清肺化痰止咳平喘的中药组合物及其用途的制作方法

专利2022-05-10  6


1.本发明属于中药技术领域,涉及一种用于清肺化痰止咳平喘的中药组合物,还涉及制备该清肺化痰止咳平喘中药组合物的方法,以及这些清肺化痰止咳平喘中药组合物的制药用途。更特别地,本发明使用黄芩等少数的几味中药,即实现有效的清肺化痰止咳平喘,特别是能够以方便的给药途径使用,例如用于儿童患者。


背景技术:

2.咳嗽是呼吸道疾病最常见的一种症状,是人体一种保护性防御功能。通过咳嗽,可以排出呼吸道的分泌物或侵入气管内的异物,仅有咳嗽而无痰的称为干咳,可见于多种疾病。咳嗽的原因有多种,例如,慢性咽炎:患者咽部干燥,有瘙痒感和不适感,并由此刺激发出阵阵咳声,自己对着镜子张开嘴可发现咽后壁粘膜表面粗糙,有许多扩张的小血管,严重时会有透明的小白泡,以单纯性为多见。慢性喉炎:如果患者干咳,伴有声音嘶哑,感到喉部干燥发痒,火辣辣地疼痛,就有可能是喉炎。慢性支气管炎:中年以上者经常咳嗽,咯出或多或少的粘痰液,在清晨醒后加剧,每年冬春季节发作,夏季减轻或缓解,严重的或时间较长的患者发现胸廓增宽,应怀疑为慢性支气管炎。支气管哮喘:如果咳嗽反复发作,喘气时喉间如拉锯,同时病人感觉到胸闷、呼吸困难、每到寒冷季节或接触某种过敏物质时可诱发咳嗽,应检查是否患有支气管哮喘。肺结核、肺癌:病人咳声低微,咳痰带血或咯血,感到浑身无力,饭量减少,身体日渐消瘦,午后和夜间体温增高,睡觉时出汗增多,时有心慌,同时伴有两颧发红。感染性咳嗽:呼吸道疾病如上呼吸道病毒感染或细菌感染也可引起咳嗽。其它原因咳嗽:气管异物、胸膜炎、胸腔积液等疾病以及诸多物理、化学因素也能引起咳嗽。润肺止咳,是指使用养阴润肺中药治疗阴虚咳嗽,也是中医的一种治疗效果。
3.咳嗽、气喘与痰涎在病机上常有密切关系,咳喘多挟痰,痰多常致咳喘。咳嗽是呼吸系统疾病最常见的症状之一,它是一种保护性神经反射,通过咳嗽产生呼气性冲击动作,能将呼吸道内的异物或分泌排出体外。咳嗽可分干、湿两种。干咳,会有昏昏沉沉、灼热的感觉,又咳不出痰。经常见于感冒、支气管炎及肺炎初期。长时间持续的干咳,可能是肺结核。湿咳的症状是咳个不停,且喉咙带痰。中医认为,咳嗽是因邪客肺系,肺失宣肃,肺气不清所致。根据中医理论,针对咳嗽的发病机理,以清热解毒、润肺化痰、止咳平喘为治疗原则,进行辩证配伍组方,以达到标本兼治的目的。
4.咳嗽性哮喘又称咳嗽变异性哮喘,是指以慢性咳嗽为主要或惟一临床表现的一种特殊类型哮喘。咳嗽是其唯一或主要临床症状,无明显喘息,但有气道高反应性,主要表现为刺激性干咳,夜间咳嗽尤为严重。目前研究认为本病主要是由多种炎症介质、细胞因子、炎症细胞相互作用所致。此外还包括神经因素、感染因素及遗传因素等多方因素。传统医学认为肺为娇脏,若肺为外邪侵袭,则不能正常的宣发和肃降,气逆而上,临床上表现为咳嗽,肺气上逆,且风性挛急,其特点多引起气道挛急,相当于西医学的支气管痉挛改变。本病病机当属外感失治,邪郁于肺,导致肺气失宣,肺管不利,气道挛急。或在疾病初期,过用寒凉、或大剂量抗菌素致寒邪郁遏于肺,宣散无门,肺亦不耐寒热,只能接受本脏之气,不能接受
