Ravoxertinib在制备预防和或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用的制作方法

ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用
技术领域
1.本发明属于ravoxertinib新的医药用途技术领域，特别涉及ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。


背景技术：

2.随着生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(nafld)影响到越来越多人的健康。非酒精性脂肪性肝病(nafld)指的是饮酒很少或不饮酒的人肝脏中脂肪过多的情况。最常见的nafld是一种称为肝脂肪变性(脂肪肝)的非严重疾病，脂肪在肝细胞中积聚：尽管这不正常，但它本身可能不会损害肝脏。nafld最常出现在有一系列称为代谢综合征的危险因素的个体中，其特征是空腹血糖升高，或餐后血糖不耐受，超重或肥胖，高血脂(如胆固醇和甘油三酯和低高密度脂，蛋白胆固醇(hdl
‑
c)水平和高血压)；但并非所有患者都有代谢综合征的所有表现。
3.一些非酒精性脂肪性肝病(nafld)患者可能患上更严重的疾病
‑
非酒精性脂肪性肝炎(nash)：约2
‑
5％的成年人和高达20％的肥胖者可能患上nash。在nash中，肝脏中的脂肪积累与炎症和不同程度的瘢痕有关。nash是一种潜在的严重疾病，具有发展为终末期肝病、肝硬化和肝细胞癌的巨大风险。有些肝硬化患者有肝衰竭的风险，最终可能需要进行肝移植。
4.nafld可通过nafld活性评分(nas)与nash相区别：脂肪变性肝活检组织病理学评分(0
‑
3)、小叶炎症(0
‑
2)和肝细胞膨胀(0
‑
2)。小于3的nas对应于nafld，3
‑
4对应于临界nash，大于5的nas对应于nash。活检也被评分为纤维化(0到4)。
5.全球肥胖、代谢综合征、糖尿病前期和糖尿病的发病率都很高，预计到2030年，全球糖尿病的发病率将翻倍至3.66亿。据估计，2011年美国糖尿病人口为2540万(患病率为11.5％)，到2031年为3770万(14.5％)，20.2％的西班牙裔成年人患有糖尿病。由于大约70％的t2dm患者有脂肪肝，并且糖尿病患者的坏死和纤维化(即nash)更为严重，糖尿病流行病学表明nash和慢性肝病患者的发病率显著增加。利用核磁共振成像对肝脏脂肪变性进行无创评估，在美国或大约8000万人中，nafld的患病率估计为34％，三分之二的肥胖受试者中，nafld的患病率大于5％。然而，这种患病率在t2dm中被认为要高得多。在107例未经选择的t2dm患者中，mri显示nafld的患病率为76％，这与意大利和巴西最近的研究相似。最近的研究表明，肥胖的儿童和青少年，特别是西班牙裔血统的儿童，nafld的患病率正在迅速上升。
6.目前还没有批准用于预防或治疗nafld或nash的药物。许多药物干预已经在nafld/nash中尝试过，但总体效果有限。尽管报告了gft505和oca的初步益处，但仍然有一个重要的未满足的临床需要，即一种有效且耐受性良好的药物，可以预防或减缓nafld和nash的进展。


技术实现要素：

7.发明目的：针对现有技术中的缺陷，本发明提供了ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。
8.技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
9.本发明中所述ravoxertinib，cas:1453848
‑
26
‑
4，分子式：c
21
h
18
clfn6o2，分子量：440.86
10.ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
11.ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
12.一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病的组合物，所述组合物中包括ravoxertinib或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。
13.优选，所述辅料选自载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂中的一种或几种。
14.包含ravoxertinib的组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
15.一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的组合物，所述组合物中包括ravoxertinib或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。
16.优选，所述辅料选自载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂中的一种或几种。
17.包含ravoxertinib的组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
18.所述“药学上可接受的”是指当分子本体和组合药物适当的给与动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。
19.所述“药学上可接受的辅料”应当与ravoxertinib相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物组合物的效果。可作为药学上可接受辅料的一些物质的具体例子时糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；明胶；滑石；固体润滑剂；多元醇；乳化剂；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服情况下产生可接受的口感或气味。
20.本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂等剂型，可通过常规方法进行制备，药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
21.有益效果：相对于现有技术，本发明公开了ravoxertinib一种新的医药用途，发现其具有优异的预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎的效果。本发明通过研究表明，ravoxertinib可明显降低mcd模型中alt、ast、cho和tg值，并且可明显改善肝脂肪变性，改善炎症状态，改善肝损伤。
附图说明
22.图1为小鼠mcd模型药物活性测试实验中alt水平图。
23.图2为小鼠mcd模型药物活性测试实验中ast水平图。
24.图3为小鼠mcd模型药物活性测试实验中cho水平图。
25.图4为小鼠mcd模型药物活性测试实验中tg水平图。
26.图5为he染色法的mcd模型药物活性测试实验中正常组(左图)，模型组(中间图)和给药组(右图)的肝病理切片图。
具体实施方式
27.下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。下面描述的实例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂、仪器等，若无特殊说明，均可从商业途径得到。
28.实施例
29.一、实验方法：
30.1、将8周大的c57bl/6保持在环境控制的状况下，并且可以自由进食标准饲料和饮水。将小鼠适应一周后，分为四组，正常组小鼠喂食正常饲料，模型组小鼠和给药组小鼠喂食蛋氨酸胆碱缺乏饲料(mcd,a02082002b)。喂食mcd两周后，对给药组小鼠连续14天每天一次腹膜内注射包含erk抑制剂ravoxertinib的溶媒(0.5％羧甲基纤维素钠(cmc
‑
na，sigma)，模型组和正常组小鼠同等频率注射溶媒。14天后处死小鼠，并且称重小鼠体重和肝脏组织。
31.2、用4％多聚甲醛固定各个肝脏的部分，通过苏木精和伊红(he)染色和油红染色来分析肝脏组织学特征。收集并在液氮中冷冻其他组织以便使用，并收集血清以测量代谢物参数。
32.二、实验结果
33.1.如图1所示，ravoxertinib能够有效降低mcd模型中alt值。
34.2.如图2所示，ravoxertinib能够有效降低mcd模型中ast值。
35.3.如图3所示，ravoxertinib能够有效降低mcd模型中cho值。
36.4.如图4所示，ravoxertinib能够有效降低mcd模型中tg值。
37.5.如图5所示，ravoxertinib处理组he染色结果显示ravoxertinib可明显改善肝脂肪变性，炎症坏死，改善肝损伤。
38.以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

技术特征：
1.ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。2.ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。3.一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病的组合物，所述组合物中包括ravoxertinib或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述辅料选自载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂中的一种或几种。5.包含ravoxertinib的组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。6.一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的组合物，所述组合物中包括ravoxertinib或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述辅料选自载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂中的一种或几种。8.包含ravoxertinib的组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
技术总结
本发明公开了Ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。相对于现有技术，本发明公开了Ravoxertinib一种新的医药用途，发现其具有优异的预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎的效果。本发明通过研究表明，Ravoxertinib可明显降低MCD模型中ALT、AST、CHO和TG值，并且可明显改善肝脂肪变性，改善炎症状态，改善肝损伤。伤。


技术研发人员：王靖翔 刘祖瑞 高明景 谢正伟
受保护的技术使用者：北京亿药科技有限公司
技术研发日：2021.04.26
技术公布日：2021/6/29