一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺的制作方法

1.本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺。


背景技术：

2.缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂是一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物。缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素ⅱ(at1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于at1受体亚型，阻断angⅱ与at1受体的结合(其特异性拮抗at1受体的作用大于at2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。另外，肾素
‑
醛固酮系统的作用是由血管紧张素介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
3.然而，由于缬沙坦、氢氯噻嗪均不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有很大影响。另外，缬沙坦对水敏感，吸湿，水分增加，降解产物增加，化学稳定性差，因此，开发一种能增加缬沙坦、氢氯噻嗪溶出度并提高其生物利用度、增强缬沙坦的化学稳定性的缬沙坦氢氯噻嗪片剂具有非常重要的现实意义。
4.因此，根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研发一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦氢氯噻嗪具有良好的生物利用度和药品稳定性。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术中的上述缺陷，提供一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺，本发明制备的缬沙坦氢氯噻嗪片溶解度和生物利用度得到提高，且其制备方法稳定，适于规模化制备。
6.为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
7.本发明的第一个方面是一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
8.(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；
9.(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、泊洛沙姆、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
10.(3)分散体制备：以处方量的聚维酮k30、聚乙二醇、甘露醇、泊洛沙姆和柠檬酸作为载体，采用超临界流体浸渍技术将微分化后处方量的缬沙坦均匀分散在载体表面，制得
缬沙坦固体分散体；
11.(4)包合物的制备：以纯乙醇为溶液，采用处方量的磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精和丙酮对氢氯噻嗪进行包合，干燥后过筛，制得氢氯噻嗪包合物；
12.(5)预包衣颗粒制备：以处方量的吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、磷脂酰胆碱及纯乙醇溶液配制成的复合粘合剂为包衣液，对处方量的氢氯噻嗪的包合物进行顶喷制粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；
13.(6)预混：将处方量的缬沙坦固体分散体、交联聚维酮xl、硬脂酸镁(内加)、胶态二氧化硅、乳糖、微晶纤维素ph102于制粒机中混合，过40目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合得预混粉2；
14.(7)分料：将预混粉2分两部分，包括占比30～50％的混合粉a和占比50～70％的混合粉b；
15.(8)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉a和混合粉b以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
16.低油压干压混合粉a：设定制粒参数为送料速度20～80rpm，压辊油压10～30bar，压辊转速6～18rpm，筛网目数0.8～1.2mm，整粒速度100～150rpm，设备运行稳定后，将混合粉a投入料斗，完成干压制粒，得颗粒a；
17.高油压干压混合粉b：设定制粒参数为送料速度20～80rpm，压辊油压70～90bar，压辊转速6～18rpm，筛网目数0.8～1.2mm，整粒速度100～150rpm，设备运行稳定后，将混合粉b投入料斗，完成干压制粒，得颗粒b；
18.(9)整粒总混：采用整粒机分别对颗粒a和颗粒b进行整粒，将整粒后的颗粒a和颗粒b及硬脂酸镁(外加)加入方锥混合机中，制得颗粒中间体；
19.(10)压片：根据颗粒中间体含量折算应压片重，控制片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用旋转式压片机进行压片；
20.(11)包衣：采用薄膜包衣预混剂(胃溶型)对制得的压片包裹膜衣层，制得缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂。
21.进一步地，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体按如下重量份数计的组分配制而成：
[0022][0023]
进一步优选地，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体的制备工艺如下：
[0024]
(31)将处方量的载体和缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至35～50℃；
[0025]
(32)将超临界co2送入高压反应釜内，控制釜内压力于15～20mpa，维持2～5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒。
[0026]
进一步更为优选地，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体还可以采用的制备工艺如下：
[0027]
(31)将处方量的泊洛沙姆、甘露醇和缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，直接向高压反应釜中通入超临界二氧化碳，控制釜内压力于15～20mpa，温度为31～35℃，维持2～5h使，使超临界二氧化碳与泊洛沙姆、聚维酮和缬沙坦充分反应形成缬沙坦预混料与超临界二氧化碳的混合液；
[0028]
(32)将处方量的聚维酮、聚乙二醇和柠檬酸混合均匀中置于混合釜中形成载体混合料，然后将缬沙坦预混合液通入混合釜中，维持釜内压力维持15～20mpa，并在超声波的作用下以0.5
‑
1.5℃/min逐渐升温至55℃，使缬沙坦预混料从超临界二氧化碳中析出负载在载体混合料上，减压降温后，制得缬沙坦固体分散体颗粒。
[0029]