外来的客气,邪气郁肺,其宣发肃降功能失调,肺管的组织形态也随之发生改变,导致气管痉挛。咳嗽性哮喘属于中医“咳嗽”、“哮证”、“喘证”等范畴,常在春季及秋冬交替时节发病。多因外感失治,邪气干肺,风动气逆,气急痰阻而致。本病具有反复发作、起病急、发病快等特点,本病发作前多有喷嚏、鼻咽气道发痒、流涕、胸闷等先兆症状,与风为阳邪、其性开泄的特点相符。风为六淫之首,其他外邪多随风邪侵袭人体,外感咳嗽常以风为先导,或夹寒,或夹热,或夹燥,或夹痰,其中兼夹发病者居多。可知风邪是本病证发生、发展和演变过程中的主要致病因素之一,而兼夹之邪只是其中一个触发因素而非内在因素。
5.另外,小儿支气管哮喘是儿童期的常见病和多发病,是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和t淋巴细胞等多种炎症细胞以及细胞因子参与的气道慢性病态反应性疾病。而支气管哮喘不分季节时可发生,特别在寒冬季节,及气候温度急剧变化时发病较多。大都因身体虚弱,或触及以下因素对肺有伏痰的患儿即可诱发本病:遇感风寒。精神刺激抑郁,或环境骤变,吸人粉尘以及饮食等。由于小儿发育尚未成熟,抗病力低下,属稚阴稚阳之体,其脏腑娇嫩,形气未充,肺脾多虚,且易虚易实,痰郁日久易于化热,在临床表现多为寒热夹杂、虚实并存。小儿脏腑发育还未成熟。由于人体皮肤属肺来主管,肺脏娇嫩,皮肤卫外功能差,皮肤腠理不致密,风寒、风热由皮毛或口鼻侵入人体,肾虚,脾、肺、肾脏功能失调导致痰饮形成,邪气乘虚而入,邪气入肺经引动伏痰,痰随气升,气因痰阻,互相搏激,阻塞气道,气机升降不利,以致呼出的多吸入的少,气息喘促,咽喉哮吼痰呜。症状为:呼吸急促,发作突然,闷气粗,喉问有哮鸣音,喘息不得平卧。一般呈阵发性发作,或出现烦躁、出汗、咳痰、靑紫、面色苍白、重则神志不清等症状。
6.这些咳嗽、哮喘或喘息的治疗通常涉及止咳、化痰、平喘等多方面的对症治疗。西药多以复方药物治疗,然而在用于小儿治疗时,西药潜在的副作用常常令人忧虑,并常常考虑采用中医药的方法进行治疗。
7.现有技术已有诸多关于清肺化痰止咳平喘的中药技术的报道。例如,cn107970332a(申请号:201610905181.1,姜顺花)公开了一种治疗支气管哮喘的药物,其组分为:蛤蚧,孩儿参,海浮石,淡豆豉,广地龙,紫菀,皂角,制南星,细辛,炙黄芩,钟乳石,桑白皮,五味子,沉香,炒芥子,杏仁,黄芩,生龙骨,甘草;组分比为:蛤蚧6克(去头足),孩儿参30克,海浮石30克(先煎),淡豆豉10克,广地龙10克,紫菀10克,皂角3克,制南星6克,细辛6克,炙黄芩6克,钟乳石15克(先煎),桑白皮10克,五味子10克,沉香6克,炒芥子6克,杏仁10克,黄芩10克,生龙骨20克(先煎),甘草6克。
8.cn107303340a(申请号:201610251388.1,杨从兵)提供一种治疗哮喘的中药组合物,由白果、黄芩、冬花、桑白皮、法半夏、苏子、甘草、杏仁黄芩组成,据信该组合物具有宜肺清热、化痰止哮功效,临床治愈率可达91%以上。
9.cn108210703a(申请号:201611160874.9,吴红霞)公开一种治疗小儿支气管哮喘的中药组合物,由以下重量份的原料制备而成:艾叶3

