一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法。


背景技术：

2.葡萄糖酸钙为钙补充剂，钙可以维持神经肌肉的正常兴奋性，促进神经末梢分泌乙酰胆碱。血清钙降低时可出现神经肌肉兴奋性升高，发生抽搐，血钙过高则兴奋性降低，出现软弱无力等。钙离子能改善细胞膜的通透性，增加毛细管的致密性，使渗出减少，起抗过敏作用。钙离子能促进骨骼与牙齿的钙化形成，高浓度钙离子与镁离子之间存在竞争性拮抗作用，可用于镁中毒的解救；钙离子可与氟化物生成不溶性氟化钙，用于氟中毒的解救，但是现有技术中，葡萄糖酸钙为小剂量产品，同时传统的制备方法只有进行一次除杂，产品中仍然存在细小杂质，影响药性的发挥。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法。
4.本发明的技术解决方案如下：
5.一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液，每1000体积份的注射液中含有10重量份葡萄糖酸钙和9重量份氯化钠的溶质，溶剂为注射用水。
6.本发明还公开了一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，包含以下步骤：
7.步骤一：在30
‑
50万ml注射用水中加入计算量的葡萄糖酸钙和氯化钠，溶解煮沸，并加入ph调节溶液，调节ph值，加入吸附剂，保持溶液沸腾状态，过滤取滤液，制得浓溶液a；
8.步骤二：在配制体积量的1/3
‑
2/3用水中加入浓溶液a，同时搅拌，继续加入注射用水至配制量，然后加入吸附剂，搅拌回流，过滤，制得葡萄糖酸钙氯化钠注射液。
9.优选地，所述吸附剂为活性炭。
10.优选地，所述步骤一中，调节ph值至其值为4.7
‑
5。
11.优选地，所述步骤一中，保持溶液沸腾15min。
12.优选地，所述步骤一中，过滤采用0.22μm微孔滤芯过滤。
13.优选地，所述步骤一中，吸附剂加入占氯化钠质量的4w/w％。
14.优选地，所述步骤二中，吸附剂加入占配置量体积的0.025w/v％。
15.优选地，所述步骤二中，搅拌回流15min。
16.优选地，所述步骤二中，所述步骤二中，注射用水的温度为45
‑
65℃。
17.本发明至少具有以下有益效果之一：
18.本发明的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液，其浓度低于葡萄糖酸钙在水中溶解度(3g/100ml，20℃)，产品为非过饱和溶液，质量稳定，不存在结晶情况，不良反应低；产品在生产过程中无需加入稳定剂，同时只加入0.9w/v％氯化钠溶液，与人体等渗，可减少高浓度刺激，能够直接静脉注射，使用时直接静脉滴注，无需二次配制，预防了二次污染，安全性更
好，而葡萄糖酸钙注射液通常要用葡萄糖溶液或氯化钠溶液稀释至1％后使用。葡萄糖酸钙制剂是急救短缺药物，大输液剂型合理，为非饱和溶液，质量稳定，溶液与人体等渗，可直接注射，使用方法合理，包装有玻瓶、塑瓶、软袋，可供不同市场需求，同时更好地保证了产品质量，无需加助溶剂，不良反应发生率低。
19.本发明的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，采用两次配制的方法，即先浓配再稀配的方法，浓配时保证溶质充分溶解，在稀配时溶剂量较大时，更能保证溶质的充分溶解，因此使其配制精度更加准确，同时在浓配和稀配的过程中均采用吸附剂进行加热吸附，使得溶质易溶解，注射液无杂质，更利于其在医药领域上的应用。
具体实施方式
20.下面通过具体实施例来对本发明的技术方案进一步说明。
21.实施例1
22.在洁净浓配缸中先加入30万ml注射用水，再加入1000g的葡萄糖酸钙和22.5kg氯化钠，搅拌、溶解，加热煮沸，并加入2mol/l盐酸溶液调节ph值至4.7，加入4w/w％(以氯化钠计)活性炭，保持微沸15分钟。
23.在稀配缸中加入3.7万ml注射用水，注射用水的温度为50℃，输入脱炭后的葡萄糖酸钙和氯化钠浓溶液，边加边搅拌，搅拌转数为60转/分钟，脱炭时采用5μm钛棒进行过滤；再加注射用水至10万ml，并加入0.025w/v％(以配置量体积计)活性炭，搅拌回流15分钟以上，取样测定含量、ph值合格后，经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库，其中灭菌按温度118℃灭菌28分钟进行灭菌。