进一步地，步骤(4)中所述氢氯噻嗪的包合物按如下重量份数计的组分配制而成：
[0030][0031]
进一步优选地，步骤(4)中所述氢氯噻嗪包合物按如下重量份数计的组分配制而成：
[0032]
(41)将氢氯噻嗪原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；
[0033]
(42)将磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌至完全溶解；
[0034]
(43)将步骤(42)的氢氯噻嗪/丙酮溶液加入磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精/纯乙醇中溶液中，搅拌均匀并超声分散40
‑
50min，制得包合物溶液；
[0035]
(44)将包合物溶液过80目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为60
‑
65℃，即得氢氯噻嗪包合物。
[0036]
进一步地，步骤(5)中所述氢氯噻嗪预包衣颗粒按如下重量份数计的组分配制而成：
[0037][0038]
进一步优选地，所述(5)中所述氢氯噻嗪预包衣颗粒的制备工艺如下：
[0039]
(51)将处方量吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和磷脂酰胆碱加入纯乙醇中，配制成复合粘合剂；
[0040]
(52)将处方量的氢氯噻嗪包合物置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；
[0041]
(53)待包衣液全部喷完后，将物料过40目筛网，剔除大于40目颗粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒。
[0042]
进一步地，步骤(5)中所述预混粉2按如下重量份数计的组分配制而成：
[0043][0044]
进一步地，步骤(6)中所述制粒机采用mini
‑
cg型湿法混合快速制粒机混合制粒，第一次的混合时间为10分钟，搅拌300rpm，剪切300rpm；筛分后第二次的混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm。
[0045]
进一步地，步骤(7)中所述混合粉a占比30～50％，所述混合粉b占比50～70％。
[0046]
进一步地，步骤(8)中所述低油压干压混合粉a工艺中设定压辊油压为15～25bar；以及所述高油压干压混合粉b工艺中设定压辊油压为75～85bar。
[0047]
本发明的第二个方面是提供一种如上述所述工艺制备的用于治疗高血压的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂。
[0048]
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
[0049]
(1)采用超临界浸渍方式将主药缬沙坦负载在非晶态载体上，制备缬沙坦固体分散体，提高了难溶性药物缬沙坦的溶出速率和溶解度，提高了复方制剂中缬沙坦的溶解度和生物利用度，提高了药物的稳定性；
[0050]
(2)采用磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精对氢氯噻嗪进行包合，喷雾干燥后再与复方粘合剂复合，解决了传统方法在生产上不易控制氢氯噻嗪质量造成溶出度低、生物利用度差的问题；
[0051]
(3)采用特定配伍的复方粘合剂对主药氢氯噻嗪包含物进行而成预包合制粒，复方粘合剂中采用少量的小分子辅料甘露醇和柠檬酸能有效的稳定非晶态药物制剂，与药物分子具有更好的相互作用和混溶性，克服了氢氯噻嗪对光湿热不稳定易分解杂质的缺陷，提高了主药在复方制剂中的溶出稳定性；
[0052]
(4)缬沙坦固体分散体和辅料氢氯噻嗪预包衣颗粒按照特定方式总混后，再分料为两部分分别采用不同的工艺参数进行干法制粒，不同油压工艺对产品崩解及溶出将产生直接的影响，再经整粒、混合及压片后，可有效提高本复方制剂有效成分的稳定性、崩解效果和溶出度；
[0053]
(4)采用本发明工艺制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂，符合国家食品药品监督管理局进口药品注册标准(标准号：jx20160404)。
附图说明
[0054]
图1为本发明实施例一制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出曲线图；
[0055]
图2为本发明实施例二制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出曲线图；
[0056]
图3为本发明实施例三制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出曲线图；
[0057]
图4为本发明实施例四制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出曲线图；
[0058]
图5为本发明实施例五制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出曲线图；
[0059]
图6为本发明对比例一制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出曲线图；
[0060]
图7为本发明对比例二制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出曲线图。
具体实施方式
[0061]
本发明主要提供了一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺，其主要技术方案是创造性地将超临界浸渍技术、复合粘合包含技术及不同油压粉料制粒技术相结合，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，制得的缬沙坦氢氯噻嗪具有良好的生物利用度和药品稳定性，且制备工艺稳定，适于规模化生产。
[0062]
本发明的第一个方面，以处方量的聚维酮k30、聚乙二醇、甘露醇、泊洛沙姆和柠檬酸作为载体，采用超临界流体浸渍技术将微分化后处方量的缬沙坦均匀分散在载体表面制得缬沙坦固体分散体，大大提高了难溶性药物缬沙坦的溶出度。本工艺中使用了co2超临界快速膨胀法制备缬沙坦固体分散体，提高了难溶性药物缬沙坦的溶出速率和溶解度，提高了缬沙坦的吸收和生物利用度，一定程度降低毒副作用，提高了药物的稳定性。作为一个更优选的替代方案，采用超临界流体浸渍结合超声波分批分散技术，先采用超临界流体浸渍对泊洛沙姆和甘露醇与缬沙坦充分反应混合并均匀负载在缬沙坦表面，对缬沙坦主药进行表面改性促进吸收；然后与其他载体混合并采用超声分散，并同时采用缓慢升温的方式使co2气化去除超临界态，从而使得缬沙坦预混料从超临界流体中缓慢析出均匀地负载在载体混合料上，形成微孔结构，加速物缬沙坦的溶出，提高缬沙坦的吸收和生物利用度。
[0063]
本发明的第二个方面，采用磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精对氢氯噻嗪进行包合，喷雾干燥后再与复方粘合剂复合，解决了传统方法在生产上不易控制氢氯噻嗪质量造成溶出度低、生物利用度差的问题，有效提高了氢氯噻嗪在复方药物制剂中的溶解度，使得氢氯噻嗪的溶出度效果更佳，提高了生物利用度。
[0064]