9份、紫苏叶5

10份、桑白皮6

12份、青皮3

9份、五味子1

6份、杏仁3

10份、黄芩2

9份、人参3

9份、茯苓9

15份、桔梗3

9份、川贝3

9份、薄荷3

9份、百灵草6

15份、天南星3

9份和甘草1

10份。据信该中药组合物具有发汗散寒,官肺平喘,祛痰止咳,疏肝破气和清热润肺的功效,还具有制备工艺简单、疗效好、副作用低、服用方便和易于推广应用等优点。
10.cn108339046a(申请号:201710040144.3,昊同)涉及一种治疗咳嗽的中药组合物,
其中药原料及重量份配比为:当归3

18份、炙黄芩1

10份、芥子5

25份、桑白皮3

18份、川贝母3

18份、黄芩3

18份、杏仁3

18份、僵蚕3

18份、沙参5

20份、甘草1

10份。据信该发明的中药组合物具有温中散寒、清热解毒、润肺化痰、止咳平喘的功效,其治疗咳嗽疗效显著,作用可靠;其组分药源广、配制简便、无毒副作用。
11.cn108452161a(申请号:201710094478.9,康辉)涉及一种治疗咳嗽的中药组合物,其中药原料及重量份配比为:当归3

18份、炙黄芩1

10份、芥子5

25份、桑白皮3

18份、川贝母3

18份、黄芩3

18份、杏仁3

18份、僵蚕3

18份、沙参5

20份、甘草1

10份。据信该发明的中药组合物具有温中散寒、清热解毒、润肺化痰、止咳平喘的功效,其治疗咳嗽疗效显著,作用可靠;其组分药源广、配制简便、无毒副作用。
12.cn108465012a(申请号:201810663573.0,百剑)公开了一种治疗支气管哮喘的中药,该中药是由以下药材配制而成的,它们的质量配比为:黄芩6~10,细辛3~6,石膏20~26,桂枝4~8,橘红10~12,芥子10~12,黄芪20~30,桑白皮20~30,枳壳10~14,木香4~7,柴胡10~14,桑叶10~14,金银花10~14,款冬花8~12,枇杷叶8~12;所述黄芩须预先炒制,所述石膏生用。制法是按配方中的各味中药备药,其中,黄芩预先炙过;再将上述全部药物烘干、破碎成片,消毒,加水反复煎煮3次,过滤做成浸膏;再用中火烘干,粉碎、研磨成粉末;最后压成片剂或装入胶囊,即得。据信该发明的中药疗效迅速、可靠,使用安全,适用于治疗支气管哮喘患者。
13.cn104352691a(申请号:201410749343.8,蒋春花)提供了一种治疗支气管哮喘的中药汤剂,其特征在于它是由下列重量配比的原料药物的组份组成:芥子25g、炙黄芩9g、白果肉9g、杏仁9g、半夏9g、款冬花10g、桑白皮12g、黄芩9g、红花12g、枳壳12g、炙甘草6g。
14.cn107823328a(申请号:201711035291.8,金堂海纳)根据中医治疗小儿咳嗽性哮喘的认识机理而提供一种治疗小儿咳嗽性哮喘的内服药物,所述药物的各个组分及其质量份比如下:前胡30~120g、当归80~160g、五倍子30~70g、芥子30~100g、桔梗30~120g、党参150~300g、地骨皮150~350g、桑白皮60~150g、阿胶30~100g、茯苓100~160g、旋覆花30~100g、蛤壳100~160g、牛蒡子50~120g、黄芩25~150g、乌梅60~150g、黄连25~70g、陈皮35~120g,辅料:微粉硅胶、微晶纤维素和淀粉适量;据信该发明提供的药物是一个很好的中药组方。
15.cn108186832a(申请号:201810139225.3,柳州妇幼)公开了一种治疗小儿咳嗽变异性哮喘的中药配方颗粒及其制备方法。所述治疗小儿咳嗽变异性哮喘的中药配方颗粒由下述原料组分制备而成:炙黄芩、桑白皮、黄芩、矮地茶、芥子、紫菀、款冬花、紫苏子、地龙、桔梗、僵蚕、法半夏、苦杏仁、炙甘草、陈皮、蝉蜕、乳糖。据信该发明治疗小儿咳嗽变异性哮喘的中药配方颗粒按照中医组方和制备原则精心研制,按照中药现代提取技术提取有效成分,具有针对性强、疗效好、周期短、无毒副作用的特点。
16.cn108653550a(申请号:201810749962.5,天长亿帆)公开了一种麻芩消咳药物及其制备方法与检测方法。该麻芩消咳药物是由以下重量份的药味原料制成:蜜黄芩110~125g,桑白皮110~125g,金银花225~240g,黄芩110~125g,百蕊草205~220g,石膏205~220g,浙贝母110~125g,苦杏仁110~125g,紫苏子110~125g,款冬花110~125g,芥子110~125g,地龙205~220g,姜半夏75~90g,炒白果仁110~125g,炙甘草75~90g。发明提供了采用高效液相色谱法同时测定麻芩消咳药物活性成分含量的方法,本发明还提供了麻芩消
咳药物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病中的新用途。
17.cn104383182a(申请号:201410748990.7,蒋春花)公开了一种治疗支气管哮喘的中药,其特征在于它是由下列重量配比的原料药物的组份组成:芥子20

30g、炙黄芩6

9g、白果肉6

9g、杏仁6

9g、半夏6

9g、款冬花9

12g、桑白皮12

15g、黄芩9

12g、红花9

12g、枳壳12

15g、炙甘草6

9g。
18.此外,有文献采用黄芩、天竺黄、白芥子等药材制成的中药配方用于治疗相关疾病,例如,cn104623359a(申请号:201510017375.3)公开了一种治疗小儿肺炎的中药。由以下重量份数的中药制成:青黛0.9~1.5克、地骨皮9~15克、天竺黄3~9克、紫苏梗5~9克、炙黄芩1.5~9克、白芥子3~9克、芥子3~9克、黄芩3~9克、陈皮3~10克、半夏3~10克、水牛角15~30克、鲜生地10~25克、钩藤3~12克、生枳壳6~15克、胆南星3~6克、黑牵牛9~15克、冰片3~7.5克、瓜蒌仁10~25克、黄连1.5~5克、牛蒡子6~12克、虎杖根3~9克、野荞麦根12~30克、生甘草1.5~9克、七叶一枝花12~25克。据信该发明配制简单,吸收效果好,药效持续时间长,疗效显著,无副作用,安全性高,生产成本低,有利于病患及时减轻病状。
19.cn106039211a(申请号:201610504264.x)涉及一种安神镇惊颗粒及其制备方法,它是由下列重量份数的原料制备而成的:天竺黄5~15份、川贝母5~15份、马宝6~15份、羚羊角3~9份、龙涎香5~15份、僵蚕5~15份、法半夏5~15份、胆南星3~9份、蜈蚣3~9份、全蝎7~21份、天麻5~15份、郁金3~15份、白矾2~10份、黄连3~15份、磁石3~15份、大黄5~20份、橘红5~15份、栀子3~12份、六神曲3~9份、沉香3~9份、青礞石3~12份、茯苓5~20份、黄柏3~12份、芥子3~9份、黄芩3~12份、当归3~9份、猴枣5~15份、牛黄2~6份、麝香2~6份、水牛角5~20份、琥珀3~9份和炙甘草3~9份。据信该镇惊颗粒能显著治愈或者预防癫痫抽搐疾病,无毒副作用,有显著疗效,所含的各种中药成分相互协同作用,不仅具有凝神安眠的作用,同时具有清热散风、祛痰化痰和豁痰开窍的功效,有利于保护人体健康。
20.然而,已有的文献记载的中药组方成份复杂,有些组方的有效性亦尚待考证。因此,本领域仍然期待有新的方法,特别是采用中医药的方法来治疗各种原因引起的肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄等病症,特别是期待提供一种能够用于小儿患者清肺化痰止咳平喘的中药组合物。


技术实现要素:

