药物输送系统和方法与流程

药物输送系统和方法
1.本申请是申请号为201680039894.2、申请日为2016年5月11日、发明名称为“药物输送系统和方法”的申请的分案申请。
2.相关申请的交叉引用
3.本申请要求于2015年5月11日提交的美国临时申请no.62/159,552、2015年10月10日提交的美国临时申请no.62/239,875以及2016年3月4日提交的美国临时申请no.62/303,403的优先权，其各自通过引用整体包含于此。
技术领域
4.本文公开了用于将药物输送至受试者(例如经由鞘内输送至受试者的脑部或脊柱的脑脊液(csf)或蛛网膜下腔)的系统和方法。


背景技术：

5.存在可能期望将药物输送至患者的许多情况。本文使用的术语“药物”是指可以输送至人或动物受试者的任何功能性试剂，包括激素、干细胞、基因治疗、化学物质、化合物、小分子和大分子、染料、抗体、病毒、治疗剂等。
6.药物的输送可以以系统的方式进行，或者可以针对特定的位置或特定的分配模式。然而，有针对性的药物输送可能是具有挑战性的，因为存在预期的输送目标不可进入或不能以微创方式进入的许多情况。
7.患者的自然生理机能也可呈现药物输送挑战。例如，经由鞘内输送实现期望的或最优的药物分配可能是困难的，至少部分是由于患者体内csf的自然流动，其倾向于振荡且脉动且几乎没有净流量。涉及将大量药物输送到鞘内空间并依靠自然扩散来分配药物的传统技术是低效的并且可能对患者有害。
8.存在改进的药物输送系统和方法的持续需要。


技术实现要素：

9.本文公开了药物输送系统和方法。在一些实施例中，药物输送系统可以被配置成与患者的生理参数(例如，患者的自然脑脊液(csf)脉动或患者的心率或呼吸率)协调地将药物输送至患者。在一些实施例中，药物输送系统可以被配置成使用输注和抽吸的组合来控制药物向患者的输送。还公开了用于上述系统的导管、控制器和其它部件，以及使用这种系统的多种方法。
10.在一些实施例中，一种药物输送系统包括：导管，其具有至少一个流体腔；泵，其配置成通过导管输注流体；传感器，其配置成测量患者的生理参数；以及控制器，其控制泵以协调药物通过导管的输注与由传感器测量的生理参数。
11.控制器可使输注频率与由传感器测量的患者的自然鞘内脉动的频率同步。控制器可使输注相位与由传感器测量的患者的自然鞘内脉动的相位同步。控制器可建立由传感器测量的患者的自然鞘内脉动的正弦近似。控制器可使输注与正弦近似的上升波同步。控制
器可使输注与正弦近似的下降波同步。传感器可被配置成测量鞘内压力。传感器可包括配置成测量鞘内压力的第一传感器和配置成测量心率的第二传感器。控制器可操作于：学习模式，其中不执行输注并且控制器基于第一和第二传感器的输出建立心率和鞘内压力之间的相关性；以及输注模式，其中控制器基于第二传感器的输出来协调药物通过导管的输注与患者的鞘内脉动。系统可包括与导管流体连通的可植入输注端口和配置成与输注端口配合的体外注射器。导管可包括第一和第二流体腔。控制器可被配置成与由传感器测量的生理参数协调地控制泵交替地通过第一流体腔抽吸流体，并且通过第二流体腔输注流体。传感器可被配置成测量心率、鞘内压力、鞘内脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压和腹内压中的至少一个。
12.在一些实施例中，一种将药物输送给患者的方法包括：将导管插入患者的鞘内空间；使用传感器测量患者的生理参数；以及采用控制器控制泵，以协调药物通过所述导管的输注与由传感器测量的生理参数。
13.该方法可包括使输注频率与由传感器测量的患者的自然鞘内脉动的频率同步。该方法可包括使输注相位与由传感器测量的患者的自然鞘内脉动的相位同步。该方法可包括建立由传感器测量的患者的自然鞘内脉动的正弦近似，并使输注与正弦近似的上升波同步。该方法可包括建立由传感器测量的患者的自然鞘内脉动的正弦近似，并且使输注与正弦近似的下降波同步。传感器可被配置成测量鞘内压力。传感器可包括配置成测量鞘内压力的第一传感器和配置成测量心率的第二传感器。该方法可包括：当没有执行输注时，基于第一和第二传感器的输出建立心率和鞘内压力之间的相关性；以及基于第二传感器的输出协调药物通过导管的输注与患者的鞘内脉动。导管可包括第一和第二流体腔，以及方法可包括与由传感器测量的生理参数协调地控制泵交替地通过第一流体腔抽吸流体，并且通过第二流体腔输注流体。传感器可被配置成测量心率、鞘内压力、鞘内脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压和腹内压中的至少一个。可插入导管使得其沿着患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分设置在患者的脊柱的颈部区域中，并且导管的至少一部分设置在患者的脊柱的腰部区域中。该方法可包括通过导管输送多种不同的药物，药物中的每一种通过导管的相应的流体腔输送。该方法可包括采用控制器控制泵通过导管抽吸流体。导管可包括沿着导管的长度在头尾方向中间隔开的多个出口端口，以及方法可包括通过导管的第一端口输注药物并且通过导管的第二端口抽吸流体，第二端口在第一端口的头部方向。药物可通过设置在患者脊柱的颈部区域中的导管的端口输注以将输注药物推动到颅空间中。该方法可包括：从患者抽吸一定体积的csf；通过导管的第一近侧端口输注药物，同时通过导管的第二远侧端口抽吸csf以在第一和第二端口之间形成药物丸剂；并且在靠近丸剂的位置处输注先前提取的csf以在远侧方向上推动丸剂。从患者抽吸的csf的体积可以是患者总csf的约10％体积。导管可通过经皮腰部穿刺插入患者中。输注可包括在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积。药物可被输送至目标区域，目标区域是患者的鞘内空间、患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿状核、患者的背根神经节和患者的运动神经元中的至少一个。药物可包括反义寡核苷酸、立体定向核酸、病毒、腺相关病毒(aav)、非病毒基因治疗、矢量外来体和脂质体中的至少一种。该方法可包括以下中的至少一个：通过输送药物来执行基因治疗，通过输送药物来执行基因编辑，通过输送药物来执行基因切换，以及通过输送药物来执行非病毒基因治疗。该方法可包
括确定患者的总csf体积并基于总csf体积来调节输注。
14.在一些实施例中，一种将药物输送给患者的方法包括：将导管插入患者的鞘内空间；采用控制器控制泵以通过导管输注药物；采用控制器控制泵以通过导管抽吸流体；以及控制所述输注和所述抽吸以将药物的输送引导到患者体内的目标区域。
15.输注可超越患者的自然csf脉动以朝向目标区域推动药物。输注可与患者的自然csf脉动协调以朝向目标区域推动药物。输注可包括输送药物的丸剂，并且然后执行在丸剂之后的流体的脉动输送以朝向目标区域推动丸剂。流体可包括通过导管从患者抽吸的药物、缓冲溶液和csf中的至少一种。导管的至少一部分可设置在目标区域中。输注和抽吸中的至少一个可与患者的生理参数协调。生理参数可以是心率、鞘内压力、鞘内脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压和腹内压中的至少一个。导管可包括第一和第二流体腔，以及方法可包括控制泵交替地通过第一流体腔抽吸流体并且通过第二流体腔输注流体。可插入导管以使得其沿着患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分设置在患者的脊柱的颈部区域中，并且导管的至少一部分设置在患者的脊柱的腰部区域中。该方法可包括：从患者抽吸一定体积的csf；通过导管的第一近侧端口输注药物，同时通过导管的第二远侧端口抽吸csf以在第一和第二端口之间形成药物丸剂；以及在靠近丸剂的位置处输注先前提取的csf以在远侧方向上推动丸剂。该方法可包括在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积。目标区域可以是患者的鞘内空间、患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿状核、患者的背根神经节和患者的运动神经元中的至少一个。药物可包括反义寡核苷酸、立体定向核酸、病毒、腺相关病毒(aav)、非病毒基因治疗、矢量外来体和脂质体中的至少一种。该方法可包括以下中的至少一个：通过输送药物来执行基因治疗，通过输送药物来执行基因编辑，通过输送药物来执行基因切换，以及通过输送药物来执行非病毒基因治疗。该方法可包括确定患者的总csf体积并基于总csf体积来调节输注和/或抽吸。