本发明的第三个方面，使用流化床制粒法生产氢氯噻嗪包合物，以处方量的吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、磷脂酰胆碱及纯乙醇溶液配制成的复合粘合剂，以该复合粘合剂为包衣液对氢氯噻嗪包合物进行喷雾制得氢氯噻嗪预包衣颗粒，解决了原有粉末直接混合制粒而产生的复方制剂中氢氯噻嗪不稳定的缺陷，同时改善了氢氯噻嗪的溶出度及有关物质质量。
[0065]
本发明的第四个方面，采用不同干法制粒工艺克服了现有技术中的不足和缺陷，干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状和板状后，粉碎呈小颗粒的方法，其方案是依靠压缩六使分子间产生结合力，其制备方法有压片法和辊压法。干法制粒压片常用于热敏性物料、雨水易分解的药物，其方法简单，生工省时，避免了常规工艺步骤中高湿高温对缬沙坦和氢氯噻嗪原料稳定性的影响，通过大量的试验验证和相关研究，创造性的确定了最终的不同油压工艺分料制粒的工艺方案，从而提供了一种稳定性好、崩解效果好、溶出度高、有效成分分散均匀度好的缬沙坦氢氯噻嗪片。先通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使本领域技术人能够更好答复理解本发明，但下述实施例并不限
制本发明的范围。
[0066]
此外，采用不同的干法制粒工艺方案克服现有技术中提到的不足和缺陷，干法制粒法是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成小颗粒的方法，其方案是依靠压缩力使分子间产生结合力，其制备方法有压片法和滚压法。干法制粒压片法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，方法简单，省工省时，避免了常规工艺步骤中高湿高温对缬沙坦和氢氯噻嗪原料稳定性的影响。通过大量的试验验证，在干法制粒工艺中油压对于所制颗粒硬度对产品崩解及溶出将产生直接的影响，通过大量的试验验证和相关研究，创造性的确定了最终的不同油压工艺分料制粒工艺方案，从而提供了一种稳定性好、崩解效果好、溶出度高、有效成分分散均匀度好的缬沙坦氢氯噻嗪片。
[0067]
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
[0068]
实施例一
[0069]
本实施例提供一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0070]
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；
[0071]
(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、泊洛沙姆、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
[0072]
(3)分散体制备：将35份聚维酮k30、62份聚乙二醇、35份甘露醇、4份泊洛沙姆、5份柠檬酸和83份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至40℃；将超临界co2送入高压反应釜内，控制釜内压力于20mpa，维持2.5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
[0073]
(4)包合物的制备：将22份氢氯噻嗪原料溶解于40份丙酮中，搅拌至完全溶解；将65份磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精溶解于500份纯乙醇中，搅拌至完全溶解；将氢氯噻嗪/丙酮溶液加入磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精/纯乙醇中溶液中，搅拌均匀并超声分散40
‑
50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为60
‑
65℃，即得氢氯噻嗪包合物；
[0074]
(5)预包衣颗粒制备：将26份吐温80、6份低取代羟丙甲纤维素、0.6份十二烷基硫酸钠和0.8磷脂酰胆碱加入40份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将40～60份氢氯噻嗪置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；
[0075]
(6)预混：将248份缬沙坦固体分散体、15份交联聚维酮xl、5份硬脂酸镁(内加)、2乳糖、4份胶态二氧化硅、88份微晶纤维素ph102于mini
‑
cg型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入115份氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
[0076]
(7)分料：将预混粉2分两部分，包括占比30％的混合粉a和占比70％的混合粉b；
[0077]
(8)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉a和混合粉b以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
[0078]
低油压干压混合粉a：设定制粒参数为送料速度40rpm，压辊油压10bar，压辊转速8rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度120rpm，设备运行稳定后，将混合粉a投入料斗，完成干压制粒，得颗粒a；
[0079]
高油压干压混合粉b：设定制粒参数为送料速度40rpm，压辊油压90bar，压辊转速8rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度120rpm，设备运行稳定后，将混合粉b投入料斗，完成干压制粒，得颗粒b；
[0080]
(9)整粒：采用glz
‑
100型整粒机分别对颗粒a和颗粒b进行整粒，筛网目数0.8mm，整粒速度35hz；
[0081]
(10)总混：将整粒后的颗粒a和颗粒b及1.5份硬脂酸镁(外加)加入hsd
‑
50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
[0082]
(11)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氢氯噻嗪含量；
[0083]
(12)压片：根据中间体含量折算应压片重，10
×
5.2mm椭圆形冲，片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用gl
‑
145a旋转式压片机进行压片；
[0084]
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
[0085]
(12)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.0.5mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
[0086]
(13)内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
[0087]
实施例二
[0088]
本实施例提供一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0089]