21.本发明的目的在于提供一种简单的中药组合以治疗各种原因引起的肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄等病症,本发明还期待提供能够用于小儿患者清肺化痰止咳平喘的中药组合物,本发明还期待提供一种治疗各种原因引起的肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄等病症的方法,本发明还期待提供制备这类中药组合物的方法。已经出人意料的发现,本发明采用相对简单的处方即可有效地治疗各种原因引起的肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄等病症,特别是有效地用于小儿患者清肺化痰止咳平喘,本发明基于此类发现而得以完成。
22.为此,本发明第一方面提供了一种中药组合物,其由包括如下的中药材以及任选的药用辅料制备得到:黄芩、天竺黄、芥子。
23.根据本发明第一方面的中药组合物,其由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄0.2~5重量份、芥子0.05~2重量份。
24.根据本发明第一方面的中药组合物,其由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄0.25~2.5重量份、芥子0.1~1重量份。
25.根据本发明第一方面的中药组合物,其由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄0.5~2重量份、芥子0.1~0.5重量份。
26.根据本发明第一方面的中药组合物,其由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄1重量份、芥子0.15重量份。
27.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述黄芩,scutellariae radix,为唇形科植物黄芩scutellaria baicalensis georgi的干燥根。春、秋二季采挖,除去须根和泥沙,晒后撞去粗皮,晒干。黄芩呈圆锥形,扭曲,长8~25cm,直径1~3cm。表面棕黄色或深黄色,有稀疏的疣状细根痕,上部较粗糙,有扭曲的纵皱纹或不规则的网纹,下部有顺纹和细皱纹。质硬而脆,易折断,断面黄色,中心红棕色;老根中心呈枯朽状或中空,暗棕色或棕黑色。气微,味苦。饮片黄芩片通过如下方式制成:除去杂质,置沸水中煮10分钟,取出,闷透,切薄片,干燥;或蒸半小时,取出,切薄片,干燥(注意避免暴晒);为类圆形或不规则形薄片,外表皮黄棕色或棕褐色,切面黄棕色或黄绿色,具放射状纹理。饮片酒黄芩通过如下方式制成:取黄芩片,照酒炙法(中国药典2015年版四部通则0213)炒干;形如黄芩片,略带焦斑,微有酒香气。饮片炒黄芩通过如下方式制成:取黄芩片用文火炒至表面微焦为度,取出,放凉。饮片黄芩炭通过如下方式制成:取黄芩片用武火炒至表面焦褐色、边缘带黑色为度,但须存性,喷淋清水,取出,晒干。黄芩味苦,性寒;归肺、胆、脾、大肠、小肠经;具有清热燥湿,泻火解毒,止血,安胎之功效;用于湿温、暑湿,胸闷呕恶,湿热痞满,泻痢,黄疸,肺热咳嗽,高热烦渴,血热吐衄,痈肿疮毒,胎动不安。根据本发明,所述黄芩可以是黄芩药材本身,亦可以是饮片黄芩片、酒黄芩、炒黄芩、黄芩炭。各种黄芩以及它们的各种饮片在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。在下文具体实例中,如未特别说明所用黄芩是黄芩片。
28.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述天竺黄,bambusae concretio silicea,为禾本科植物青皮竹bambusa textilis mcclure或华思劳竹schizostachyum chinense rendle等秆内的分泌液干燥后的块状物。秋、冬二季采收。天竺黄为不规则的片块或颗粒,大小不一。表面灰蓝色、灰黄色或灰白色,有的洁白色,半透明,略带光泽。体轻,质硬而脆,易破碎,吸湿性强。气微,味淡。天竺黄味甘、性寒;归心、肝经;具有清热豁痰、凉心定惊之功效;用于热病神昏,中风痰迷,小儿痰热惊痫、抽搐、夜啼。根据本发明,所述天竺黄可以是各种竹来源的天竺黄。各种来源的天竺黄在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。在下文具体实例中,如未特别说明所用天竺黄是青皮竹来源的。
29.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述芥子,sinapis semen,为十字花科植物芥sinapis alba l.或芥brassica juncea(l.)czern.et coss.的干燥成熟种子。前者习称“白芥子”,后者习称“黄芥子”。夏末秋初果实成熟时采割植株,晒干,打下种子,除去杂质。白芥子呈球形,直径1.5~2.5mm。表面灰白色至淡黄色,具细微的网纹,有明显的点状种脐。种皮薄而脆,破开后内有白色折叠的子叶,有油性。气微,味辛辣。黄芥子较小,直径1~2mm。表面黄色至棕黄色,少数呈暗红棕色。研碎后加水浸湿,则产生辛烈的特异臭气。饮片芥子通过如下方式制成:除去杂质,用时捣碎。饮片炒芥子通过如下方式制成:取净芥子,照
清炒法(中国药典2015年版四部通则0213)炒至淡黄色至深黄色(炒白芥子)或深黄色至棕褐色(炒黄芥子),有香辣气;用时捣碎;炒芥子形如芥子,表面淡黄色至深黄色(炒白芥子)或深黄色至棕褐色(炒黄芥子),偶有焦斑。有香辣气。芥子味辛、性温,归肺经;具有温肺豁痰利气,散结通络止痛之功效;用于寒痰咳嗽、胸胁胀痛、痰滞经络、关节麻木、疼痛、痰湿流注、阴疽肿毒。根据本发明,所述芥子可以是各种来源的芥子,即可以是白芥子亦可以是黄芥子。根据本发明,所述芥子可以是芥子药材本身,亦可以是饮片芥子或者饮片炒芥子。各种来源的芥子以及它们的各种饮片在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。在下文具体实例中,如未特别说明所用芥子是白芥子。
