二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法。


背景技术：

2.根据地平类药物降解相关文献报道，其在酸性条件下会降解生成两个杂质(杂质i和杂质ii)。降解杂质会影响原料药的稳定性，更会影响制剂的处方工艺及药品上市后的稳定性及有效期，所以对地平类药物的降解杂质研究很有意义。
[0003][0004]
单独进行药物的破坏试验得到的杂质量少并且专属性不高，分离难度大，因此探索出该杂质的定向合成工艺很有意义。


技术实现要素：

[0005]
针对上述问题，本发明提出了一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法。本发明专属型好，可以用于大量制备二氢吡啶类药物的降解杂质，降解杂质的纯度和含量较高，可用于地平类药物的降解研究。
[0006]
本发明所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其合成路线为：
[0007]
[0008][0009]
其具体步骤为：
[0010]
(1)20
‑
30℃条件下，向反应瓶中投入3
‑
硝基苯甲醛，加入有机溶剂i，开启搅拌，缓慢滴加丙酮磷酸二甲酯进行反应，反应完毕，向反应体系中加入水分层，取下层有机相，旋干后得油状物，即中间体1；
[0011]
(2)向中间体1中投入有机溶剂ii，搅拌溶清后，加入乙酰乙酸甲酯，升温至80
‑
85℃搅拌反应，反应完毕后降温至0℃，搅拌析晶，鼓风干燥，得到中间体2；
[0012]
(3)向反应瓶中投入中间体2，多聚磷酸，有机溶剂iii，20
‑
30℃反应，反应完毕，加入水萃灭反应，分层后保留有机相，有机相过柱纯化，得到降解杂质i和降解杂质ii。
[0013]
步骤(1)中，以摩尔比计，3
‑
硝基苯甲醛：丙酮磷酸二甲酯＝1:1.1
‑
1.2。
[0014]
步骤(1)中，所述有机溶剂i为二氯甲烷，反应时间为8
‑
9小时。
[0015]
步骤(2)中，以摩尔比计，中间体1：乙酰乙酸甲酯＝1:1.2。
[0016]
步骤(2)中，有机溶剂ii为异丙醇，反应时间为12
‑
13小时。
[0017]
步骤(2)中，搅拌析晶温度为0℃，鼓风干燥温度为50℃。
[0018]
步骤(3)中，以摩尔比计，中间体2：多聚磷酸＝1:2.0
‑
2.1。
[0019]
步骤(3)中，所述有机溶剂iii为二氯甲烷，反应温度为20
‑
30℃，反应时间为12
‑
13小时。
[0020]
所述过柱纯化的条件为：1
‑
200目硅胶填充分离柱，展开剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中以体积比计，二氯甲烷：甲醇＝10:1。
[0021]
本发明所述的二氢吡啶类药物包括但不限于盐酸尼卡地平或尼群地平或乐卡地平。
[0022]
采用本发明，降解杂质i的收率为30
‑
35％，纯度达到97％以上，降解杂质ii的收率25
‑
30％，纯度达到97％以上。本发明通过化学合成方法制备出高纯度的二氢吡啶类药物降解杂质i和降解杂质ii，可以进一步用于降解杂质i和降解杂质ii的药理和毒理研究，对二氢吡啶类药物杂质副作用研究提供样品支持，同时可以作为二氢吡啶类药物有关物质hplc分析用杂质工作标准品。
附图说明
[0023]
图1为降解杂质i的氢谱；
[0024]
图2为降解杂质i的碳谱；
[0025]
图3为降解杂质i的质谱；
[0026]
图4为降解杂质ii的氢谱；
[0027]
图5为降解杂质ii的碳谱；
[0028]
图6为降解杂质ii的质谱。
具体实施方式
[0029]
实施例1
[0030]
一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其具体步骤为：
[0031]
(1)向反应瓶中投入3
‑
硝基苯甲醛5g，加入30ml二氯甲烷，25℃开启搅拌，缓慢滴加丙酮磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液(丙酮磷酸二甲酯6g 二氯甲烷6ml)，室温反应8小时后，加入30ml水分层，取下层有机相，旋干后得油状物，即中间体1。
[0032]
(2)向5.7g中间体1中投入异丙醇50ml，搅拌溶清后，加入乙酰乙酸甲酯4.1g，升温至80℃搅拌反应12小时，反应完毕后降温至0℃搅拌析晶，50℃鼓风干燥后得到7.5g中间体2。
[0033]
(3)向反应瓶中投入7g中间体2，多聚磷酸(分子量337.93)15.4g，二氯甲烷70ml，25℃反应12小时后，加入水35ml萃灭反应，分层后保留有机相，有机相过柱纯化，1
‑
200目硅胶填充分离柱，展开剂：二氯甲烷和甲醇10:1，分离后分别得到降解杂质i，收率32％，纯度97.8％，得到降解杂质ii，收率25.7％，纯度97.2％。
[0034]
实施例2
[0035]
一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其具体步骤为：
[0036]
(1)向反应瓶中投入3
‑
硝基苯甲醛5g，加入40ml二氯甲烷，20℃开启搅拌，缓慢滴加丙酮磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液(丙酮磷酸二甲酯6.57g 二氯甲烷7ml)，室温反应8小时后，加入30ml水分层，取下层有机相，旋干后得油状物，即中间体1。
[0037]
(2)向5.5g中间体1中投入异丙醇50ml，搅拌溶清后，加入乙酰乙酸甲酯4.3g，升温至85℃搅拌反应13小时，反应完毕后降温至0℃搅拌析晶，50℃鼓风干燥后得到7.5g中间体2。
[0038]
(3)向反应瓶中投入7g中间体2，多聚磷酸15.6g，二氯甲烷70ml，28℃反应13小时后，加入水35ml萃灭反应，分层后保留有机相，有机相过柱纯化，1
‑
200目硅胶填充分离柱，展开剂：二氯甲烷和甲醇10:1。分离后分别得到降解杂质i，收率30％，纯度97.6％，得到降解杂质ii，收率26.3％，纯度97.6％。
[0039]
实施例3
[0040]
一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其具体步骤为：
[0041]
(1)向反应瓶中投入3
‑
硝基苯甲醛5g，加入30ml二氯甲烷，28℃开启搅拌，缓慢滴加丙酮磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液(丙酮磷酸二甲酯6g 二氯甲烷6ml)，室温反应9小时后，加入30ml水分层，取下层有机相，旋干后得油状物，即中间体1。
[0042]
(2)向5.5g中间体1中投入异丙醇50ml，搅拌溶清后，加入乙酰乙酸甲酯4.3g，升温至80℃搅拌反应12小时，反应完毕后降温至0℃搅拌析晶，50℃鼓风干燥后得到7.5g中间体2。
[0043]
(3)向反应瓶中投入7g中间体2，多聚磷酸15.5g，二氯甲烷70ml，30℃反应12小时后，加入水35ml萃灭反应，分层后保留有机相，有机相过柱纯化，1
‑
200目硅胶填充分离柱，展开剂：二氯甲烷和甲醇10:1。分离后分别得到降解杂质i，收率35％，纯度97.5％，得到降
解杂质ii，收率30％，纯度97.3％。
[0044]
实施例4
[0045]
一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其具体步骤为：
[0046]
(1)向反应瓶中投入3
‑
硝基苯甲醛5g，加入30ml二氯甲烷，25℃开启搅拌，缓慢滴加丙酮磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液(丙酮磷酸二甲酯6.57g 二氯甲烷7ml)，室温反应9小时后，加入30ml水分层，取下层有机相，旋干后得油状物，即中间体1。
[0047]
(2)向5.5g中间体1中投入异丙醇50ml，搅拌溶清后，加入乙酰乙酸甲酯4.1g，升温至85℃搅拌反应13小时，反应完毕后降温至0℃搅拌析晶，50℃鼓风干燥后得到7.5g中间体2。
[0048]
(3)向反应瓶中投入7g中间体2，多聚磷酸15.4g，二氯甲烷70ml，20℃反应13小时后，加入水35ml萃灭反应，分层后保留有机相，有机相过柱纯化，1
‑
200目硅胶填充分离柱，展开剂：二氯甲烷和甲醇10:1。分离后分别得到降解杂质i，收率33％，纯度97.9％，得到降解杂质ii，收率28.9％，纯度97.1％。