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；
[0090]
(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、泊洛沙姆、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
[0091]
(3)分散体制备：将38份聚维酮k30、66份聚乙二醇、45份甘露醇、8份泊洛沙姆、6份柠檬酸和90份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至40℃；将超临界co2送入高压反应釜内，控制釜内压力于20mpa，维持2.5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
[0092]
(4)包合物的制备：将25份氢氯噻嗪原料溶解于38份丙酮中，搅拌至完全溶解；将68份磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精溶解于55份纯乙醇中，搅拌至完全溶解；将氢氯噻嗪/丙酮溶液加入磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精/纯乙醇中溶液中，搅拌均匀并超声分散40
‑
50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为60
‑
65℃，即得氢氯噻嗪包合物；
[0093]
(5)预包衣颗粒制备：将25份吐温80、8份低取代羟丙甲纤维素、0.8份十二烷基硫
酸钠和1.0磷脂酰胆碱加入48份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将55份氢氯噻嗪置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；
[0094]
((6)预混：将260份缬沙坦固体分散体、12份交联聚维酮xl、4份硬脂酸镁(内加)、3乳糖、5份胶态二氧化硅、75份微晶纤维素ph102于mini
‑
cg型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入132份氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
[0095]
(7)分料：将预混粉2分两部分，包括占比30％的混合粉a和占比70％的混合粉b；
[0096]
(8)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉a和混合粉b以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
[0097]
低油压干压混合粉a：设定制粒参数为送料速度40rpm，压辊油压15bar，压辊转速8rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度120rpm，设备运行稳定后，将混合粉a投入料斗，完成干压制粒，得颗粒a；
[0098]
高油压干压混合粉b：设定制粒参数为送料速度60rpm，压辊油压85bar，压辊转速12rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度120rpm，设备运行稳定后，将混合粉b投入料斗，完成干压制粒，得颗粒b；
[0099]
(9)整粒：采用glz
‑
100型整粒机分别对颗粒a和颗粒b进行整粒，筛网目数0.8mm，整粒速度35hz；
[0100]
(10)总混：将整粒后的颗粒a和颗粒b及1.5份硬脂酸镁(外加)加入hsd
‑
50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
[0101]
(11)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氢氯噻嗪含量；
[0102]
(12)压片：根据中间体含量折算应压片重，10
×
5.2mm椭圆形冲，片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用gl
‑
145a旋转式压片机进行压片；
[0103]
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
[0104]
(12)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.0.5mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
[0105]
(13)内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
[0106]
实施例三
[0107]
本实施例提供一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0108]
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；
[0109]
(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、泊洛沙姆、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40
目筛，备用；
[0110]
(3)分散体制备：将40份聚维酮k30、65份聚乙二醇、42份甘露醇、6份泊洛沙姆、6份柠檬酸和88份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至40℃；将超临界co2送入高压反应釜内，控制釜内压力于20mpa，维持2.5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
[0111]
(4)包合物的制备：将28份氢氯噻嗪原料溶解于42份丙酮中，搅拌至完全溶解；将64份磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精溶解于55份纯乙醇中，搅拌至完全溶解；将氢氯噻嗪丙酮溶液加入磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精/纯乙醇中溶液中，搅拌均匀并超声分散40
‑
50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为60
‑
65℃，即得氢氯噻嗪包合物；
[0112]
(5)预包衣颗粒制备：将30份吐温80、6份低取代羟丙甲纤维素、1.2份十二烷基硫酸钠和1.0磷脂酰胆碱加入42份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将48份氢氯噻嗪置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；
[0113]
(6)预混：将286份缬沙坦固体分散体、28份交联聚维酮xl、8份硬脂酸镁(内加)、4.5乳糖、7份胶态二氧化硅、105份微晶纤维素ph102于mini
‑
cg型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入130份氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