30.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述黄芩是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
31.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述天竺黄是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
32.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述芥子是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
33.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述药材粉末是至少能够通过80目筛的粉末,或者是至少能够通过100目筛的粉末,或者是至少能够通过120目筛的粉末。众所周知,药材可以通过例如但不限于粉碎、研磨及其组合等方式加工成粉末。
34.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述提取物,不论是单一药材的提取物还是多种药材一起提取所得提取物,提取的溶剂可以选自:水、乙醇、乙醇水溶液例如浓度为10~90%的乙醇。
35.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述提取可以是制药领域公知的任何提取方式或其组合,例如但不限于:浸渍、煎煮、渗漉等,提取后优选地将溶剂去除。
36.根据本发明第一方面的中药组合物,其中所述粉末可以任选地与液体或半固体辅料组合,例如与水、乙醇例如黄酒、乙酸例如食醋及其水溶液等等组合形成糊状物供外用。
37.根据本发明第一方面的中药组合物,其为外用制剂。在一个实施方案中,该外用制剂是贴剂、软膏剂、乳膏剂等形式。在一个实施方案中,该外用制剂是使所述药材的粉末与液体或半固体辅料调成糊状(例如药粉与液体辅料的重量比为1~5:1)。以此糊状制剂使用,涂抹或者贴敷在皮肤上,进而发挥其药效。
38.根据本发明第一方面的中药组合物,其为口服制剂。在一个实施方案中,该口服制剂是呈颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、冲剂、丸剂、喷雾剂等形式。这些制剂形式均可方便地给口服用给药。
39.根据本发明第一方面的中药组合物,其为外用制剂或者口服制剂,其是照包括如下的步骤制备得到的:使各药材粉碎成细粉,或者使各药材单独或任意组合提取得到提取物,再将所得细粉或提取物用制剂工艺制备得到外用制剂或者口服制剂,制剂中任选地添加药用辅料。
40.进一步的,本发明第二方面提供了制备中药组合物的方法,其为外用制剂或者口
服制剂,其是照包括如下的步骤制备得到的:使黄芩、天竺黄、芥子各药材粉碎成细粉,或者使各药材单独或任意组合提取得到提取物,再将所得细粉或提取物用制剂工艺制备得到外用制剂或者口服制剂,制剂中任选地添加药用辅料。
41.根据本发明第二方面的方法,所述中药材的比例为:黄芩1重量份、天竺黄0.2~5重量份、芥子0.05~2重量份。
42.根据本发明第二方面的方法,所述中药材的比例为:黄芩1重量份、天竺黄0.25~2.5重量份、芥子0.1~1重量份。
43.根据本发明第二方面的方法,所述中药材的比例为:黄芩1重量份、天竺黄0.5~2重量份、芥子0.1~0.5重量份。
44.根据本发明第二方面的方法,所述中药材的比例为:黄芩1重量份、天竺黄1重量份、芥子0.15重量份。
45.根据本发明第二方面的方法,其中所述黄芩,scutellariae radix,为唇形科植物黄芩scutellaria baicalensis georgi的干燥根。春、秋二季采挖,除去须根和泥沙,晒后撞去粗皮,晒干。黄芩呈圆锥形,扭曲,长8~25cm,直径1~3cm。表面棕黄色或深黄色,有稀疏的疣状细根痕,上部较粗糙,有扭曲的纵皱纹或不规则的网纹,下部有顺纹和细皱纹。质硬而脆,易折断,断面黄色,中心红棕色;老根中心呈枯朽状或中空,暗棕色或棕黑色。气微,味苦。饮片黄芩片通过如下方式制成:除去杂质,置沸水中煮10分钟,取出,闷透,切薄片,干燥;或蒸半小时,取出,切薄片,干燥(注意避免暴晒);为类圆形或不规则形薄片,外表皮黄棕色或棕褐色,切面黄棕色或黄绿色,具放射状纹理。饮片酒黄芩通过如下方式制成:取黄芩片,照酒炙法(中国药典2015年版四部通则0213)炒干;形如黄芩片,略带焦斑,微有酒香气。黄芩味苦,性寒;归肺、胆、脾、大肠、小肠经;具有清热燥湿,泻火解毒,止血,安胎之功效;用于湿温、暑湿,胸闷呕恶,湿热痞满,泻痢,黄疸,肺热咳嗽,高热烦渴,血热吐衄,痈肿疮毒,胎动不安。根据本发明,所述黄芩可以是黄芩药材本身,亦可以是饮片黄芩片或者酒黄芩。各种黄芩以及它们的各种饮片在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。
46.根据本发明第二方面的方法,其中所述天竺黄,bambusae concretio silicea,为禾本科植物青皮竹bambusa textilis mcclure或华思劳竹schizostachyum chinense rendle等秆内的分泌液干燥后的块状物。秋、冬二季采收。天竺黄为不规则的片块或颗粒,大小不一。表面灰蓝色、灰黄色或灰白色,有的洁白色,半透明,略带光泽。体轻,质硬而脆,易破碎,吸湿性强。气微,味淡。天竺黄味甘、性寒;归心、肝经;具有清热豁痰、凉心定惊之功效;用于热病神昏,中风痰迷,小儿痰热惊痫、抽搐、夜啼。根据本发明,所述天竺黄可以是各种竹来源的天竺黄。各种来源的天竺黄在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。