技术特征：
1.一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其合成路线为：2.根据权利要求1所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：(1)20
‑
30℃条件下，向反应瓶中投入3
‑
硝基苯甲醛，加入有机溶剂i，开启搅拌，缓慢滴加丙酮磷酸二甲酯进行反应，反应完毕，向反应体系中加入水分层，取下层有机相，旋干后得油状物，即中间体1；(2)向中间体1中投入有机溶剂ii，搅拌溶清后，加入乙酰乙酸甲酯，升温至80
‑
85℃搅拌反应，反应完毕后降温至，搅拌析晶，鼓风干燥，得到中间体2；(3)向反应瓶中投入中间体2，多聚磷酸，有机溶剂iii，20
‑
30℃反应，反应完毕，加入水萃灭反应，分层后保留有机相，有机相过柱纯化，得到降解杂质i和降解杂质ii。3.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：步骤(1)中，以摩尔比计，3
‑
硝基苯甲醛：丙酮磷酸二甲酯＝1:1.1
‑
1.2。4.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：步骤(1)中，所述有机溶剂i为二氯甲烷，反应时间为8
‑
9小时。5.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：步骤(2)中，以摩尔比计，中间体1：乙酰乙酸甲酯＝1:1.2
‑
1.3。6.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：步骤(2)中，有机溶剂ii为异丙醇，反应时间为12
‑
13小时。7.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：步骤(2)中，搅拌析晶温度为0℃，鼓风干燥温度为50℃。8.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：步骤(3)中，以摩尔比计，中间体2：多聚磷酸＝1:2.0
‑
2.1。9.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：步骤(3)中，所述有机溶剂iii为二氯甲烷，反应温度为20
‑
30℃，反应时间为12
‑
13小时。10.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：所述过柱纯化的条件为：1
‑
200目硅胶填充分离柱，展开剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中以体积比计，二氯甲烷：甲醇＝10:1。
技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二氢吡啶类药物降解杂质的合成方法，以3


技术研发人员：何银杰 高砚芳 袭祥明 王震 孟猛 肖培印
受保护的技术使用者：济南纽华医药科技有限公司
技术研发日：2021.03.25
技术公布日：2021/6/29