[0114]
(7)分料：将预混粉2分两部分，包括占比40％的混合粉a和占比60％的混合粉b；
[0115]
(8)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉a和混合粉b以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
[0116]
低油压干压混合粉a：设定制粒参数为送料速度60rpm，压辊油压20bar，压辊转速12rpm，筛网目数0.8mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉a投入料斗，完成干压制粒，得颗粒a；
[0117]
高油压干压混合粉b：设定制粒参数为送料速度60rpm，压辊油压80bar，压辊转速12rpm，筛网目数0.8mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉b投入料斗，完成干压制粒，得颗粒b；
[0118]
(9)整粒：采用glz
‑
100型整粒机分别对颗粒a和颗粒b进行整粒，筛网目数0.8mm，整粒速度35hz；
[0119]
(10)总混：将整粒后的颗粒a和颗粒b及1.5份硬脂酸镁(外加)加入hsd
‑
50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
[0120]
(11)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氢氯噻嗪含量；
[0121]
(12)压片：根据中间体含量折算应压片重，10
×
5.2mm椭圆形冲，片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用gl
‑
145a旋转式压片机进行压片；
[0122]
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
[0123]
(12)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.0.5mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速
度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
[0124]
(13)内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
[0125]
实施例四
[0126]
本实施例提供一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0127]
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；
[0128]
(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、泊洛沙姆、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
[0129]
(3)分散体制备：将处方量的4份泊洛沙姆、40份甘露醇和95份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，直接向高压反应釜中通入超临界二氧化碳，控制釜内压力于18mpa，温度为31～35℃，维持2.5h使，使超临界二氧化碳与泊洛沙姆、聚维酮和缬沙坦充分反应形成缬沙坦预混料与超临界二氧化碳的混合液；然后将处方量的44份聚维酮、68份聚乙二醇和6份柠檬酸混合均匀中置于混合釜中形成载体混合料，然后将缬沙坦预混合液通入混合釜中，维持釜内压力维持18mpa，并在超声波的作用下以1.2℃/min逐渐升温至55℃，使缬沙坦预混料从超临界二氧化碳中析出负载在载体混合料上，减压降温后，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
[0130]
(4)包合物的制备：将28份氢氯噻嗪原料溶解于45份丙酮中，搅拌至完全溶解；将65份磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精溶解于54份纯乙醇中，搅拌至完全溶解；将氢氯噻嗪/丙酮溶液加入磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精/纯乙醇中溶液中，搅拌均匀并超声分散40
‑
50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为60
‑
65℃，即得氢氯噻嗪包合物；
[0131]
(5)预包衣颗粒制备：将29份吐温80、8份低取代羟丙甲纤维素、1.2份十二烷基硫酸钠和0.8磷脂酰胆碱加入48份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将460份氢氯噻嗪置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；
[0132]
(6)预混：将300份缬沙坦固体分散体、28份交联聚维酮xl、6份硬脂酸镁(内加)、2.5乳糖、6份胶态二氧化硅、110份微晶纤维素ph102于mini
‑
cg型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入140份氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
[0133]
(7)分料：将预混粉2分两部分，包括占比40％的混合粉a和占比60％的混合粉b；
[0134]
(8)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉a和混合粉b以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
[0135]
低油压干压混合粉a：设定制粒参数为送料速度40rpm，压辊油压25bar，压辊转速8rpm，筛网目数0.8mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉a投入料斗，完成干压制粒，得颗粒a；
[0136]
高油压干压混合粉b：设定制粒参数为送料速度60rpm，压辊油压75bar，压辊转速12rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度120rpm，设备运行稳定后，将混合粉b投入料斗，完成干压制粒，得颗粒b；
[0137]
(9)整粒：采用glz
‑
100型整粒机分别对颗粒a和颗粒b进行整粒，筛网目数0.8mm，整粒速度35hz；
[0138]
(10)总混：将整粒后的颗粒a和颗粒b及1.5份硬脂酸镁(外加)加入hsd
‑
50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
[0139]
(11)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氢氯噻嗪含量；
[0140]
(12)压片：根据中间体含量折算应压片重，10
×
5.2mm椭圆形冲，片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用gl
‑
145a旋转式压片机进行压片；
[0141]