47.根据本发明第二方面的方法,其中所述芥子,sinapis semen,为十字花科植物芥sinapis alba l.或芥brassica juncea(l.)czern.et coss.的干燥成熟种子。前者习称“白芥子”,后者习称“黄芥子”。夏末秋初果实成熟时采割植株,晒干,打下种子,除去杂质。白芥子呈球形,直径1.5~2.5mm。表面灰白色至淡黄色,具细微的网纹,有明显的点状种脐。种皮薄而脆,破开后内有白色折叠的子叶,有油性。气微,味辛辣。黄芥子较小,直径1~2mm。表面黄色至棕黄色,少数呈暗红棕色。研碎后加水浸湿,则产生辛烈的特异臭气。饮片芥子
通过如下方式制成:除去杂质,用时捣碎。饮片炒芥子通过如下方式制成:取净芥子,照清炒法(中国药典2015年版四部通则0213)炒至淡黄色至深黄色(炒白芥子)或深黄色至棕褐色(炒黄芥子),有香辣气;用时捣碎;炒芥子形如芥子,表面淡黄色至深黄色(炒白芥子)或深黄色至棕褐色(炒黄芥子),偶有焦斑。有香辣气。芥子味辛、性温,归肺经;具有温肺豁痰利气,散结通络止痛之功效;用于寒痰咳嗽、胸胁胀痛、痰滞经络、关节麻木、疼痛、痰湿流注、阴疽肿毒。根据本发明,所述芥子可以是各种来源的芥子,即可以是白芥子亦可以是黄芥子。根据本发明,所述芥子可以是芥子药材本身,亦可以是饮片芥子或者饮片炒芥子。各种来源的芥子以及它们的各种饮片在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。
48.根据本发明第二方面的方法,其中所述黄芩是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
49.根据本发明第二方面的方法,其中所述天竺黄是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
50.根据本发明第二方面的方法,其中所述芥子是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
51.根据本发明第二方面的方法,其中所述药材粉末是至少能够通过80目筛的粉末,或者是至少能够通过100目筛的粉末,或者是至少能够通过120目筛的粉末。众所周知,药材可以通过例如但不限于粉碎、研磨及其组合等方式加工成粉末。
52.根据本发明第二方面的方法,其中所述提取物,不论是单一药材的提取物还是多种药材一起提取所得提取物,提取的溶剂可以选自:水、乙醇、乙醇水溶液例如浓度为10~90%的乙醇。
53.根据本发明第二方面的方法,其中所述提取可以是制药领域公知的任何提取方式或其组合,例如但不限于:浸渍、煎煮、渗漉等,提取后优选地将溶剂去除。
54.根据本发明第二方面的方法,其中所述粉末可以任选地与液体或半固体辅料组合,例如与水、乙醇例如黄酒、乙酸例如食醋及其水溶液等等组合形成糊状物供外用。
55.根据本发明第二方面的方法,其中所述中药组合物为外用制剂。在一个实施方案中,该外用制剂是贴剂、软膏剂、乳膏剂等形式。在一个实施方案中,该外用制剂是使所述药材的粉末与液体或半固体辅料调成糊状(例如药粉与液体辅料的重量比为1~5:1)。以此糊状制剂使用,涂抹或者贴敷在皮肤上,进而发挥其药效。
56.根据本发明第二方面的方法,其中所述中药组合物为口服制剂。在一个实施方案中,该口服制剂是呈颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、冲剂、丸剂、喷雾剂等形式。这些制剂形式均可方便地给口服用给药。
57.根据本发明第二方面的方法,其中所述中药组合物为外用制剂或者口服制剂,其是照包括如下的步骤制备得到的:使各药材粉碎成细粉,或者使各药材单独或任意组合提取得到提取物,再将所得细粉或提取物用制剂工艺制备得到外用制剂或者口服制剂,制剂中任选地添加药用辅料。
58.进一步的,本发明第三方面提供了包括如下中药材的组合在制备用于清肺化痰止咳平喘的药物中的用途,或者在制备用于治疗肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄的药物中的用途:黄芩、天竺黄、芥子。
59.根据本发明第三方面的用途,所述药物用于小儿患者清肺化痰止咳平喘或者用于小儿患者肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄。
60.根据本发明第三方面的用途,其中所述药物由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄0.2~5重量份、芥子0.05~2重量份。
61.根据本发明第三方面的用途,其中所述药物由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄0.25~2.5重量份、芥子0.1~1重量份。
62.根据本发明第三方面的用途,其中所述药物由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄0.5~2重量份、芥子0.1~0.5重量份。
63.根据本发明第三方面的用途,其中所述药物由包括如下比例的中药材制备得到:黄芩1重量份、天竺黄1重量份、芥子0.15重量份。