16.在一些实施例中，一种药物输送导管包括：尖端，其具有延伸到第一流体端口的第一流体腔、延伸到第二流体端口的第二流体腔、以及导丝腔；集线器；以及主体，其具有限定与尖端的第一流体腔流体连通的第一流体腔的第一流体管、限定与尖端的第二流体腔流体连通的第二流体腔的第二流体管、具有设置在尖端的导丝腔内的远端的导丝、以及限定其中设置导丝以及第一和第二流体管的至少一个内部通道的护套，其中护套从集线器的远端延伸到尖端的近端。
17.尖端可具有渐缩的远端。第一和第二流体端口可从尖端的中心纵向轴线偏移。第一和第二流体端口中的至少一个可相对于尖端的中心纵向轴线垂直或者相对于中心纵向轴线成倾斜角度来瞄准。第一和第二流体管可不间断地延伸通过集线器。第一和第二流体管可在近侧延伸管能够选择性地耦接至的相应连接器处终止于集线器内。导丝可不间断地延伸通过集线器。第一和第二流体管可在其近端处具有相应的流体连接器。第一和第二流体管中的至少一个可由熔融石英形成。第一和第二流体管中的至少一个可被涂覆在收缩管中。护套可由聚氨酯形成。护套可包括在其中形成的开口，该开口与第一和第二流体管中的至少一个的流体端口流体连通。第一和第二端口中的至少一个可具有螺旋形内部。第一端口和第二端口中的至少一个可具有朝向端口的远端渐缩的内部。第一流体端口可靠近第二流体端口。导管可包括可旋转地安装在导管内的螺旋钻。导管可包括设置在导管内的压电
换能器。
18.在一些实施例中，一种经皮针装置包括：细长轴杆，其限定在其中的至少一个腔；传感器，其设置在细长轴杆的远端处；显示器，其安装到被配置成显示传感器的输出的细长轴杆；以及连接器，其设置在细长轴杆的近端处以与至少一个腔形成流体连接。
19.装置可包括流体贮存器和与针的腔流体连通的冲洗圆顶，其中冲洗圆顶的致动有效地将流体从贮存器泵送通过针的腔。
附图说明
20.图1是药物输送系统的示意图；
21.图2是可以与图1的系统一起使用的导管的透视图；
22.图3a是图2的导管的尖端的透视图；
23.图3b是图2的导管的尖端的截面图；
24.图3c是图2的导管的尖端的一系列设计视图；
25.图4是图2的导管的主体的截面图；
26.图5是图2的导管的集线器的透视图，其中集线器的一部分显示为透明的；
27.图6a是图5的集线器的剖视图，示出具有集成连接器；
28.图6b是图5的集线器的端视图，示出具有集成连接器；
29.图7a是图2的导管的导丝的第一弯曲轮廓的平面图；
30.图7b是图2的导管的导丝的第二弯曲轮廓的平面图；
31.图7c是图2的导管的导丝的第三弯曲轮廓的平面图；
32.图8a是可与图2的导管一起使用的尖端的局部透视图；
33.图8b是图8a的尖端的轮廓部分透明视图；
34.图9是图2的导管的主体的局部透明的透视图，示出具有侧出口端口；
35.图10是可与图2的导管一起使用的尖端的透视图和端视图；
36.图11是可以与图2的导管一起使用的尖端的透视图和端视图；
37.图12是具有可以与图1的系统一起使用的导管的详细的局部透明插入物的透视图；
38.图13是具有可以与图1的系统一起使用的导管的详细的局部透明插入物的透视图；
39.图14是具有可以与图1的系统一起使用的导管的详细的局部透明插入物的透视图；
40.图15是具有可以与图1的系统一起使用的导管的详细的局部透明插入物的透视图；
41.图16是可与图1的系统一起使用的聚焦超声系统的示意图；
42.图17是图1的系统的控制器的示意性硬件图；
43.图18是图17的控制器的功能框图；
44.图19是可以由图17的控制器实现的图形用户界面的屏幕截图；
45.图20a是植入患者中并示出具有输注端口的图1的系统的导管的透视图；
46.图20b是图20a的导管和患者的透视示意图；
47.图20c是图20a的导管和患者的透视图，示出具有输注端口、注射器和控制器；
48.图20d是图20a的导管的远侧流体端口的透视图；
49.图20e是图20a的导管的中间或近侧流体端口的透视图；
50.图21a是示出协调泵的控制与感测生理参数的图1的系统的控制器的图；
51.图21b是示出使用图1的系统以使药物的输送与患者自然csf脉动的上升波同步的图；
52.图21c是示出使用图1的系统以使药物的输送与患者自然csf脉动的下降波同步的图；
53.图22是具有智能腰部穿刺针的药物输送系统的示意图；以及
54.图23是具有手动泵的药物输送系统的示意图。
具体实施方式
55.本文公开了药物输送系统和方法。在一些实施例中，药物输送系统可以被配置成与患者的生理参数(例如，患者的自然脑脊液(csf)脉动或患者的心率或呼吸率)协调地输送药物至患者。在一些实施例中，药物输送系统可以被配置成使用输注和抽吸的组合来控制药物向患者的输送。还公开了用于上述系统的导管、控制器和其它部件，以及使用这种系统的多种方法。
56.现在将描述某些示例性实施例，以提供对本文公开的方法、系统和装置的结构、功能、制造和使用的原理的全面理解。在附图中示出了这些实施例的一个或多个示例。本领域的技术人员将会理解，本文中具体描述的以及附图中示出的方法、系统和装置是非限制性的示例性实施例。结合一个示例性实施例示出或描述的特征可以与其它实施例的特征组合。这种修改和变化旨在被包括在本公开的范围内。
57.在一些实施例中，提供了系统和方法，其中药物与自然csf流量协调地被注射或以其它方式输送至患者的中枢神经系统。例如，药物可以以与自然csf脉冲相位和/或频率同步的多个阶段注射。与传统技术相比，本文的系统和方法可以允许将药物更有效地输送给患者。例如，可以输送较少量的药物并且仍然到达目标目的地，从而降低了输送大量药物的成本和/或可能的副作用。
58.本文公开的系统和方法可以用于其中预期的输送目标不能以微创方式进入或不能进入的应用，但是可以更容易地进入且更安全的注射区域存在，该区域与意图输送区域直接流体连通。例如，药物可以经由患者脊柱中的注射区域(例如，腰部区域、胸部区域、颈部区域等)被输送到患者的鞘内空间，并且可以经由鞘内空间运送到注射区域的头部的目标位置(例如，大脑或脊柱的更靠近颅骨的区域)。在其它实施例中，药物可被运送到注射区域的尾部的位置。
59.本文公开的系统和方法可以包括完全可编程的定制的注射和/或抽吸分布，其可以通过实时监视患者的生理参数(诸如心率、csf压力、csf脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张和收缩、胸内压、腹内压等)来同步。这可以允许最终用户微调每个周期的注射/抽吸剂量、每个显微注射的时间长度和分布，显微注射的相对定时(或相位)以及其它参数。本文公开的系统和方法可以包括实时在线压力感测，用于估计药物输送效率并确保患者安全。
60.本文公开的系统和方法可以包括具有多种腔量、腔大小、端口放置位置和其它性
质的定制导管。导管可以针对有效混合进行方向性优化和/或使得它们适用于特定的解剖结构。
61.图1是示例性药物输送系统100的示意图。如图所示，系统100可以包括导管102、控制器104、泵或致动器106以及一个或多个传感器108。泵106可以被配置成泵送药物或包含药物的流体通过导管102并进入患者110(例如进入患者的鞘内空间)。泵106也可被配置成从患者抽吸流体。泵106可以由控制器104控制以使药物的输送和/或流体的抽吸与患者的生理参数同步或以其它方式协调，生理参数可以由传感器108测量。示例性生理参数可以包括心率、csf压力、csf脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张和收缩、胸内压、腹内压等。
62.图2中示出了可以与系统100一起使用的示例性导管102。导管102可以包括尖端部分112、主体114和集线器116。主体114的第一部分114d可以在尖端112和集线器116的远端之间延伸。主体114的第二部分114p可以从集线器116向近侧延伸到一个或多个连接器118或用于将导管102连接到系统100的其它特征，例如用于将导管附接到泵106。导管102可以具有大约1米的总体长度。
63.在图3a
‑
3c中更详细地示出了导管102的尖端112。尖端112可以包括具有圆锥形、子弹形或锥形尖端的大致圆柱形主体。尖端112可以提供防损伤的引入表面，以便于将导管102穿过组织或穿过患者的腔，诸如鞘内空间。尖端112可以包括在其中形成的一个或多个流体腔，以及相应的一个或多个流体端口，流体可以通过该流体端口从流体腔连通到导管的外部，反之亦然。在示出的实施例中，尖端112包括具有第一流体端口122a的第一流体腔120a和具有第二流体端口122b的第二流体腔120b，但是应该理解，尖端可以包括任何数量的流体腔(例如零、一、二、三、四、五、五个以上等)和任何数量的流体端口(例如，零、一、二、三、四、五、五个以上等)。如图所示，流体端口122a、122b可以瞄准在基本上远侧的方向上，并且可以从尖端112的中心纵向轴线偏移。在其它实施例中，流体端口122a、122b可以例如在基本上垂直于尖端112的中心纵向轴线的方向上侧向瞄准。使流体端口从中心略微偏移或侧向瞄准可以有利地降低端口在插入或使用导管102期间变得闭塞的风险。