24.实施例2
25.在洁净浓配缸中先加入35万ml注射用水，再加入1000g的葡萄糖酸钙和22.5kg氯化钠，搅拌、溶解，加热煮沸，并加入2mol/l盐酸溶液调节ph值至4.7，加入4w/w％(以氯化钠计)活性炭，保持微沸15分钟。
26.在稀配缸中加入4.2万ml注射用水，注射用水的温度为50℃，输入脱炭后的葡萄糖酸钙和氯化钠浓溶液，边加边搅拌，搅拌转数为55转/分钟，脱炭时采用5μm钛棒进行过滤；再加注射用水至10万ml，并加入0.025w/v％(以配置量体积计)活性炭，搅拌回流15分钟以上，取样测定含量、ph值合格后，经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库，其中灭菌按温度118℃灭菌28分钟进行灭菌。
27.实施例3
28.在洁净浓配缸中先加入40万ml注射用水，再加入1000g的葡萄糖酸钙和22.5kg氯化钠，搅拌、溶解，加热煮沸，并加入2mol/l盐酸溶液调节ph值至4.7，加入4w/w％(以氯化钠计)活性炭，保持微沸15分钟。
29.在稀配缸中加入4.5万ml注射用水，注射用水的温度为50℃，输入脱炭后的葡萄糖酸钙和氯化钠浓溶液，边加边搅拌，搅拌转数为65转/分钟，脱炭时采用5μm钛棒进行过滤；再加注射用水至10万ml，并加入0.025w/v％(以配置量体积计)活性炭，搅拌回流15分钟以上，取样测定含量、ph值合格后，经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库，其中灭菌按温度118℃灭菌28分钟进行灭菌。
30.实施例4
31.在洁净浓配缸中先加入50万ml注射用水，再加入1000g的葡萄糖酸钙和22.5kg氯化钠，搅拌、溶解，加热煮沸，并加入2mol/l盐酸溶液调节ph值至4.7，加入4w/w％(以氯化钠计)活性炭，保持微沸15分钟。
32.在稀配缸中加入3.7万ml注射用水，注射用水的温度为50℃，输入脱炭后的葡萄糖酸钙和氯化钠浓溶液，边加边搅拌，搅拌转数为55转/分钟，脱炭时采用5μm钛棒进行过滤；再加注射用水至10万ml，并加入0.025w/v％(以配置量体积计)活性炭，搅拌回流15分钟以上，取样测定含量、ph值合格后，经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库，其中灭菌按温度118℃灭菌28分钟进行灭菌。
33.实施例5
34.在洁净浓配缸中先加入50万ml注射用水，再加入1000g的葡萄糖酸钙和22.5kg氯化钠，搅拌、溶解，加热煮沸，并加入2mol/l盐酸溶液调节ph值至4.7，加入4w/w％(以氯化钠计)活性炭，保持微沸15分钟。
35.在稀配缸中加入3.7万ml注射用水，注射用水的温度为60℃，输入脱炭后的葡萄糖酸钙和氯化钠浓溶液，边加边搅拌，搅拌转数为55转/分钟，脱炭时采用5μm钛棒进行过滤；再加注射用水至10万ml，并加入0.025w/v％(以配置量体积计)活性炭，搅拌回流15分钟以上，取样测定含量、ph值合格后，经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库，其中灭菌按温度118℃灭菌28分钟进行灭菌。
36.对比例1(一次性配制)
37.称取1000g葡萄糖酸钙和900g氯化钠加入9万ml注射用水，加热煮沸溶解后冷却，粗滤，加入30g针用活性炭，在60℃下加热搅拌15min，过滤脱炭，补加注射用水至10万ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，再灌装，灭菌，制得。
38.对比例2(浓配不煮沸)
39.在洁净浓配缸中先加入50万ml注射用水，再加入1000g的葡萄糖酸钙和22.5kg氯化钠，搅拌、溶解，并加入2mol/l盐酸溶液调节ph值至4.7，加入4w/w％(以氯化钠计)活性炭，保持微沸15分钟。
