26

2.12(m,1h),2.00(m,2h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.2,154.9,147.9,144.8,143.3,142.9,136.6,135.6,130.4,128.7,128.5,127.4,127.3,126.9,123.5,120.4,112.4,108.5,107.2,99.4,59.4,49.8,43.7,27.9,24.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
25
h
23
n2o
4 439.1652;found:439.1659.
[0187]
实施例28
[0188]
原料:h2o为亲核试剂
[0189]
产物:化学式:c
31
h
24
n2o3[0190]
分子量:472.1787
[0191]
结构式:
[0192]
产率:75%
[0193]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.63

7.59(m,2h),7.57(s,1h),7.43

7.38(m,1h),7.32(t,j=7.6hz,2h),7.24

7.20(m,4h),7.17

7.13(m,1h),6.94(t,j=8.0hz,1h),6.24(d,j=8.4hz,1h),6.10(d,j=7.6hz,1h),4.93(d,j=15.8hz,1h),4.82(d,j=15.8hz,1h),3.95(d,j=8.3hz,1h),3.48

3.34(m,2h),2.51(dd,j=13.4,5.7hz,1h),2.14(m,1h),2.05

1.86(m,2h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.3,150.3,144.8,143.4,136.6,135.8,132.9,131.2,130.5,128.7,128.7,128.7,127.4,127.3,126.9,123.6,119.1,108.5,107.3,99.4,89.6,79.8,59.3,49.8,43.8,27.8,24.7.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
31
h
25
n2o
3 473.1860;found:473.1870.
[0194]
实施例29
[0195]
原料:h2o为亲核试剂
[0196]
产物:化学式:c
29
h
24
n2o4[0197]
分子量:464.1736
[0198]
结构式:
[0199]
产率:63%
[0200]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),8.00(dd,j=8.0,1.5hz,1h),7.77(s,1h),7.70(s,1h),7.50

7.43(m,1h),7.26

7.21(m,3h),7.18(d,j=6.2hz,1h),7.02

6.85(m,3h),6.28(d,j=8.4hz,1h),6.13(d,j=7.6hz,1h),4.96(d,j=15.8hz,1h),4.84(d,j=15.8hz,1h),4.01(d,j=8.2hz,1h),3.46(dd,j=9.5,5.9hz,2h),2.59(dd,j=13.4,5.8hz,1h),2.27

2.16(m,1h),2.08(dd,j=11.9,5.7hz,1h),2.03

1.93(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.2,166.6,162.3,144.8,143.4,136.9,136.5,135.2,130.6,130.4,128.9,128.7,127.5,127.3,126.3,124.1,119.9,117.8,111.0,108.5,107.3,99.5,59.4,49.9,43.8,27.9,24.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
29
h
25
n2o
4 465.1809;found:465.1825.
[0201]
实施例30
[0202]
原料:h2o为亲核试剂
[0203]
产物:化学式:c
33
h
28
fen2o3[0204]
分子量:556.1449
[0205]
结构式:
[0206]
产率:70%
[0207]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.78(s,1h),7.68(s,1h),7.24(q,j=7.5hz,4h),7.18(d,j=7.0hz,1h),6.97(t,j=7.9hz,1h),6.28(d,j=8.3hz,1h),6.13(d,j=7.5hz,1h),4.99(d,j=15.7hz,1h),4.91(s,2h),4.83(d,j=15.8hz,1h),4.45(s,2h),4.20(s,5h),4.02(d,j=8.3hz,1h),3.51

3.40(m,2h),2.59(d,j=12.8hz,1h),2.18(dd,j=16.9,10.1hz,1h),2.00(dd,j=17.6,11.8hz,2h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ168.8,168.3,144.9,136.6,136.4,130.2,128.7,127.9,127.4,127.3,122.7,107.2,99.4,72.4,70.8,70.7,70.2,59.6,49.9,43.8,27.8,24.8.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
33
h
29
fen2o
3 557.1522;found:557.1533.
[0208]
实施例31
[0209]
原料:h2o为亲核试剂
[0210]
产物:化学式:c
32
h
27
n2o3[0211]
分子量:501.2052
[0212]
结构式:
[0213]
产率:80%
[0214]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),7.68(s,1h),7.57(d,j=7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.27(d,j=7.4hz,1h),7.25