64.导管102可以包括操纵机构以便于导管在患者体内的远程定位。例如，导管102可被配置成接收穿过其中的导丝124，以允许导管插入导丝上方或被导丝操纵。在示出的实施例中，尖端112包括导丝腔126。导丝腔126可以是如图所示的封闭的盲孔，或者可以对尖端112的外部开放。可替代地或另外地，导管102可以包括终止于尖端112处的一根或多根转向线(未示出)。线可以从尖端112向近端延伸至导管102的近端，在那里它们可以选择性地张紧以操纵在患者体内的导管的尖端。例如，导管102可以包括纵向延伸穿过其中的第一和第二操纵线，并且所述第一和第二操纵线在尖端的外周边的沿直径相对的位置处被锚定到尖端112。操纵线可以通过导管102的主体114中的相应的套管或管延伸到导管的近端，在那里张力可以选择性地施加到导管的近端以操纵导管的尖端112。
65.尖端112可以由各种材料形成，包括生物相容材料、不锈钢、钛、陶瓷、聚合物等。尖端112可以是不透射线的，或者可以包括一个或多个不透射线的标记以便于在荧光透视或其它成像技术下可视化。
66.尖端112可具有约3french至约5french的外径。尖端112可以具有约1mm至约3mm的外径。
67.图4是导管主体114的远侧部分114d的横截面图。如图所示，主体114可以包括限定
内部通道130的外护套128。一个或多个流体管132a、132b可以设置在内部通道内，每个流体管限定相应的流体腔134a、134b。内部通道130还可以包含导丝124或一个或多个操纵线(未示出)。在所示实施例中，远侧主体部分114d包括具有与尖端112的第一流体腔120a流体连通的腔134a的第一流体管132a、具有与尖端的第二流体腔120b流体连通的腔134b的第二流体管132b、以及导丝124。
68.护套128可以具有各种横截面轮廓。例如，如图所示，护套128可以具有限定单个内部通道130的圆形横向横截面。作为进一步的示例，护套128可以具有多个内部通道。流体管132a、132b中的每一个可以设置在护套128的其自己的独立通道内，或者护套本身可以限定流体管。导丝124可以设置在护套128的其自己的独立通道中，并且流体管132a、132b可以设置在护套的单独的通道中。导丝通道可以具有圆形横截面，并且流体管道可以具有月牙形或d形横截面。
69.流体管132a、132b可以由多种材料中的任一种形成，包括熔融石英、聚氨酯等。当使用系统100输送病毒时，使用熔融石英可能是有利的，因为病毒可能不太容易粘附到熔融石英流体管。在一些实施例中，用于药物输送的流体管可以由熔融石英形成，并且不用于药物输送的流体管(例如，缓冲剂输送管或抽吸管)可以由不同于熔融石英的材料(诸如聚氨酯)形成。流体管132a、132b可涂覆有收缩管或外部护套，以为流体管提供应力和应变消除。护套128可以由多种材料中的任一种形成，包括聚氨酯。尽管在本文中一般性地描述了使用流体管132a、132b来传递流体，但是流体管也可以用于其它目的，诸如插入活检探针或其它仪器，或者插入传感器108。
70.流体管132a、132b可具有约0.005英寸至约0.050英寸的内径。流体管132a、132b可具有约0.010英寸至约0.020英寸的内径。主体114可具有约3french至约5french的外径。主体114可具有约1mm至约3mm的外径。
71.示例性集线器116在图5中示出。集线器116可以包括用于接收第一流体管132a、第二流体管132b和导丝124的相应通道。每个通道可以包括近侧开口和远侧开口。通道可以在集线器116的主体内合并，使得它们各自共享共同的远侧开口。远侧主体部分114d的护套128可以接收通过集线器116的远侧开口并进入集线器的导丝通道。流体管132a、132b可以穿过集线器116的主体内的护套128的侧壁。集线器116因此可以在护套128和流体管132a、132b之间形成密封，支撑流体管和导丝124，并将这些部件引导到远侧主体部分114d的护套的内部通道130中。
72.集线器116可以是“穿过(pass
‑
through)”型集线器，其中第一和第二流体管132a、132b如图5所示不间断地完全延伸通过集线器。可替代地，如图6a
‑
6b所示，第一和第二流体管132a、132b可以在相应的连接器端口136a、136b处在集线器内终止。连接器端口136a、136b可以允许近侧主体部分114p(例如，近侧延伸管)到第一和第二流体管132a、132b的选择性耦接和解耦。导丝124可以继续不间断地完全延伸通过集线器116，或者其也可以在连接器处终止于集线器内，在该连接器处近侧导丝延伸部可以选择性地耦接到其上。多种连接器类型中的任一种可用于将流体管耦接到近侧延伸管，包括可从德克萨斯州休斯顿的瓦尔科仪器公司(valco instruments co.inc)获得的零死区(zero
‑
dead
‑
volume)微连接器或配件。
73.近侧主体部分114p可以包括类似于远侧主体部分114d的护套的护套，或者可以由
流体管132a、132b形成，所述流体管132a、132b从集线器116向近侧延伸，或者从在集线器116处耦接至流体管132a、132b的一个或多个延伸管延伸。导管102的近端可以包括用于与导管的流体管132a、132b形成流体连接的一个或多个连接器118。例如，如图2所示，流体管132a、132b(或根据情况可以是近侧延伸管)可以在其近端包括连接器118。可以使用各种连接器类型中的任一种，包括可从德克萨斯州休斯顿的瓦尔科仪器公司获得的零死区微连接器或配件。
74.导丝124可以设置在导管102内并且可以用于引导、操纵或以其它方式控制导管插入患者体内。
75.导丝124可以是圆柱形的并且可以具有基本上笔直的轮廓。导丝124可以完全延伸通过导管102，或者可以终止于在导管的尖端112中形成的盲孔126中。在使用中，导丝124可首先插入患者体内并被引导至目标区域，并且然后导管102可插入导丝上方以将导管的一部分定位在目标区域处。在其它实施例中，导管102可以在导丝124之前或同时插入，并且导丝可以用于操纵或引导导管。
76.例如，如图7a
‑
7c所示，导丝124可具有在导丝远端处或其附近偏离直线的静止配置。在图7a中，导丝124具有通过弯曲的弯头连接的直的远侧部分124d和直的近侧部分124p，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角度延伸。在图7b中，导丝124具有连接到直的近侧部分124p的弯曲的远侧部分124d，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角度延伸。在图7c中，导丝124具有以成角度的弯曲相交的直的远侧部分124d和直的近侧部分124p，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角度延伸。
77.在使用中，导丝124可用于通过扭转导丝的近端以转动弯曲的远侧部分并由此操纵或瞄准导管而导航导管102通过患者。虽然示出了单个导丝124，但是应该理解，导管102可以包括任何数量的导丝和/或导丝腔。导丝124可以由多种材料中的任一种形成，包括诸如镍钛诺的形状记忆金属。
78.本文公开的任何导管可以是可操纵的。例如，可提供操纵机构以允许导管102的远端在插入期间或在另一所需时间被引导。在一些实施例中，导管102可以包括一根或多根操纵线，其具有耦接到导管的远侧尖端112的第一端部，并且在导管的近侧端部处具有第二端部，通过该第二端部可以将张力选择性地施加到操纵线以将导管的尖端在期望的方向上引导或操纵。操纵线可以嵌入导管102的侧壁中，或者可以延伸通过导管的腔。
79.在一些实施例中，导管102可以包括延伸穿过其中的同轴操纵导管(未示出)。操纵导管的远端可以弯曲或偏向弯曲的形状，使得当操纵导管从主导管102的尖端向远侧展开时，主导管可以沿操纵导管的弯曲方向操纵或引导。然后可以将操纵导管缩回到主导管102中以停止弯曲引导。操纵导管可以由形状记忆或弹性材料形成，或者可以包括形状记忆或弹性材料，使得操纵导管在缩回到主导管102中时的基本上直线配置和在从主导管处展开时的曲折或弯曲配置之间可变形。操纵导管可以相对于主导管102纵向平移以允许展开和缩回。
80.本文公开的任何导管可以包括相机或成像装置，其可以与导管一体或者可以通过导管的工作通道插入。本文公开的任何导管可以包括在荧光透视、ct、mri或其它成像技术下可见的标记，以允许导管在使用这种技术捕获的图像中可视化。
