尼达尼布乙磺酸盐新晶型Ⅰ的制备的制作方法

专利2022-05-09  1


尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备
技术领域
1.本发明属于药物晶体技术领域,具体涉及一种用于尼达尼布乙磺酸盐药物新晶型及其制备方法。。


背景技术:

2.尼达尼布,中文名同义词:尼替尼布。英文名:intedanib,化学名为(3z)

2,3

二氢
‑3‑
[[[4

[甲基[2

(4

甲基
‑1‑
哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]
‑2‑
氧代

1h

吲哚
‑6‑
甲酸甲酯,由勃林格殷格翰研发,2014年10月经fda批准(尼达尼布)用于治疗特发性肺纤维化(ipf),成为唯一一个获准用于治疗ipf的酪氨酸激酶抑制剂(tki)。2014年6月ema宣布尼达尼布治疗特发性肺纤维化(ipf)的上市许可申请获得确认、并被ema纳入加速审批名单。9月欧盟宣布尼达尼布联合多西他赛在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性非小细胞肺癌(nsclc)成年患者的支持性意见。
[0003]
尼达尼布化学结构式如下所示:
[0004][0005]
发明专利wo 2004/013099公开了尼达尼布单乙磺酸盐及其半水合物晶体及其制备方法,其半水合物结晶水在130℃温度下会失去其半个结晶水。发明专利cn 101466675公开了尼达尼布不同种类的盐或水合物的晶型及其制备方法。发明专利cn 106432042公开了尼达尼布乙磺酸盐一水合物晶型。尼达尼布乙磺酸盐上市品的剂型为软胶囊,本领域亟需寻找不同于原研品种的纯度高、稳定性能好、溶解性能优良的尼达尼布乙磺酸盐新晶型。
[0006]
本发明人对尼达尼布乙磺酸盐的晶型进行研究,提供了一种制备工艺简单、纯度较高且稳定性较好的尼达尼布乙磺酸盐新晶型。


技术实现要素:

[0007]
本发明的目的是提供四种尼达尼布乙磺酸盐新晶型的制备方法;本发明的另一个目的是提供一种尼达尼布乙磺酸盐新晶型。
[0008]
尼达尼布乙磺酸盐原料晶型为半水合物a,其x

射线粉末衍射图谱在2θ值为9.481、9.808、11.599、13.162、13.699、14.159、16.316、16.71、17.429、18.825、19.344、
19.721、20.046、21.3、21.805、22.082、23.12、23.801、24.357、24.749、26.255、26.926、27.229、28.005、28.587、31.265、31.659;尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ(以下简称晶型ⅰ),其x

射线粉末衍射图谱在2θ值为5.869、7.674、8.744、9.781、11.005、11.702、13.255、13.936、14.175、15.897、16.445、16.645、17.646、17.979、18.785、19.145、19.644、20.064、21.519、22.255、23.256、23.578、23.929、25.149、25.515、26.741、27.221、28.197、28.584、28.945、30.662、31.537,图1所示,
[0009]
晶型ⅰ分别在2θ值为11.005、11.702、14.175、16.445、16.645、18.785有明显不同于晶型a的主要特征衍射峰,该晶型在2θ值为9.781、16.445、17.979、19.145、19.644等处有次要特征衍射峰。
[0010]
在一种方案中,制备的尼达尼布乙磺酸新晶型ⅰ具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(%),表1
[0011]
[0012][0013]
尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的dsc热分析图中,在296.29℃处开始熔解,299.63℃有一个尖锐的吸热峰,熔点为299.63℃左右,所述的dsc升温速率10℃/min。
[0014]
本发明还提供了四种制备晶型ⅰ的方法,为下述方法中任意一种:
[0015]
(a)取一定体积的甲醇和二氯甲烷的混合溶液于500ml的夹套结晶器里面,保持温度在20℃

30℃,将尼达尼布游离碱溶解在甲醇和二氯甲烷的混合溶液里面,甲醇和二氯甲烷的体积比为1:1

1:10,优选1:2

1:5,将尼达尼布游离碱充分溶解在混合溶液里面,并过0.45μm有机滤膜,除去杂质取滤液,保持温度恒定在20℃

30℃,缓慢加入乙基磺酸,尼达尼布游离碱和乙基磺酸的摩尔比为1:1.02。黄色固体缓慢析出,在该温度下继续搅拌16h,然后常温将析出的晶体分离,然后放置25℃

60℃干燥24h,优选40℃

60℃干燥,干燥1

48小时,优选12

36小时,得到晶型ⅰ。
[0016]
(b)将晶型a在有机溶剂中形成悬浮液,搅拌析晶3小时~7天,所述悬浮液形成温度为0℃~溶剂体系的沸点温度,优选5~60℃,然后将析出的晶体分离,在25℃