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
[0142]
(12)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.0.5mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
[0143]
(13)内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
[0144]
实施例五
[0145]
本实施例提供一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0146]
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；
[0147]
(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、泊洛沙姆、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
[0148]
(3)分散体制备：将处方量的8份泊洛沙姆、30份甘露醇和85份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，直接向高压反应釜中通入超临界二氧化碳，控制釜内压力于18mpa，温度为31～35℃，维持3h使，使超临界二氧化碳与泊洛沙姆、聚维酮和缬沙坦充分反应形成缬沙坦预混料与超临界二氧化碳的混合液；将处方量的40份聚维酮、70份聚乙二醇和10份柠檬酸混合均匀中置于混合釜中形成载体混合料，然后将缬沙坦预混合液通入混合釜中，维持釜内压力维持18mpa，并在超声波的作用下以0.8℃/min逐渐升温至55℃，使缬沙坦预混料从超临界二氧化碳中析出负载在载体混合料上，减压降温后，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
[0149]
(4)包合物的制备：将30份氢氯噻嗪原料溶解于45份丙酮中，搅拌至完全溶解；将70份磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精溶解于60份纯乙醇中，搅拌至完全溶解；将氢氯噻嗪/丙酮溶液加入磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精/纯乙醇中溶液中，搅拌均匀并超声分散40
‑
50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为60
‑
65℃，即得氢氯噻嗪包合物；
[0150]
(5)预包衣颗粒制备：将30份吐温80、8份低取代羟丙甲纤维素、1.2份十二烷基硫酸钠和1.2磷脂酰胆碱加入38份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将45份氢氯噻嗪置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；
[0151]
(6)预混：将292份缬沙坦固体分散体、30份交联聚维酮xl、8份硬脂酸镁(内加)、4乳糖、6份胶态二氧化硅、89份微晶纤维素ph102于mini
‑
cg型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入140份氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
[0152]
(7)分料：将预混粉2分两部分，包括占比50％的混合粉a和占比50％的混合粉b；
[0153]
(8)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉a和混合粉b以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
[0154]
低油压干压混合粉a：设定制粒参数为送料速度60rpm，压辊油压30bar，压辊转速12rpm，筛网目数0.8mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉a投入料斗，完成干压制粒，得颗粒a；
[0155]
高油压干压混合粉b：设定制粒参数为送料速度60rpm，压辊油压70bar，压辊转速12rpm，筛网目数0.8mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉b投入料斗，完成干压制粒，得颗粒b；
[0156]
(9)整粒：采用glz
‑
100型整粒机分别对颗粒a和颗粒b进行整粒，筛网目数0.8mm，整粒速度35hz；
[0157]
(10)总混：将整粒后的颗粒a和颗粒b及1.5份硬脂酸镁(外加)加入hsd
‑
50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
[0158]
(11)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氢氯噻嗪含量；
[0159]
(12)压片：根据中间体含量折算应压片重，10
×
5.2mm椭圆形冲，片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用gl
‑
145a旋转式压片机进行压片；
[0160]
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
[0161]
(12)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.0.5mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
[0162]
(13)内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
[0163]
对比例一
[0164]
一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0165]
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
[0166]
(2)辅料预处理：分别微晶纤维素ph102、交联聚维酮过筛xl、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，过40目筛，备用；
[0167]
(3)预混：称取70份缬沙坦、10份交联聚维酮xl、2份硬脂酸镁(内加)、4份胶态二氧化硅、140份微晶纤维素ph102和20份氢氯噻嗪于mini
‑
cg湿法制粒机中混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，后过筛24目，得预混粉1；再将预混粉1置于mini
‑
cg湿法制粒机中，混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，得预混粉2；
[0168]
(4)干法制粒：采用干法制粒机制粒，对混预混粉2以如下工艺参数进行干法制粒；设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压20bar，压辊转速6rpm，筛网目数0.8mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将预混粉2投入料斗，完成干压制粒，得干压颗粒；