81.导管102可以被配置成承受高的内部压力。导管102可配置成承受至少约100psi、至少约200psi和/或至少约500psi的压力。
82.应该认识到，上述导管102上的多种变化是可能的。例如，流体端口中的一个或多个流体端口可以瞄准到侧面，使得它们离开导管的横向侧壁。图8a
‑
8b示出了具有侧向端口的示例性导管尖端。如图所示，尖端112包括延伸到面向远侧的端口122a的第一流体腔120a。面向远侧的端口122a可以形成为尖端112的成角度的或斜线切割的远侧面。尖端112还包括延伸至侧向端口122b的第二流体腔120b。尖端112还可以包括用于接收导丝124的远端的导丝腔。在一些实施例中，护套128的中心通道130可以充当流体腔，例如用于输送缓冲液或用于输送药物。尖端112可以包括与护套128的中央通道130流体连通的侧向端口122c。
83.导管102可以包括靠近导管的尖端部分112形成(例如在导管的主体114中形成)的一个或多个流体端口。图9示出具有侧向端口122b的示例性导管主体114。如图所示，延伸通过主体114的护套128的一个或多个流体管132a、132b可终止在主体内，或者可以其它方式具有设置在主体中的流体端口。护套128可以具有与流体管132b的端口对准的狭缝或开口122b，使得离开流体管的流体可以流过护套中的开口或者使得流体可以流过护套并且进入流体管的端口。导管102可以包括设置在护套128的通道130内的一个或多个插塞138，以防止离开或进入流体管132b的流体在护套内向近侧和/或远侧流动，代之以将流体通过形成于其中的开口或狭缝122b引导出护套，或将进入的流体引导至管的流体端口。插塞138可以由刚性材料、粘合剂、硅树脂或多种其它材料形成。
84.导管的流体腔可以具有多种内部几何形状以控制或引导通过其中输送的流体的输送模式。图10示出示例性导管尖端112，其中流体腔120a中的一个具有在其内表面上形成的螺纹以限定螺旋形或“螺旋式”形状。流体腔120a的螺旋形状可促进流体的湍流流动，从而促进流体的分散或均匀分布。应该理解，多于一个的流体腔可以具有螺旋尖端。图11示出了示例性导管尖端112，其中流体腔120a中的一个朝向远端渐缩或变窄以形成喷嘴。该喷嘴可以产生喷流效应，增加输送时的输注速度。应该理解，多于一个的流体腔可以具有喷嘴尖端。还如图10
‑
11所示，一个或多个流体腔可以具有简单的圆柱形尖端。
85.如上所述，导管102可以包括延伸穿过其中的任何数量的腔。在一些实施例中，可以使用双腔导管。双腔导管可以包括输注腔和压力传感器腔、输注腔和抽吸腔、两个输注腔等。在其它实施例中，可以使用三腔导管。三腔导管可以包括输注腔、抽吸腔和压力传感器腔，两个输注腔和抽吸腔，三个输注腔等。图10示出了具有输注腔120a、抽吸腔120b和压力传感器腔120c的示例性三腔导管。图11示出了输注腔120a和抽吸腔120b的示例性双腔导管。
86.导管可以包括阀系统以控制流过其中的流体流的方向。例如，阀系统可以包括在每个腔上的单向阀以防止输注到抽吸腔中，反之亦然。阀系统可以便于使用单个注射器或其它泵来输注和抽出流体，或者可以便于通过单个腔的输注和抽吸。
87.如下面进一步讨论的，传感器108可以安装到导管102，与导管一体形成，穿过导管腔等。例如，导管102可以包括嵌入导管的尖端部分112的传感器108或者可以包括穿过导管的专用传感器腔的传感器。
88.通过导管的一个或多个流体腔可以具有从导管的其它腔的流体端口纵向偏移的流体端口。例如，如图12所示，导管102可以包括延伸到在导管末端远端处形成的流体端口
122a的第一流体腔120a。导管102还可以包括延伸到流体端口122b的第二流体腔120b，该流体端口122b在近侧方向中与导管的远端间隔开距离d。如图所示，第二流体腔120b可以包括一个或多个侧向端口122b。在其它实施例中，第二流体腔120b可以包括面向远侧的端口。在使用中，流体腔120a、120b中的一个可用于输送药物或其它流体，而另一个流体腔可用于从患者抽吸流体。因此，导管102可用于在目标区域产生“推
‑
拉”效应，其中药物经由第一流体腔120a输注在导管的远端处，并且然后由通过第二流体腔120b抽吸的流体流动朝向导管的近端抽回。也可以使用相反的布置，其中药物通过近侧端口被输注并且通过远侧端口被抽吸。导管102的近端可具有分别对应于第一和第二流体腔120a、120b的第一和第二连接器118a、118b。偏移的流体端口122a、122b可以用于协调输送与患者的生理参数，诸如自然csf流量。外部蠕动泵或其它装置可用于驱动输注和/或抽吸。如图所示，主体114的外护套128可在第二腔120b终止之后向内渐缩至第一腔120a。
89.导管102可以包括用于控制流体通过导管的输送的特征。例如，如图13所示，导管102可以包括内部螺旋钻140。螺旋钻140可以具有细长柔性轴杆142，该柔性轴杆142延伸通过导管102到导管的近端，在那里它可以耦接到用于驱动螺旋钻旋转的马达。马达可以是控制器104的一部分，或者可以是单独的部件。控制器104可起动和停止螺旋钻140的旋转，和/或可控制螺旋钻旋转的速度或方向，以控制流体通过其中设置有螺旋钻的流体腔120的输送。螺旋钻140可以设置在延伸通过导管102的护套部分128的流体管132中。螺旋钻140也可以设置在流体管132的末端远端的远侧，其中螺旋钻轴杆142延伸通过流体管。螺旋钻140因此可以设置在导管102的护套128内，但是在导管的流体管132的远侧。螺旋钻140可以有利地控制通过导管102的流体输送，并且从导管生成更多的湍流。导管的近端可以具有分别对应于第一流体腔和第二流体腔的第一和第二连接器118a、118b以及螺旋钻轴杆142可以延伸通过的第三端口或连接器118c。螺旋钻140可用于协调输送与患者的生理参数，诸如自然csf流量。
90.作为另一个示例，如图14所示，导管102可以包括内部的往复活塞或内管144。导管102可以包括固定的外管128和可滑动的内管144，该内管144同轴地设置在外管内。内管144可以配置成相对于外管128纵向平移。内管144可以包括阀146，例如在其末端远端处。示例性的阀包括单向阀、鸭嘴阀、弹簧偏置止回阀等。在内管144和外管128之间，例如在导管102的近端处，可以形成密封。在使用中，内管144可以装载包含药物的流体。然后可以将内管144相对于外管128向近侧牵拉，以使包含药物的流体流过单向阀146进入外管的远端。然后可以向远侧推动内管144，关闭单向阀146并将包含药物的流体排出外管128的远端并进入患者体内。平移的管128、144可允许固定的或预定体积的包含药物的输注物随着内管144的每次往复运动而输送。外管128和内管144的近端可包括例如连接器118a、118b，用于向外管和内管供应流体。往复的内管144可用于协调输送与患者的生理参数，诸如自然csf流量。
91.作为另一个示例，如图15所示，导管102可以包括换能器148，诸如压电换能器，以帮助控制药物通过导管的输送。换能器148可形成在与导管102的流体端口122相邻设置的柔性电路或其它基板上。换能器148可包括导电引线或导线150，该导电引线或导线150从那里向近侧延伸穿过导管102到达控制器104。在使用中，可以将电势施加到换能器148以引起换能器的振动或其它移动。这种移动可以控制药物从导管102的分配。例如，换能器148可以控制输注物在离开导管102时流动的方向，可以控制导管的流体端口122的打开或关闭，和/
或可以控制离开导管的输注物的体积。导管102的近端可以具有分别对应于第一和第二流体腔的第一和第二连接器118a、118b以及换能器148的电导体150可以延伸通过的第三端口或连接器118c。换能器148可以用于协调输送与患者的生理参数，诸如自然csf流量。
92.系统100可以包括用于将聚焦超声输送给患者的一个或多个换能器。如图16所示，聚焦超声系统152可以朝向包含药物的输注物154离开导管102的位置瞄准超声波。聚焦超声可以增强药物的分散，和/或控制药物分散的方向和程度。聚焦超声可用于协调输送与患者的生理参数，诸如自然csf流量。聚焦超声也可用于增强或引导药物分配，而无需脉冲式输送。
93.图17示出控制器104的示例性实施例的物理组件的框图。尽管在此描绘和描述了示例性控制器104，但是将认识到，这是出于一般性和方便的原因。在其它实施例中，控制器104可以在架构和操作方面与这里所示出和描述的不同。控制器104可以是平板计算机、移动装置、智能电话、膝上型计算机、台式计算机、基于云的计算机、服务器计算机等。控制器104的一个或多个部分可以植入患者体内。输送控制软件可以在控制器104上执行。该软件可以在本地硬件组件(例如，平板计算机、智能电话、膝上型计算机等)上执行，或者可以远程执行(例如，在服务器上或与控制器耦接通信的云连接计算装置)。