60℃干燥,优选40℃

60℃干燥,干燥1

48小时,优选12

36小时,得到晶型ⅰ;
[0017]
(c)或者温度为0℃~溶剂体系的沸点温度,优选30~60℃下,将晶型a在有机溶剂中溶解,搅拌成澄清溶液,经冷却并搅拌析晶,所述澄清溶液形成温度为20℃~溶剂体系的沸点温度,优选30℃~40℃;所述冷却温度为

5~40℃,优选0~30℃,然后将析出的晶体分离、干燥,得到晶型ⅰ;
[0018]
(d)或者将晶型a在加热条件下甲醇、乙醇或dmf溶剂中,搅拌成澄清溶液,所述澄清溶液形成温度为20℃~溶剂体系的沸点温度,优选20~80℃,加入反溶剂,所述加入反溶剂时的温度为20℃~溶剂体系的沸点温度,优选30℃~40℃,比例为1:16,优选比例为1:13然后将析出的晶体分离分离、干燥,得到晶型ⅰ;
[0019]
(e)其中,所述方法(a)或方法(b)中,尼达尼布乙磺酸盐与有机溶剂的质量体积比为1:5~40(mg/ml);所述方法(c)中,尼达尼布乙磺酸盐晶型a与有机溶剂的混合溶剂的质量体积比为1:3~20(mg/ml);
[0020]
所述晶型ⅰ具有以下有益效果:

晶型ⅰ的没有溶剂残留,药用价值更高;

相对于
晶型a,晶型ⅰ水溶性更好,更适于做成悬浮剂,具有易于贮存和制剂应用更广的优势。
[0021]
本发明实施例中,制备的晶型ⅰ是单一晶型。除非特别说明,本发明中描述的晶型经过干燥步骤,这其中干燥,可以常压干燥,也可以减压真空干燥,优选真空度大于0.1mpa,干燥可以在20℃~60℃的温度干燥,优选35℃~55℃。干燥时间可以为0.5~48小时,优选0.5~12小时。干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
[0022]
说明书附图
[0023]
图1为本发明晶型ⅰ的x

射线粉末衍射图。图2为本发明晶型ⅰ的差示扫描量热法(dsc)图谱。图3为本发明晶型ⅰ的热重分析(tga)图谱。
[0024]
检测仪器及方法:x

射线粉末衍射(xprd)所使用的仪器为bruker d8advance diffractometer,配置有θ

2θ测角仪、mo单色仪、lynxeye探测器。采集软件是diffrac plus xrd commander,分析软件是mdi jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为:2θ扫描角度范围3~35
°
,步长0.02
°
,速度0.2秒/步。检测过程:采用铜靶波长为1.54nm的kax

射线,在40kv和40ma的操作条件下,样品在室温条件下测试,把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明,样品在检测前未经研磨。
[0025]
差热分析(dsc)数据采自于ta discovery 250,仪器控制软件是thermal advantage,分析软件是universal analysis。通常取1~10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内,以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥n2(纯度99.99%)的保护下将样品从室温升至310℃,同时ta软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中,熔点是按起始温度来报告的。
[0026]
热重分析(tga)数据采自于ta discovery 250,仪器控制软件是thermal advantage,分析软件是universal analysis。通常取5~15mg的样品放置于铂金坩埚内,采用分段高分辨检测的方式,以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥n2(纯度99.99%)的保护下将样品从室温升至330℃,同时ta软件记录样品在升温过程中的重量变化。
具体实施方式
[0027]
下面结合实施例对本发明作进一步阐述,但这些实施例不对本发明构成任何限制。
[0028]
实施例一
[0029]
取一定体积的甲醇和二氯甲烷的混合溶液于500ml的夹套结晶器里面,保持温度在20℃