[0169]
(5)整粒：采用glz
‑
100型整粒机对干压颗粒进行整粒，筛网目数0.8mm，整粒速度35hz；
[0170]
(6)总混：将整粒后的颗与1.5份硬脂酸镁(外加)加入hsd
‑
50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
[0171]
(7)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氢氯噻嗪含量；
[0172]
(8)压片：根据中间体含量折算应压片重，10
×
5.2mm椭圆形冲，片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用gl
‑
145a旋转式压片机进行压片；
[0173]
(9)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
[0174]
(10)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.0.5mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
[0175]
(11)内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
[0176]
对比例二
[0177]
一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0178]
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
[0179]
(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
[0180]
(3)预混：称取100份缬沙坦、125份交联聚维酮xl、4份硬脂酸镁(内加)、5份胶态二氧化硅、180份微晶纤维素ph102和30份氢氯噻嗪于mini
‑
cg湿法制粒机中混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，后过筛24目，得预混粉1；再将预混粉1置于mini
‑
cg湿法制粒机中，混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，得预混粉2；
[0181]
(4)干法制粒：采用干法制粒机制粒，对混预混粉2以如下工艺参数进行干法制粒；设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压80bar，压辊转速6rpm，筛网目数0.8mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将预混粉2投入料斗，完成干压制粒，得干压颗粒；
[0182]
(5)整粒：采用glz
‑
100型整粒机对干压颗粒进行整粒，筛网目数0.8mm，整粒速度35hz；
[0183]
(6)总混：将整粒后的颗粒与3份硬脂酸镁(外加)加入hsd
‑
50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
[0184]
(7)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氢氯噻嗪含量；
[0185]
(8)压片：根据中间体含量折算应压片重，10
×
5.2mm椭圆形冲，片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用gl
‑
145a旋转式压片机进行压片；
[0186]
(9)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
[0187]
(10)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.3mpa，转速12rpm，进风温度设定为57℃，进风速度为800rpm，排风温度为40℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速15rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
[0188]
(11)内包装：使用药用铝箔和药用pvc/pvdc硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
[0189]
性能测试
[0190]
以实施例一、实施例二、实施例三、实施例四和实施例五为试验组，以对比例一和对比例二为对照组，按照《中国药典》2015年版第四部通则0931第二法测定，选择有区分力的水介质进行溶出曲线检测，并与原研药(购自诺华制药的复代文)比较，计算相似因子f2。结果如下表1和表2所示。
[0191]
(一)实施例一的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——包合物的制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
[0192]
(二)实施例二的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——包合物的制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
[0193]
(三)实施例三的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——包合物的制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
[0194]
(四)实施例四的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——包合物的制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
[0195]
(五)实施例五的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——包合物的制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
[0196]
(六)对比例一的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——预混——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
[0197]
(七)对比例二的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——预混——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
[0198]
采用本发明工艺的实施例一至实施例五组成的试验组，及对比例一和对比例二组成的对照组，共计七批不同处方工艺制得样品。
[0199]
溶出曲线检测结果如下表1所示：
[0200]
表1不同处方工艺制得样品的溶出曲线检测结果
[0201][0202][0203][0204]
含量、溶出度、有关物质检测结果如下表2所示：
[0205]
表2不同处方工艺制得样品的含量、溶出度、有关物质检测结果
[0206][0207]