40.在稀配缸中加入3.7万ml注射用水，注射用水的温度为50℃，输入脱炭后的葡萄糖酸钙和氯化钠浓溶液，边加边搅拌，搅拌转数为55转/分钟，脱炭时采用5μm钛棒进行过滤；再加注射用水至10万ml，并加入0.025w/v％(以配置量体积计)活性炭，搅拌回流15分钟以上，取样测定含量、ph值合格后，经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后再灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库，其中灭菌按温度118℃灭菌28分钟进行灭菌。
41.对实施例和对比例进行检测，检测方法如下：
42.性状：本品应为无色的澄明液体。
43.鉴别：
44.(1)取本品10ml，加三氯化铁试液1滴，显深黄色。
45.(2)取本品，照《一般鉴别试验》检查，应显钙盐鉴别、钠盐与氯化物的鉴别反应。
46.检查：
47.ph值：照《ph值测定法》检查，应为4.7～7.0。
48.重金属：取本品50ml，蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(ph3.5)2ml与水适量使成25ml，照《重金属检查法》第一法检查，与标准铅溶液1.5ml(10μg/ml)制成的对照液比
较，含重金属不得超过千万分之三。
49.渗透压摩尔浓度：取本品，照《渗透压摩尔浓度测定法》测定，其渗透压摩尔浓度应为300～380mosmol/kg。
50.细菌内毒素：取本品，照《细菌内毒素检查法》检查，每1ml中含内毒素的量不得超过0.50eu。
51.不溶性微粒：取本品，照《注射液中不溶性微粒检查法》检查，每1ml中含10μm及10μm以上的微粒不得超过18粒，含25μm及25μm以上的微粒不得超过2粒。
52.装量：取本品3瓶，照《最低装量检查法》检查，单瓶装量应大于97ml，平均装量应大于100ml。
53.可见异物：取本品20瓶，照《可见异物检查法》检查，均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物。如检出微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等)的数量仅有1瓶，应另取20瓶同法检查，均不得检出。
54.含量测定：
55.葡萄糖酸钙：精密量取本品50ml(约相当于葡萄糖酸钙0.5g)，置锥形瓶中，加水稀释使成100ml，加氢氧化钠试液15ml与钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)滴定至溶液由紫色转变为纯蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)相当于22.42mg的葡萄糖酸钙。计算结果应为标示量的97.0％～103.0％。
56.计算公式：标示量％＝(v
×
f
×
22.42)/(0.5
×
1000)
×
100％
57.v：消耗乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)的毫升数；
58.f：乙二胺四醋酸二钠滴定液的校正因子。
59.氯化钠：精密量取钠单元素标准液适量，用水稀释制成每1ml中含钠离子100μg的溶液，制备对照品贮备液。精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即制备得供试品溶液。精密量取对照品贮备液0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml分别置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。取上述各溶液及供试品溶液，照原子吸收分光光度法测定589nm的波长处的吸光值，乘以换算系数2.542即得钠离子浓度，根据对照品标准曲线确定供试品的钠离子浓度，计算结果应为标示量的97.0％～103.0％。
60.实施例3葡萄糖酸钙氯化钠注射液的检验
61.按照实施例2所述的检验方法对实施例1制备得到的葡萄糖酸钙氯化钠注射液进行检验，结果如表1所示。
62.表1不溶性微粒检测结果
[0063][0064]
表2实施例2的各项性能检测结果
[0065][0066]