94.所示出的控制器104包括处理器156，该处理器156例如通过执行嵌入式软件、操作系统、装置驱动程序、应用程序等来控制控制器104的操作。处理器156可以包括任何类型的微处理器或中央处理单元(cpu)，包括可编程通用或专用处理器和/或各种专有或商用单或多处理器系统中的任何一种。如本文所使用的，术语处理器可以指代从内部或外部存储器或寄存器读取和解释程序指令的微处理器、微控制器、asic、fpga、pic、处理器等。控制器104还包括存储器158，其为处理器156执行的代码或由处理器处理的数据提供临时或永久存储。存储器158可以包括只读存储器(rom)、闪存、一种或多种随机存取存储器(ram)、和/或存储器技术的组合。控制器104的各种组件可以经由任何一个或多个单独的迹线、物理总线、通信线路等互连。
95.控制器104还可以包括接口160，诸如通信接口或i/o接口。通信接口可以使控制器104能够通过网络或通信总线(例如，通用串行总线)与远程装置(例如，其它控制器或计算机系统)通信。i/o接口可以便于一个或多个输入装置、一个或多个输出装置以及控制器104的多种其它组件之间的通信。示例性输入装置包括触摸屏、机械按钮、键盘和指点装置。控制器104还可以包括存储装置162，该存储装置162可以包括用于以非易失性和/或非瞬态方式存储数据的任何传统介质。存储装置162因此可以保持持久状态的数据和/或指令(即，尽管中断到控制器104的电力，该值被保持)。存储装置162可以包括一个或多个硬盘驱动器、闪存驱动器、usb驱动器、光盘驱动器、各种介质盘或卡、和/或其任何组合，并且可以直接连接到控制器104的其它组件或者诸如通过通信接口远程连接到它。控制器104还可以包括显示器164，并且可以生成要在其上显示的图像。在一些实施例中，显示器164可以是真空荧光显示器(vfd)、有机发光二极管(oled)显示器或液晶显示器(lcd)。控制器104还可以包括电源166和适当的调节和调理电路。示例性电源包括诸如聚合物锂离子电池的电池或用于将控制器104耦接到dc或ac电源的适配器(例如，usb适配器或墙上适配器)。
96.由控制器104执行的各种功能可以在逻辑上被描述为由一个或多个模块执行。应该理解，这种模块可以用硬件、软件或其组合来实现。将进一步理解的是，当以软件实现时，
模块可以是单个程序的一部分或者一个或多个单独程序，并且可以在各种上下文中实现(例如，作为嵌入式软件包的一部分、操作系统、装置驱动器、独立应用程序和/或其组合)。另外，体现一个或多个模块的软件可以作为可执行程序存储在一个或多个非暂时性计算机可读存储介质上。本文公开的由特定模块执行的功能也可以由任何其它模块或模块组合来执行，并且控制器可以包括比在此示出和描述的更少或更多的模块。图18是控制器104的一个示例性实施例的模块的示意图。
97.如图18所示，控制器104可以包括被配置成从传感器108接收信息的传感器输入模块168。传感器输入模块168可以例如经由处理器的通用输入/输出引脚读取并解释从传感器108提供给处理器156的输出信号。传感器输入模块168可以可选地对传感器信号执行各种处理，诸如频率检测、相位检测、去抖动、模数转换、滤波等。
98.控制器104还可以包括输送控制模块170，该输送控制模块170被配置成控制泵或致动器106以输注或抽吸来自患者的流体和/或控制导管102(例如螺旋钻、活塞、换能器、超声系统等)。例如，当发出“输注”指令时，输送控制模块170可以使电力供应到泵106，以开始通过导管102泵送输注物，或者使电子致动的阀打开，使得在压力下存储的输注物置于与导管流体连通并流过其中。在一些实施例中，输送控制模块170可以被配置成当压力传感器指示系统中的压力已经达到预定阈值量时切断泵106的电力或关闭阀。当发出“抽吸”指令时，输送控制模块170可以使电力供应到泵106，以开始将流体泵出导管102。
99.控制器104可以包括用户输入模块172，该用户输入模块172被配置成接收例如由用户经由接口160提供的一个或多个用户输入。如下所讨论，示例性用户输入可以包括输注参数、患者信息、治疗协议等。
100.控制器104还可以包括显示模块174，该显示模块174被配置成在显示器164上向用户显示各种信息，诸如图形或文本用户界面、菜单、按钮、指令和其它界面元素。显示模块174也可以被配置成显示指令、警告、错误、测量和计算。
101.图19示出可以由显示模块174向用户显示并且用户可以通过其向用户输入模块172提供信息的示例性图形用户界面176。所示的界面176被配置成与泵系统106一起使用，该泵系统包括第一和第二马达或线性致动器，其可以被操作以将力施加到相应的注射泵用于将输注物输送到导管102以及用于从导管抽出或抽吸流体。
102.用户界面176可以包括用于显示与马达相关联的多种信息的马达通信面板178。该信息可以包括马达的连接状态、马达的ip或其它软件地址、以及马达通信频率或更新时间。用户可以与马达通信面板178交互以选择或改变马达地址和更新时间。
103.用户界面176可以包括用于调节各种马达设置并且向用户显示当前设置的马达设置面板180。马达设置面板180可以包括用于马达速度、马达加速度、作为马达步进的函数的注射器移动的距离、当前马达位置、输注频率、输注幅度、输注速率、输注相位等的控制。
104.控制器104可以被配置成控制多种输注和/或抽吸参数以实现定制输送。这可以允许基于治疗应用来调节输送。可由控制器104控制的示例性参数包括输注类型、输注速率、输注体积、输注之间的时间、振荡速率、输注和抽出比率、输注相位定时、抽吸类型、抽吸速率、抽吸之间的时间、抽吸体积等。
105.泵或致动器系统106可以被配置成向导管102供应药物或包含药物的流体和/或从导管抽吸流体。系统106可以包括一个或多个泵。例如，系统106可以包括多个泵，每个泵与
导管102的相应腔关联并且与其流体连通。泵还可以与用于保持一定体积的流体的相应的贮存器关联并流体连通。在一些实施例中，系统106可以包括耦接到电子线性致动器的第一和第二注射泵，所述电子线性致动器被配置成响应于从控制器104接收的控制信号而使注射泵的活塞前进或缩回。在一些实施例中，系统106可以包括蠕动泵、螺旋泵、齿轮泵、活塞泵、膀胱泵等。系统106的一个或多个部分可以植入患者体内。系统106可以包括多种可植入或体外泵中的任何一种。在一些实施例中，系统106可以包括完全植入的可编程泵和包含待使用该系统输送的流体的完全植入的流体贮存器。在一些实施例中，整个系统106可以是可植入的，例如以便于慢性治疗方法。
106.传感器108可以是单个传感器或多个传感器。示例性传感器包括压力传感器、心电图传感器、心率传感器、温度传感器、ph传感器、呼吸率传感器、呼吸量传感器、肺活量传感器、胸部扩张和收缩传感器、胸内压力传感器、腹内压力传感器等。一个或多个传感器108可以植入患者体内。一个或多个传感器108可以安装在导管102上，插入或形成在导管102中或导管102上。传感器108也可以远离导管102。在一些实施例中，传感器108可以包括设置在导管102中或导管102上用于测量与导管相邻的csf压力的压力传感器，以及用于测量患者心率的ecg传感器。传感器108可以(经由导线或经由无线连接)连接到控制器104的传感器输入模块168。
107.如上所述，输送系统100的一个或多个部件，并且在一些实施例中，输送系统的所有部件可被植入患者体内。植入输送系统100的一些或全部可以经由非侵入性或门诊手术促进慢性或长期药物输送(例如，在数天、数周、数月或数年的时间段内)。
108.图20a
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20b示出完全植入患者体内的导管102。如图所示，导管102可以被配置用于定位在患者的鞘内空间内，并且可以基本上延伸脊柱的整个长度或沿着其任何部分延伸。导管102可以包括一个或多个流体腔。导管102还可以包括一个或多个流体端口。在一些实施例中，导管102可以包括多个流体腔，多个流体腔中的每一个具有其自己的流体端口。在所示的实施例中，导管102包括三个流体腔和三个相应的流体端口122p、122m和122d。导管102还可以包括一个或多个传感器108(例如压力传感器)。在所示的实施例中，流体端口122p、122m、122d中的每一个包括相邻或在附近安装的传感器108p、108m、108d。导管102的近端可耦接到完全植入的、经皮的或体外的输注端口182，通过该输注端口182，流体可被输送到导管的多个腔(或从导管的多个腔移除)，并且通过该输注端口182，导管上的一个或多个传感器108可以耦接到控制器104或其它装置。快速连接器系统184可以用于将导管102耦接到输注端口182。微型连接器184可以包括空气和/或细菌过滤器，并且可以是零死区连接器。如图20c所示，泵106和控制器104可以一起安装在底盘或壳体188中，该底盘或壳体188可以耦接到配置成与输注端口182配合的注射器190。注射器190可以包括磁性对准特征186，用于确保注射器相对于皮下输注端口182适当对准。