30℃,将尼达尼布游离碱溶解在甲醇和二氯甲烷的混合溶液里面,甲醇和二氯甲烷的体积比为1:1

1:10,优选1:2

1:5,将尼达尼布游离碱充分溶解在混合溶液里面,并过0.45μm有机滤膜,除去杂质取滤液,保持温度恒定在20℃

30℃,缓慢加入乙基磺酸,尼达尼布游离碱和乙基磺酸的摩尔比为1:1.02。黄色固体缓慢析出,在该温度下继续搅拌16h,然后常温将析出的晶体分离,然后放置25℃

60℃干燥24h,优选40℃

60℃干燥,干燥1

48小时,优选12

36小时,得到晶型ⅰ。
[0030]
实施例二
[0031]
将晶型a在有机溶剂中形成悬浮液,搅拌析晶3小时~7天,所述悬浮液形成温度为0℃~溶剂体系的沸点温度,优选5~60℃,然后将析出的晶体分离,在25℃

60℃干燥,优选40℃

60℃干燥,干燥1

48小时,优选12

36小时,得到晶型ⅰ;
[0032]
实施例三
[0033]
将晶型a在有机溶剂中溶解,搅拌成澄清溶液,经冷却并搅拌析晶,所述澄清溶液形成温度为20℃~溶剂体系的沸点温度,优选30℃~40℃;所述冷却温度为

5~40℃,优选0~30℃,然后将析出的晶体分离,然后放置25℃

60℃干燥24h,优选40℃

60℃干燥,干燥1

48小时,优选12

36小时,得到晶型ⅰ;
[0034]
实施例四
[0035]
将晶型a在加热条件下甲醇、乙醇或dmf溶剂中,搅拌成澄清溶液,所述澄清溶液形成温度为20℃~溶剂体系的沸点温度,优选20~80℃,加入反溶剂,所述加入反溶剂时的温度为20℃~溶剂体系的沸点温度,优选30℃~40℃,比例为1:16,优选比例为1:13然后将析出的晶体分离,然后放置25℃

60℃干燥24h,优选40℃

60℃干燥,干燥1

48小时,优选12

36小时,得到晶型ⅰ。

技术特征:
1.一种尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ,其特征在于其粉末x

射线衍射图谱中具有包括在衍射角2θ:5.869、7.674、8.744、9.781、11.005、11.702、13.255、13.936、14.175、15.897、16.445、16.645、17.646、17.979、18.785、19.145、19.644、20.064、21.519、22.255、23.256、23.578、23.929、25.149、25.515、26.741、27.221、28.197、28.584、28.945、30.662、31.537;2θ误差为0.2度,所述粉末x

射线衍射图是用cukα射线得到的图谱。2.权利要求1所述新晶型ⅰ,其特征在于2θ值为11.005、11.702、14.175、16.445、16.645、18.785有明显不同于晶型a的主要特征衍射峰,该晶型在2θ值为9.781、16.445、17.979、19.145、19.644等处有次要特征衍射峰。所述晶型ⅰ以2θ角度表示的x

射线粉末衍射具有如图1所示的图谱。3.权利要求1或2所述尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备方法,包括如下步骤:将尼达尼布游离碱溶解在甲醇和二氯甲烷混溶溶液里面,然后滴加乙基磺酸,将析出来的尼达尼布乙磺酸盐分离、干燥得到新晶型ⅰ,或将尼达尼布乙磺酸盐晶型a在有机溶剂中形成的悬浮液或溶解析出搅拌6

48h,然后将析出的晶体分离、干燥,得到新晶型ⅰ。4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的甲醇和二氯甲烷的体积比为1:1

1:20,优选1:2

1:5,尼达尼布游离碱与乙基磺酸的摩尔比为1:1

1:1.06,优选1:1.02,温度为5℃

30℃,优选20℃

25℃。5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述尼达尼布乙磺酸盐与有机溶剂的质量体积比为1:0.3

1:22g/ml,温度为5℃

溶剂沸点温度。6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ与有机溶剂的质量体积比为1:2

1:16g/ml。7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、二氯甲烷、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、正己烷、环己烷、1,4

二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、氯仿、dmf、dme等。
技术总结
本发明属于药物化学结晶技术领域,具体涉及尼达尼布乙磺酸盐晶型Ⅰ。晶型Ⅰ的X


技术研发人员:马金菊 任保增 李涛 李慧敏
受保护的技术使用者:郑州大学
技术研发日:2021.03.28
技术公布日:2021/6/25

转载请注明原文地址: https://doc.8miu.com/read-150337.html

最新回复(0)