从表1和表2可以看出，实施例的渗透压更符合规定，其中不溶性微粒的含量低于对比例，说明本发明的制备方法能够有效去除溶液中杂质，通过对比例1的分析可知，主要是实施例中采用先浓配再稀配，均采用了吸附剂进行加热吸附，溶质溶解更加充分，精度更高，同时对比例2分析可知，实施例在浓配时进行加热煮沸，更利于溶质nacl的溶解，精度更高，更与理论计算值相符，渗透压更接近于人体的渗透压。同时还可以看出本发明的性能均符合规定，渗透压的测量值能够与人体等渗，可减少高浓度刺激，能够直接静脉注射，使用时直接静脉滴注，无需二次配制，预防了二次污染，安全性更好，更利于在医药领域上的直接利用。
[0067]
在不出现冲突的前提下，本领域技术人员可以将上述附加技术特征自由组合以及叠加使用。
[0068]
在本发明的实施例的描述中，需要理解的是，
“‑”
和“～”表示的是两个数值之同的范围，并且该范围包括端点。例如：“a
‑
b”表示大于或等于a，且小于或等于b的范围。“a～b”表示大于或等于a，且小于或等于b的范围。
[0069]
在本发明的实施例的描述中，本文中术语“和/或”，仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
[0070]
以上所述仅为本发明的优先实施方式，只要以基本相同手段实现本发明目的的技术方案都属于本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液，其特征在于：每1000体积份的注射液中含有10重量份葡萄糖酸钙和9重量份氯化钠的溶质，溶剂为注射用水。2.一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：步骤一：在30
‑
50万ml注射用水中加入计算量的葡萄糖酸钙和氯化钠，溶解煮沸，调节ph值，加入吸附剂，保持溶液沸腾状态，过滤取滤液，制得浓溶液a；步骤二：在配制体积量的1/3
‑
2/3注射用水中加入浓溶液a，同时搅拌，继续加入注射用水至配制量，然后加入吸附剂，搅拌回流，过滤，制得葡萄糖酸钙氯化钠注射液。3.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述吸附剂为活性炭。4.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，调节ph值至其值为4.7
‑
5。5.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，保持溶液沸腾15min。6.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，过滤采用0.22μm微孔滤芯过滤。7.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，吸附剂加入占氯化钠质量的4w/w％。8.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法，其特征在于：所述步骤二中，吸附剂加入占配置量体积的0.025w/v％。9.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，搅拌回流15min。10.根据权利要求2所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，注射用水的温度为45
‑
65℃。
技术总结
本发明公开了一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法，属于医药领域，每1000体积份的注射液中含有10重量份葡萄糖酸钙和9重量份氯化钠的溶质，溶剂为注射用水。其制备方法包括在注射用水中加入计算量的葡萄糖酸钙和氯化钠，溶解煮沸，调节PH值，加入吸附剂，保持溶液沸腾状态，过滤取滤液，制得浓溶液A；在注射用水中加入浓溶液A，同时搅拌，继续加入注射用水至配制量，然后加入吸附剂，搅拌回流，过滤，制得葡萄糖酸钙氯化钠注射液，本发明采用大瓶配方，并进行两次配制的方法，即先浓配再稀配的方法，使其配制精度更加准确，同时在浓配和稀配的过程中均采用吸附剂进行加热吸附，使得注射液无杂质，更利于其在医药领域上的应用。更利于其在医药领域上的应用。


技术研发人员：王大冲 翟绪武 吴德辉 蔡华吉 包海燕
受保护的技术使用者：回音必集团江西东亚制药有限公司
技术研发日：2021.03.23
技术公布日：2021/6/29