109.如图20d所示，导管102的远侧或头部/颈部尖端可以具有改变的形状以促使湍流从中流过(例如，如上所述的螺旋形或螺旋式形状的腔或流体端口122d)。可以使用其它多种形状中的任一种。其它端口122m、122p可以被类似地配置，可以具有如图20e所示的简单的圆形横截面，或者可以具有本文描述的任何其它配置。
110.图20a
‑
20e中所示的系统100可以以多种方式用于急性和/或慢性应用。
111.例如，导管102可以用于输送三种不同的药物(例如，一种药物通过导管的每个不
同的腔)。
112.作为进一步的示例，导管102可以用于将不同药物局部输送到脊柱的不同区域。
113.作为又一个示例，导管102可以用于沿着整个脊柱以基本上瞬时的分配输送相同的药物。
114.在另一个示例中，导管102的一个端口可以用于抽吸而另一个用于输注以便将输注的流体通过椎管抽出。在一些实施例中，流体可以通过下腰部端口122p输注，并且流体可以通过颈部端口122d被抽吸以将输注的流体向上“拉”到脊柱。
115.在另一个示例中，流体可以通过设置在患者脊柱的颈部区域中的端口122d输注，以将输注的药物推进到颅空间中。
116.作为进一步的示例，导管102可以用于将输注的药物基本上容纳到脊柱的给定区域。在一些实施例中，流体可以通过下腰部端口122p输注，并且流体可以从中腰部端口122m抽出以将输注的药物保持在患者脊柱的腰部区域中的两个端口122p、122m之间。
117.在示例性方法中，经由多个腔和端口的输注和抽吸可以按照顺序进行分阶段或组合，以在改善的、受控的和便利的速率下产生和推进大量丸剂。该方法可以包括有意间隔的端口之间的同时抽吸/输注。当推进丸剂时，可以通过在随后的手术步骤中要替换的去除安全量的csf的准备步骤来增强输送。该方法可以包括同步脉冲式输注的最后阶段。该方法可以允许更快速地形成大丸剂，可以允许控制剂量，和/或可以允许丸剂更靠近大脑或其它目标区域输送。该方法可以使用从近端向远端逐渐缩小的导管来执行。其中导管直径在每个端口的远侧减小的渐缩的导管轮廓可以使得导管更长，更容易引入/导航，并且使装置达到显著地更接近目标区域。端口设计和位置可以基于剂量和其它因素进行优化。导管可被放置成使得离开端口的流体抵靠患者解剖结构(例如，盲腔端、腔侧壁或腔缩窄)流动以促进输注物在离开导管时的湍流。在最初的步骤中，可以通过导管的一个或多个端口抽吸一定体积的患者csf。在示例性实施例中，可以通过导管抽吸约10％体积的患者csf并存储在贮存器中。抽吸的csf的量可以基于临床确定的安全水平。在随后的输送步骤中，可通过导管102的远侧流体端口122d从患者抽吸csf，同时通过导管的中间端口122m将药物同时输注到患者体内。这可以导致在中间端口122m和远侧端口122d之间形成药物丸剂。端口可以沿着导管的长度定位以限定丸剂大小或剂量。在推进步骤中，可以在患者体内推进药物丸剂。这可以通过将先前抽吸的csf从贮存器通过导管102的近侧端口122p输注到患者中来实现。该输注可以朝向目标区域向远侧推动丸剂并且可以继续，直到达到患者体内正常或安全的csf压力。尽管在上面的示例中先前抽吸的csf用于推进丸剂，但是也可以替代或补充使用其它流体，诸如包含药物的流体。在丸剂推进之前、期间或之后，csf和/或包含药物的流体的输注可以脉冲方式与患者的一个或多个生理参数协调地执行。上述方法也可以仅使用近侧端口122p和远侧端口122d来执行。如图20a所示，近侧、中间和远侧端口122p、122m、122d可以沿着脊柱的长度间隔开，或者都可以包含在脊柱的离散区域(例如，颈椎、胸椎、腰椎等)中。
118.本文公开的系统可以用于多种药物输送方法中的任一种。
119.在示例性方法中，输注泵106可以被配置成通过导管102泵送药物或包含药物的流体并进入患者(例如，进入患者的鞘内空间)。导管102可以在多个位置的任何位置处插入到患者体内。例如，可以使用针在患者体内形成经皮穿刺。穿刺可以形成在脊柱的腰部区域，
或脊柱的任何其它区域，例如在c1和c2之间的颈部区域。针可以具有弯曲的远侧尖端，其帮助操纵导管102以平行于脊髓。导管102可通过针插入并沿着脊髓引导通过鞘内空间。输注可以在经皮穿刺附近执行，或者导管102可以在患者体内推进一些距离。在一些实施例中，导管102可插入腰椎中并推进至颈椎或小脑延髓池。可以在沿着导管102的长度的任何点处执行输注。可以从导管102的远端(例如，在脊柱的颈部区域中)输注流体，可以在近侧抽出导管，并且可以在更靠近尾部的位置(例如，在脊柱的腰部区域中)执行进一步输注。
120.泵106可以由控制器104控制以使药物的输送与患者的自然csf流量或脉动或与患者的其它生理参数(例如心率、呼吸率、肺活量、胸部扩张和收缩、胸内压、腹内压等)同步或以其它方式协调。输注分布可以被调节以超越自然csf脉动以驱动输注物到达目标区域。可替代地，或另外，输注分布可以被调节以与自然csf脉动协调并利用自然csf脉动将输注物朝向目标区域移动。
121.可以由控制器104接收来自压力传感器108的读数，该控制器104可以对传感器输出执行信号处理以确定患者csf流量的各种特性(例如相位、速率、大小等)。控制器104然后可以基于这些测量的特性来控制泵106以与自然csf流量协调地输送药物，可选地实时地同步输送。例如，如图21a的上部所示，控制器104可以将csf的测量脉动流量转换为正弦近似。控制器104然后可以输出泵控制信号，如图21a的下部所示，以与csf脉动协调地驱动输注泵106。
122.在一些情况下，由压力传感器108感测的压力可能受到通过导管102的输注的影响。因此，可能期望具有检测或估计csf流量的另一种方式。因此，在一些实施例中，系统100最初可以在其中不发生输注的“学习”模式中操作，并且控制器104建立csf脉动与心率之间的相关性(例如，如由与控制器通信耦接的ecg传感器108检测的)。一般地，csf脉动略有延迟地跟踪心率。一旦建立了相关性，则系统100可以在“输注”模式中操作，在该输注模式中通过导管102输送输注物，并且基于测量的心率检测或估计csf脉动(代替或补充基于压力传感器108输出检测或估计csf脉动)。换句话说，系统100可以基于ecg输出内插或估计csf流量，而不必依赖于压力传感器输出。这可以允许压力传感器用于其它目的，诸如监视输注压力以允许控制器104自动调节输送到目标压力或压力范围。
123.在本文所述的系统的一个示例应用中，可以经由简单的丸剂注射(快速输注一定体积的流体)将药物输送至鞘内空间，该丸剂注射随后仅沿着脊柱缓慢地扩散。
124.在另一个示例中，可以执行丸剂注射以输送药物，并且然后系统可以用于通过改变振荡速率/脉动速率在丸剂后面产生脉动以超越自然csf脉冲并使丸剂更快地朝目标位置(例如大脑)移动。脉动可以通过反复抽出或抽吸一定体积的csf而产生，并且然后将相同的体积泵回到患者体内以产生脉动。
125.在另一个示例中，药物本身的输注可以用于产生脉动效应以沿着鞘内空间推动药物。在该示例中，可以输注第一体积的药物(例如0.1ml)，并然后可以抽出第二较小的体积(例如0.05ml)。这可以重复以在每个周期内产生具有净输注的脉冲。该过程可以重复，直到输送期望的剂量。虽然上面讨论了2：1的输注
‑
抽出比率，但是应该理解，可以使用任何比率。另外，可以控制输注和抽出的速率(例如通过迅速输注和缓慢抽出)以产生朝向目标位置(例如，脊柱顶部)的流体爆发。
126.在本文公开的装置和方法中，输注和/或抽吸可以与患者的一个或多个生理参数
(例如，自然csf流量、心率、呼吸率等)协调。
127.鞘内目标区域处药物分配的方向可至少在一定程度上基于相对于csf流的定时输送药物的定时来控制。例如，如图21b所示，与csf流的上升波同步的输注可以在头部方向中更大程度地分配，而如图21c所示，与csf流的下降波同步的输注可以在椎管的尾部方向中更大程度地分配。
128.在一些实施例中，双腔或多腔导管可用于交替重复的输注和抽吸，其可进一步增强药物分配。
129.与传统的腰部丸剂注射相比，本文公开的系统和方法可以提供用于将药物输送到鞘内空间的改进的手段，所述传统的腰部丸剂注射不能有效地到达椎管或脑的远端部分(如果有的话)。