7.20(m,4h),7.19

7.15(m,1h),7.14

7.06(m,3h),6.94(dd,j=11.7,4.3hz,1h),6.23(d,j=8.4hz,1h),6.10(d,j=7.6hz,1h),4.96(d,j=
[0225]
分子量:532.2726
[0226]
结构式:
[0227]
产率:60%
[0228]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j=13.8hz,1h),7.48(d,j=7.5hz,1h),7.27

7.19(m,7h),7.05(dd,j=15.0,7.9hz,2h),6.94(dd,j=14.2,7.9hz,1h),6.23(t,j=7.9hz,1h),6.10(dd,j=7.3,5.9hz,1h),4.96(dd,j=15.7,2.3hz,1h),4.81(dd,j=15.8,3.2hz,1h),3.92(t,j=9.2hz,1h),3.87

3.80(m,1h),3.46

3.35(m,2h),2.53

2.44(m,1h),2.37(dd,j=12.0,7.1hz,2h),2.12(dd,j=14.0,5.9hz,1h),2.03

1.88(m,2h),1.77(m,1h),1.52(dd,j=7.1,4.0hz,3h),0.82(dd,j=9.4,6.7hz,6h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ171.4,168.2,144.8,143.3,141.1,136.6,136.3,130.3,129.6,129.6,128.7,127.4,127.3,127.3,123.0,122.9,108.5,107.1,99.4,99.3,59.4,49.8,45.1,44.9,43.7,30.2,27.8,24.7,22.4,18.3.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
35
h
37
n2o
3 533.2799;found:533.2810.
[0229]
实施例34
[0230]
原料:h2o为亲核试剂
[0231]
产物:化学式:c
21
h
18
n2o2[0232]
分子量:330.1368
[0233]
结构式:
[0234]
产率:70%
[0235]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.36

7.27(m,5h),7.22

7.15(m,2h),6.52(d,j=8.5hz,1h),6.25(d,j=7.5hz,1h),5.06(d,j=15.7hz,1h),4.84(d,j=15.7hz,1h),3.70

3.58(m,2h),3.56

3.48(m,1h),3.02(d,j=6.1hz,1h),2.11(t,j=5.3hz,1h),2.01

1.90(m,2h);
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ186.4,168.2,144.9,144.7,138.4,135.9,133.6,128.8,127.7,127.4,126.9,108.9,108.3,99.9,65.3,50.1,43.9,25.3,24.6.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
21
h
19
n2o
2 331.1441;found:331.1430.
[0236]
实施例35
[0237]
原料:h2o为亲核试剂
[0238]
产物:化学式:c
17
h
16
n2o2[0239]
分子量:280.1212
[0240]
结构式:
[0241]
产率:78%
[0242]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.24(s,1h),7.14(s,1h),6.55(d,j=8.5hz,1h),6.34(d,j=7.5hz,1h),5.87(m,1h),5.30

5.20(m,2h),4.52

4.42(m,1h),4.35

4.24(m,1h),3.64(m,2h),3.58

3.49(m,1h),3.02(t,j=5.1hz,1h),2.11(t,j=5.5hz,1h),2.04

1.90(m,2h);
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ186.4,167.8,144.9,144.7,138.4,133.6,131.7,126.8,117.6,108.8,108.3,99.7,65.4,50.1,42.5,25.3,24.6.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
17
h
17
n2o
2 281.1285;found:281.1302.
[0243]
实施例36
[0244]
原料:h2o为亲核试剂
[0245]
产物:化学式:c
25
h
20
n2o2[0246]
分子量:380.1525
[0247]
结构式:
[0248]
产率:66%
[0249]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.59(dd,j=14.4,7.4hz,4h),7.31

7.19(m,3h),7.05(d,j=20.5hz,1h),6.96(t,j=7.9hz,1h),6.31(d,j=8.5hz,1h),6.09(d,j=7.5hz,1h),5.03(d,j=15.7hz,1h),4.80(d,j=15.7hz,1h),3.42(dd,j=16.2,8.9hz,2h),3.36

3.28(m,1h),2.83(d,j=5.9hz,1h),1.89(dd,j=17.3,12.2hz,1h),1.80

1.70(m,2h);
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ186.4,168.3,144.9,144.7,138.4,133.6,133.5,133.3,132.9,128.8,
127.8,127.7,126.9,126.4,126.2,126.1,125.3,108.9,108.4,100.0,65.4,50.1,44.2,25.3,24.6.hrms(esi)m/z:[m h]

calcd for c
25
h
21
n2o
2 381.1598;found:381.1607.
[0250]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
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