由上述表1及表2的检测数据可见，本发明工艺制备的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的溶出度明显增加；体外溶出曲线对比，氢氯噻嗪和缬沙坦与参比制剂相比，溶出行为相似度较高，f2>50。有关物质也明显低于对比处方。
[0208]
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

技术特征：
1.一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦和氢氯噻嗪分别进行微粉化预处理；(2)辅料预处理：分别将聚维酮k30、泊洛沙姆、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素ph102、交联聚维酮xl、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；(3)分散体制备：以处方量的聚维酮k30、聚乙二醇、甘露醇、泊洛沙姆和柠檬酸作为载体，采用超临界流体浸渍技术将微分化后处方量的缬沙坦均匀分散在载体表面，制得缬沙坦固体分散体；(4)包合物的制备：以纯乙醇为溶液，采用处方量的磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精和丙酮对氢氯噻嗪进行包合，干燥后过筛，制得氢氯噻嗪包合物；(5)预包衣颗粒制备：以处方量的吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、磷脂酰胆碱及纯乙醇溶液配制成的复合粘合剂为包衣液，对处方量的氢氯噻嗪的包合物进行顶喷制粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒；(6)预混：将处方量的缬沙坦固体分散体、交联聚维酮xl、硬脂酸镁(内加)、胶态二氧化硅、乳糖、微晶纤维素ph102于制粒机中混合，过40目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入氢氯噻嗪预包衣颗粒，混合得预混粉2；(7)分料：将预混粉2分两部分，包括占比30～50％的混合粉a和占比50～70％的混合粉b；(8)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉a和混合粉b以不同工艺参数进行干法制粒；其中：低油压干压混合粉a：设定制粒参数为送料速度20～80rpm，压辊油压10～30bar，压辊转速6～18rpm，筛网目数0.8～1.2mm，整粒速度100～150rpm，设备运行稳定后，将混合粉a投入料斗，完成干压制粒，得颗粒a；高油压干压混合粉b：设定制粒参数为送料速度20～80rpm，压辊油压70～90bar，压辊转速6～18rpm，筛网目数0.8～1.2mm，整粒速度100～150rpm，设备运行稳定后，将混合粉b投入料斗，完成干压制粒，得颗粒b；(9)整粒总混：采用整粒机分别对颗粒a和颗粒b进行整粒，将整粒后的颗粒a和颗粒b及硬脂酸镁(外加)加入方锥混合机中，制得颗粒中间体；(10)压片：根据颗粒中间体含量折算应压片重，控制片重差异
±
5％，硬度5～12kg，采用旋转式压片机进行压片；(11)包衣：采用薄膜包衣预混剂(胃溶型)对制得的压片包裹膜衣层，制得缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂。2.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体按如下重量份数计的组分配制而成：
3.根据权利要求2所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体的制备工艺如下：(31)将处方量的载体和缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至35～50℃；(32)将超临界co2送入高压反应釜内，控制釜内压力于15～20mpa，维持2～5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒。4.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(4)中所述氢氯噻嗪的包合物按如下重量份数计的组分配制而成：5.根据权利要求4所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(4)中所述氢氯噻嗪包合物按如下重量份数计的组分配制而成：(41)将氢氯噻嗪原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；(42)将磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌至完全溶解；(43)将步骤(42)的氢氯噻嗪/丙酮溶液加入磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精/纯乙醇中溶液中，搅拌均匀并超声分散40
‑
50min，制得包合物溶液；(44)将包合物溶液过80目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为60
‑
65℃，即得氢氯噻嗪包合物。6.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(5)中所述氢氯噻嗪预包衣颗粒按如下重量份数计的组分配制而成：
7.根据权利要求6所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，所述(5)中所述氢氯噻嗪预包衣颗粒的制备工艺如下：(51)将处方量吐温80、低取代羟丙甲、十二烷基硫酸钠和磷脂酰胆碱加入纯乙醇中，配制成复合粘合剂；(52)将处方量的氢氯噻嗪包合物置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；(53)待包衣液全部喷完后，将物料过40目筛网，剔除大于40目颗粒，制得氢氯噻嗪预包衣颗粒。8.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(6)中所述预混粉2按如下重量份数计的组分配制而成：9.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(8)中所述低油压干压混合粉a工艺中设定制粒参数为送料速度20～60rpm，压辊油压15～25bar，压辊转速6～12rpm，筛网目数0.8～1.0mm，整粒速度100～120rpm；以及所述高油压干压混合粉b工艺中设定制粒参数为送料速度20～60rpm，压辊油压75～85bar，压辊转速6～12rpm，筛网目数0.8～1.0mm，整粒速度100～120rpm。10.一种如权利要求1～9任一项所述工艺制备的用于治疗高血压的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂。
技术总结
本发明公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂及其制备工艺，包括：原料预处理；辅料预处理；分散体制备：采用超临界流体浸渍技术将缬沙坦分散在载体表面；包合物的制备：采用磺丁基醚


技术研发人员：顾珽 李小清 蒋雅红 李玉柱 张健 王兰杰 白国燕 周双凤 郁波 韩国玉 范颖颖
受保护的技术使用者：上海耀大生物科技有限公司
技术研发日：2021.04.06
技术公布日：2021/6/29