130.虽然鞘内输送通常在上文给出的示例中描述，但应理解，本文中的系统和方法可用于其它应用中，且适当修改大小或其它参数，如将由本领域普通技术人员理解的。例如，本文公开的系统和方法可以用于动脉内或静脉内输送。这种系统和方法可以包括与患者的一个或多个生理参数(例如，自然csf流量、心率、呼吸率等)相协调的输注和/或抽吸。
131.在一些实施例中，药物可以以非脉冲方式输送和/或不一定协调输送与患者的生理参数。例如，交替或以其它方式协调的抽吸和输注可用于将药物输送到目标区域。作为进一步的示例，可以输注药物，并且然后可以在药物后面输注缓冲液以增强分配或将药物朝向目标区域移动。
132.示例性方法可以包括将导管的至少一部分插入患者体内并将药物输送至患者的目标区域。导管的至少一部分可以设置在目标区域中。药物可以脉冲方式输送。药物可以与患者的生理参数(例如，患者的自然csf流量和/或患者的心率)协调地输送。
133.目标区域可以是患者的鞘内空间。目标区域可以是患者的软膜下区域(例如，脊髓的软膜下区域和/或脑的软膜下区域)。目标区域可以是患者的小脑。目标区域可以是患者的齿状核。目标区域可以是患者的背根神经节。目标区域可以是患者的运动神经元。药物可以包括反义寡核苷酸。药物可以包括立体定向核酸。药物可以包括病毒。药物可以包括腺相关病毒(aav)。药物可以包括非病毒基因治疗。药物可以包括矢量外来体(vexosomes)。药物可以包括脂质体。该方法可以包括通过输送药物(例如通过输送诸如aav的病毒)来执行基因治疗。该方法可以包括通过输送药物(例如，通过输送诸如aav的病毒)来执行基因编辑。该方法可以包括通过输送药物(例如，通过输送诸如aav的病毒)来执行基因切换。该方法可以包括通过输送药物(例如，通过输送矢量外来体和/或脂质体)来执行非病毒基因治疗。
134.在一些实施例中，该方法可以包括确定患者的总csf体积并且基于总csf体积来调节输送。例如，具有或不具有对比度的mri或其它成像技术可用于评估患者的总体csf体积。然后可以基于测量的体积来调节药物的输送。例如，可以将更大体积的缓冲液用于具有更大总csf体积的患者，并且可以将更小体积的缓冲液用于具有更小总csf体积的患者。作为进一步的示例，输注幅度、输注速度、抽吸体积、抽吸幅度和其它参数可以根据测量的总csf体积而变化。
135.输注体积可以在从约0.05ml至约50ml的范围内。输注速率可以在从约0.5ml/min至约50ml/min的范围内。
136.以下是可使用本文公开的系统执行的示例性药物输送方法：
137.示例a：
138.药物(泵1)和缓冲液/盐水(泵2)的交替脉冲输注
139.药物总体积：2.2ml
140.缓冲液总体积：4.4ml
141.两个泵的输注速率：15ml/min
142.周期：在腰部的10个周期，然后在小脑延髓池的10个周期
143.周期之间的时间：100毫秒
144.输注描述：在腰部段，泵1以15ml/min输注0.11ml，暂停100ms，泵2以15ml/min输注0.22ml，暂停100ms(周期1)。这在腰部总共重复10个周期。将导管拧到小脑延髓池。泵1以15ml/min输注0.11ml，暂停100ms，泵2以15ml/min输注0.22ml，暂停100ms(周期1)。这在小脑延髓池处总共重复10个周期。
145.示例b：
146.药物(泵1)和缓冲液/盐水(泵2)的交替脉冲输注
147.药物总体积：3ml
148.缓冲液总体积：20ml
149.两个泵的输注速率：4ml/min
150.周期：在胸部的13个周期
151.泵1到泵2交替之间的时间：1000毫秒
152.周期之间的时间(泵2到泵1)：5000毫秒
153.输注描述：在腰部段，泵1以4ml/min输注0.231ml，暂停1000ms，泵2以4ml/min输注2.0ml，暂停5000ms(周期1)。这在胸部区域总共重复13个周期。
154.示例c：
155.药物(泵1)和缓冲液/盐水(泵2)的交替脉冲输注
156.药物总体积：5ml
157.缓冲液总体积：8ml
158.泵1的输注速率：37ml/min
159.泵2的输注速率：20ml/min
160.周期：在胸部的5个周期
161.周期之间的时间：10毫秒
162.输注描述：在腰部段，泵1以37ml/min输注1ml，暂停10ms，泵2以30ml/min输注1.6ml，暂停100ms(周期1)。这在胸部区域总共重复5个周期。
163.图22示出了包括腰部穿刺针292的药物输送系统200。针292可以包括邻近针的远侧尖端安装的传感器294(例如，压力传感器)。因此，在将针292插入到患者210中时，传感器294可以测量患者csf的压力或其它性质。针292还可以包括用于向用户显示传感器294的输出的集成或远程显示器296。在一些实施例中，显示器296可沿着针292的长度安装在针的近侧鲁尔接头或其它连接器298的远侧。针体292可以是具有尖锐或倾斜尖端的管状金属轴杆。流体管可以例如经由近端连接器298耦接到针292，并且耦接到可编程泵106。上述类型的控制器104可以被编程为控制泵106以通过针292输送流体，例如以脉动方式与患者的生理参数相协调。针292可以用于输送药物，输送缓冲液和/或抽吸流体。在一些实施例中，上
述类型的导管102可以通过针292插入，并且流体输送或抽吸可以通过导管执行。
164.如图23所示，可以提供手动泵206来代替或补充图22中所示的可编程泵106和控制器104。如图所示，针292(或通过针插入的导管102)的第一流体腔可耦接到包括第一贮存器和第一冲洗圆顶的第一泵206a。类似地，针292(或通过针插入的导管102)的第二流体腔可耦接到包括第二贮存器和第二冲洗圆顶的第二泵206b。用户可以在第一和第二冲刷圆顶上施加手动手指压力，以选择性地将容纳在第一和第二贮存器中的流体压入患者体内。因此，用户的手动致动速率和致动压力可以决定输注频率和体积。用户因此可以手动地脉动输送。冲洗圆顶可以被配置成使得圆顶的每个连续致动都传送固定和预定体积的流体。例如，冲洗圆顶的每次推动都可以配置成输送0.1ml流体。在一些实施例中，贮存器中的一个可以填充缓冲溶液，而另一个贮存器可以填充包含药物的溶液。
165.尽管已经通过参考具体实施例描述了本发明，但是应该理解的是，可以在所描述的本发明构思的精神和范围内做出许多改变。因此，意图是本发明不限于所描述的实施例。

技术特征：
1.一种药物输送系统，包括：导管或针，其具有至少一个流体腔；泵，其配置成通过导管或针输注药物；传感器，其配置成测量患者的自然鞘内脉动和心率；以及控制器，被配置为确定患者的自然鞘内脉动与心率之间的相关性；以及基于在输注期间测量的心率的基础上估计的鞘内脉动，控制所述泵以将药物通过导管或针输注至患者的鞘内空间，其中以脉冲方式输注药物。2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器被配置为控制所述泵，以将所述药物通过所述导管或针输注至所述鞘内空间以到达目标区域，所述目标区域包括以下至少之一：患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿状核、患者的背根神经节、患者的运动神经元；或者患者的神经元结构。3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器被配置为使所述药物的输注超越或与所述患者的自然csf脉动或流量协调以朝向目标区域推动所述药物。4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述导管或针包括在远端处具有渐缩喷嘴构造的开口的腔；以及控制器被配置为使药物的输注朝向患者体内的目标区域向远侧引导药物。5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述药物包括以下中的至少一种：反义寡核苷酸、立体定向核酸、病毒、腺相关病毒(aav)、非病毒基因治疗、矢量外来体、脂质体或小分子。6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器还被配置成控制所述泵执行以下至少一项：通过输送药物进行基因治疗、通过输送药物进行基因编辑、通过输送药物进行基因切换或通过输送药物进行非病毒基因治疗。7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器还被配置为确定所述患者的总脑脊液(csf)体积，并基于所述总csf体积来调节所述药物的输注。8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述导管或针通过经皮腰部穿刺插入所述患者中。9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述导管或针的第一端口设置在所述患者的脊柱的腰部区域中，并且所述导管或针的第二端口设置为所述患者的脊柱的颈部区域中。10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器还被配置为在目标压力范围内调节所述药物的输注。11.一种药物输送系统，包括：导管或针，其具有至少一个流体腔；泵，其被配置为通过导管或针将药物输注至患者的鞘内空间；和控制器被配置为控制所述泵以：在输注药物之后，反复抽吸一定量的脑脊液(csf)并将该一定量的csf泵入患者的鞘内空间，以在鞘内空间内产生脉动，以超越患者的自然鞘内脉动，并将药物推向目标区域。12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述目标区域包括以下至少之一：患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿状核、患者的背根神经节、所述患者的运动神经元；或患者的神经元结构。13.根据权利要求11所述的系统，其中，所述导管或针包括在远端处具有渐缩喷嘴构造的开口的腔；以及控制器被配置为使药物的输注朝向患者体内的目标区域向远侧引导药
物。14.根据权利要求11所述的系统，其中，所述药物包括以下中的至少一种：反义寡核苷酸、立体定向核酸、病毒、腺相关病毒(aav)、非病毒基因疗法，矢量外来体、脂质体或小分子。15.根据权利要求11所述的系统，其中，所述控制器还被配置成控制所述泵执行以下至少一项：通过输送药物进行基因治疗，通过输送药物进行基因编辑，通过输送药物进行基因切换或通过输送药物进行非病毒基因治疗。16.根据权利要求11所述的系统，其中，所述控制器还被配置为确定所述患者的总脑脊液(csf)体积，并基于所述总csf体积来调节所述药物的输注。17.根据权利要求11所述的系统，其中，所述导管或针通过经皮腰部穿刺插入所述患者中。18.根据权利要求11所述的系统，其中，所述导管或针的第一端口设置在所述患者的脊柱的腰部区域中，并且所述导管或针的第二端口设置在所述患者的脊柱的颈部区域中。19.根据权利要求11所述的系统，其中，所述控制器还被配置为在目标压力范围内调节所述药物的输注。20.一种药物输送系统，包括：导管或针，具有至少一个流体腔；泵，其被配置为通过导管或针将药物输注至患者的鞘内空间；和控制器，其被配置为控制泵以：在输注药物之后，将流体输注到患者的鞘内空间靠近药物，以使得流体的输注增强药物的分布或将药物移向患者体内的目标区域。21.根据权利要求20所述的系统，其中，所述控制器被配置为使所述流体的输注超越所述患者的自然csf脉动，以朝向所述目标区域推动所述药物。22.根据权利要求20所述的系统，其中，所述控制器被配置为使所述流体的输注与所述患者的自然csf脉动相协调，以朝向所述目标区域推动所述药物。23.根据权利要求20所述的系统，其中，所述流体包括通过所述导管或针从患者抽吸的药物、缓冲溶液和csf中的至少一种。24.根据权利要求20所述的系统，其中，所述药物的输注和所述流体的输注中的至少一个与所述患者的生理参数协调。25.根据权利要求24所述的系统，其中，所述生理参数是心率、鞘内压力、鞘内脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张、胸部收缩，胸内压力和腹内压力中的至少一个。26.根据权利要求20所述的系统，其中，所述控制器被配置为从所述患者抽吸一定体积的csf，其中，所输注的流体包括所抽吸的csf。27.根据权利要求20所述的系统，其中，所述目标区域是所述患者的鞘内空间、所述患者的软膜下区域、所述患者的小脑、所述患者的齿状核、所述患者的背根神经节和所述患者的运动神经元中的至少一个。28.根据权利要求20所述的系统，其中，所述目标区域是所述患者的神经元结构。29.根据权利要求20所述的系统，其中所述药物包括反义寡核苷酸、立体定向核酸、病毒、腺相关病毒(aav)、非病毒基因疗法、矢量外来体和脂质体中的至少一种。30.根据权利要求20所述的系统，其中，所述控制器还被配置为控制所述泵以执行以下
至少一项：通过输送药物进行基因治疗、通过输送药物进行基因编辑、通过输送药物进行基因切换以及通过输送药物进行非病毒基因治疗。31.根据权利要求20所述的系统，其中，所述控制器还被配置为确定所述患者的总csf体积，并基于所述总csf体积来调节所述流体的输注。32.根据权利要求20所述的系统，还包括传感器，所述传感器被配置为测量所述患者的生理参数，并且所述控制器还被配置为控制所述泵，以使通过所述导管或针的流体的输注与由所述传感器测量的生理参数相协调。33.根据权利要求32所述的系统，其中，所述控制器还被配置为控制所述泵以使输注频率与由所述传感器测量的患者的自然鞘内脉动的频率同步。34.根据权利要求32所述的系统，其中，所述控制器还被配置为控制所述泵，以使输注相位与由所述传感器测量的患者的自然鞘内脉动的相位同步。35.根据权利要求32所述的系统，其中，所述控制器还被配置为建立由所述传感器测量的所述患者的自然鞘内脉动的正弦近似，并使输注与所述正弦近似的上升波同步。36.根据权利要求32所述的系统，其中，所述控制器还被配置为建立由所述传感器测量的所述患者的自然鞘内脉动的正弦近似，并且使输注与所述正弦近似的下降波同步。37.根据权利要求32所述的系统，其中，所述传感器被配置为测量鞘内压力。38.根据权利要求32所述的系统，其中，所述传感器包括被配置为测量鞘内压力的第一传感器和被配置为测量心率的第二传感器。39.根据权利要求20所述的系统，其中，所述导管或针通过经皮腰部穿刺插入所述患者中。40.根据权利要求20所述的系统，其中，所述传感器被配置为测量所述患者的呼吸率；以及并且其中控制器被配置为基于患者的呼吸率控制泵以与自然脑脊液(csf)脉动相协调或超越自然脑脊液(csf)脉动的脉冲方式进行输注，以朝向患者体内目标区域向远侧推动药物。41.根据权利要求20所述的系统，其中，所述导管或针的第一端口设置在所述患者的脊柱的腰部区域中，并且所述导管或针的第二端口设置在所述患者的脊柱的颈部区域中。42.根据权利要求20所述的系统，其中，所述导管或针包括在远端处具有渐缩喷嘴构造的开口的腔，以朝向所述患者体内的目标区域向远侧引导所述药物。43.根据权利要求20所述的系统，其中，所述控制器还被配置为控制所述泵，以使用所述导管或针从所述患者中提取一定体积的csf，并且向所述药物附近输注先前提取的csf，直到达到预定的csf压力为止。44.一种药物输送系统，包括：导管或针，具有至少一个流体腔；泵，其被配置为通过导管或针将药物输注至患者的鞘内空间；和控制器，被配置为控制所述泵以：在输注药物之后，将流体在所述药物之后输注出导管或针，以使输注的流体增强药物的分布或将药物移向患者体内的目标区域；其中药物和流体作为输注分布的一部分被输注，并且其中在输注分布中输注的流体的总体积大于在输注分布中输注的药物的总体积。45.根据权利要求44所述的系统，还包括传感器，所述传感器被配置为测量所述患者的
呼吸率；其中控制器被配置为基于患者的呼吸率控制所述泵以与自然脑脊液(csf)脉动相协调或超越自然脑脊液(csf)脉动的脉冲方式输注药物，所述脉冲方式通过下面的过程形成：输注第一体积的药物至患者体内并抽出第二较小体积的药物，重复该过程直至输送期望剂量的药物。46.一种药物输送系统，包括：导管或针，其具有至少一个流体腔；传感器，其被配置为测量患者的自然鞘内脉动和心率；控制器，被配置为确定患者的自然鞘内脉动与心率之间的相关性；和泵，其被配置为基于在输注期间测量的心率的基础上估计的鞘内脉动将药物通过导管或针输注至患者的鞘内空间，其中所述药物以脉冲方式输注。47.一种药物输送系统，包括：导管或针，具有至少一个流体腔；传感器，其被配置为测量患者的呼吸率；泵，其被配置为通过导管或针将药物输注至患者的鞘内空间；和控制器，其被配置为控制所述泵以：在输注药物之后，反复抽吸一定体积的csf，并将一定体积的csf泵入患者的鞘内空间，以在鞘内空间内产生脉动来超越患者的自然鞘内脉动。
技术总结
本文公开了药物输送系统和方法。在一些实施例中，药物输送系统可以被配置成与患者的生理参数(例如，患者的自然脑脊液(CSF)脉动或患者的心率或呼吸率)协调地将药物输送至患者。在一些实施例中，药物输送系统可以被配置成使用输注和抽吸的组合来控制药物向患者的输送。还公开了用于上述系统的导管、控制器和其它部件，以及使用这种系统的多种方法。以及使用这种系统的多种方法。以及使用这种系统的多种方法。


技术研发人员：P
受保护的技术使用者：亚克安娜生命科学有限公司
技术研发日：2016.05.11
技术公布日：2021/6/29