64.根据本发明第三方面的用途,其中所述黄芩,scutellariae radix,为唇形科植物黄芩scutellaria baicalensis georgi的干燥根。春、秋二季采挖,除去须根和泥沙,晒后撞去粗皮,晒干。黄芩呈圆锥形,扭曲,长8~25cm,直径1~3cm。表面棕黄色或深黄色,有稀疏的疣状细根痕,上部较粗糙,有扭曲的纵皱纹或不规则的网纹,下部有顺纹和细皱纹。质硬而脆,易折断,断面黄色,中心红棕色;老根中心呈枯朽状或中空,暗棕色或棕黑色。气微,味苦。饮片黄芩片通过如下方式制成:除去杂质,置沸水中煮10分钟,取出,闷透,切薄片,干燥;或蒸半小时,取出,切薄片,干燥(注意避免暴晒);为类圆形或不规则形薄片,外表皮黄棕色或棕褐色,切面黄棕色或黄绿色,具放射状纹理。饮片酒黄芩通过如下方式制成:取黄芩片,照酒炙法(中国药典2015年版四部通则0213)炒干;形如黄芩片,略带焦斑,微有酒香气。黄芩味苦,性寒;归肺、胆、脾、大肠、小肠经;具有清热燥湿,泻火解毒,止血,安胎之功效;用于湿温、暑湿,胸闷呕恶,湿热痞满,泻痢,黄疸,肺热咳嗽,高热烦渴,血热吐衄,痈肿疮毒,胎动不安。根据本发明,所述黄芩可以是黄芩药材本身,亦可以是饮片黄芩片或者酒黄芩。各种黄芩以及它们的各种饮片在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。
65.根据本发明第三方面的用途,其中所述天竺黄,bambusae concretio silicea,为禾本科植物青皮竹bambusa textilis mcclure或华思劳竹schizostachyum chinense rendle等秆内的分泌液干燥后的块状物。秋、冬二季采收。天竺黄为不规则的片块或颗粒,大小不一。表面灰蓝色、灰黄色或灰白色,有的洁白色,半透明,略带光泽。体轻,质硬而脆,易破碎,吸湿性强。气微,味淡。天竺黄味甘、性寒;归心、肝经;具有清热豁痰、凉心定惊之功效;用于热病神昏,中风痰迷,小儿痰热惊痫、抽搐、夜啼。根据本发明,所述天竺黄可以是各种竹来源的天竺黄。各种来源的天竺黄在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。
66.根据本发明第三方面的用途,其中所述芥子,sinapis semen,为十字花科植物芥sinapis alba l.或芥brassica juncea(l.)czern.et coss.的干燥成熟种子。前者习称“白芥子”,后者习称“黄芥子”。夏末秋初果实成熟时采割植株,晒干,打下种子,除去杂质。白芥子呈球形,直径1.5~2.5mm。表面灰白色至淡黄色,具细微的网纹,有明显的点状种脐。
种皮薄而脆,破开后内有白色折叠的子叶,有油性。气微,味辛辣。黄芥子较小,直径1~2mm。表面黄色至棕黄色,少数呈暗红棕色。研碎后加水浸湿,则产生辛烈的特异臭气。饮片芥子通过如下方式制成:除去杂质,用时捣碎。饮片炒芥子通过如下方式制成:取净芥子,照清炒法(中国药典2015年版四部通则0213)炒至淡黄色至深黄色(炒白芥子)或深黄色至棕褐色(炒黄芥子),有香辣气;用时捣碎;炒芥子形如芥子,表面淡黄色至深黄色(炒白芥子)或深黄色至棕褐色(炒黄芥子),偶有焦斑。有香辣气。芥子味辛、性温,归肺经;具有温肺豁痰利气,散结通络止痛之功效;用于寒痰咳嗽、胸胁胀痛、痰滞经络、关节麻木、疼痛、痰湿流注、阴疽肿毒。根据本发明,所述芥子可以是各种来源的芥子,即可以是白芥子亦可以是黄芥子。根据本发明,所述芥子可以是芥子药材本身,亦可以是饮片芥子或者饮片炒芥子。各种来源的芥子以及它们的各种饮片在本发明中可以通用,它们的化学物质以及生理学作用本质上无区别。
67.根据本发明第三方面的用途,其中所述黄芩是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
68.根据本发明第三方面的用途,其中所述天竺黄是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
69.根据本发明第三方面的用途,其中所述芥子是以药材粉末的形式、或者是以其提取物的形式、或者是以其与其它一种或多种药材一起提取所得提取物的形式添加到所述组合物中的。
70.根据本发明第三方面的用途,其中所述药材粉末是至少能够通过80目筛的粉末,或者是至少能够通过100目筛的粉末,或者是至少能够通过120目筛的粉末。众所周知,药材可以通过例如但不限于粉碎、研磨及其组合等方式加工成粉末。
71.根据本发明第三方面的用途,其中所述提取物,不论是单一药材的提取物还是多种药材一起提取所得提取物,提取的溶剂可以选自:水、乙醇、乙醇水溶液例如浓度为10~90%的乙醇。
72.根据本发明第三方面的用途,其中所述提取可以是制药领域公知的任何提取方式或其组合,例如但不限于:浸渍、煎煮、渗漉等,提取后优选地将溶剂去除。
73.根据本发明第三方面的用途,其中所述粉末可以任选地与液体或半固体辅料组合,例如与水、乙醇例如黄酒、乙酸例如食醋及其水溶液等等组合形成糊状物供外用。
74.根据本发明第三方面的用途,其中所述药物为外用制剂。在一个实施方案中,该外用制剂是贴剂、软膏剂、乳膏剂等形式。在一个实施方案中,该外用制剂是使所述药材的粉末与液体或半固体辅料调成糊状(例如药粉与液体辅料的重量比为1~5:1)。以此糊状制剂使用,涂抹或者贴敷在皮肤上,进而发挥其药效。
75.根据本发明第三方面的用途,其中所述药物为口服制剂。在一个实施方案中,该口服制剂是呈颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、冲剂、丸剂、喷雾剂等形式。这些制剂形式均可方便地给口服用给药。
76.根据本发明第三方面的用途,其中所述药物为外用制剂或者口服制剂,其是照包括如下的步骤制备得到的:使各药材粉碎成细粉,或者使各药材单独或任意组合提取得到
提取物,再将所得细粉或提取物用制剂工艺制备得到外用制剂或者口服制剂,制剂中任选地添加药用辅料。
77.进一步的,本发明第四方面提供了对本发明第一方面任一项所述组合物进行质量检测的方法,其包括使用高效液相色谱法对组合物中的芥子碱硫氰酸盐进行含量测定,包括如下操作:
78.照2015年版《中华人民共和国药典》四部通则第0512节所载高效液相色谱法的规范测定;
79.色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈

0.08mol/l磷酸二氢钾溶液以体积比10:90的混合液为流动相;检测波长为326mn;理论板数按芥子碱峰计算不低于3000;
80.对照品溶液的制备:取芥子碱硫氰酸盐对照品适量,精密称定,加流动相制成每1ml含0.2mg的溶液,即得;
81.供试品溶液的制备:取相当于芥子药材1g的供试品,精密称定,置具塞锥形瓶中,加入甲醇50ml,以功率250w、频率20khz超声处理20分钟,滤过,滤渣再用甲醇同法提取三次,滤液合并;减压回收溶剂至干,残渣加流动相溶解,转移至50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得;
82.测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,按外标法以峰面积计算供试品中的芥子碱硫氰酸盐即c16h24no5
·
scn的含量。
83.根据本发明第四方面的方法,其中供试品溶液的制备是照如下方式进行的:取相当于芥子药材1g的供试品,精密称定,置具塞锥形瓶中,加入甲醇50ml、氯化钙100mg、冰乙酸20μl,以功率250w、频率20khz超声处理20分钟,滤过,滤渣再用甲醇同法提取三次,滤液合并;减压回收溶剂至干,残渣加流动相溶解,转移至50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得。已经发现,可能是由于处方中存在黄芩,在使用常规方法测定组合物中的芥子碱硫氰酸盐时,含量明显的低于理论量;出人意料的是,通过在制备供试品溶液时,添加少量的氯化钙和冰乙酸能够有效地克服上述问题。
84.在本发明上述制备方法的步骤中,虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别,然而,本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
85.本发明的任一方面的任一实施方案,可以与其它实施方案进行组合,只要它们不会出现矛盾。此外,在本发明任一方面的任一实施方案中,任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征,只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
86.本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
87.黄芩是《中国药典》收录的草药,黄芩本名“芩”,是为芩草,因草色黄而有俗名“黄芩”。“芩”字本义为“止血草”。别名山茶根、土金茶根。黄芩以根入药。产于河北、辽宁、陕西、山东、内蒙古、黑龙江等地。黄芩味苦、性寒;归肺经、心经、肝经、胆经、大肠经。黄芩具有泻
火解毒、止血、清热燥湿、安胎之功效;用于湿温、黄疸、肺热咳嗽、高热烦渴、血热吐衄、暑温胸闷呕恶、湿热痞满、泻痢、痈肿疮毒、胎动不安、热病高热神昏、肝火头痛、目赤肿痛、湿热黄疸、泻痢、热淋、吐衄血、崩漏、胎热不安、痈肿疔疮。
88.黄芩的药理作用主要有如下方面。1、抗菌作用:黄芩煎剂100%浓度,平板法试验,对痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、溶血性琏球菌(a,b)、肺炎双球菌、白喉杆菌等有抑制作用。黄芩煎剂试管法试验1:1280浓度可抑制伤寒杆菌、溶血性链球菌a,1:640浓度抑制溶血性链球菌b,肺炎双球菌及福氏痢疾杆菌、人结核杆菌h37,1:320浓度可抑制霍乱弧菌、志贺氏痢疾杆菌;1:80浓度时宋内氏痢疾杆菌有抑制作用。黄芩醇浸液0.5g/ml或0.05g/ml,用琼脂斜面培养,药液与培养基1:1混合,对绿脓杆菌有抑制作用。黄芩醇浸液2g/ml浓度,平皿法试验对大肠杆菌、桔草杆菌、金黄色葡萄球菌有抑制作用。黄芩煎剂、醇提剂1g/ml浓度,用平板法试验时对脑膜炎球菌均有抑作用。2、抗真菌作用:黄芩煎液,试管斜面法试验4%浓度抑制狗小牙胞菌及堇色毛癣菌,8%浓度抑制许兰氏黄癣菌,10%浓度抑制许兰氏黄癣菌蒙古变种,15%浓度抑制共心性毛癣菌及铁锈色毛癣菌。黄芩水浸剂1:3浓度在试管内对堇色毛癣菌、同心性毛癣菌,许兰氏黄癣菌、奥杜盎氏小芽胞癣菌、羊毛样小芽胞癣菌、红色表皮癣菌、k、w、氏表皮癣菌、星形奴卡氏菌等有不同程度抑菌作用。3、抗病毒作用:黄芩煎剂25

100%浓度,体外试验对乙型肝炎病毒dna复制有抑制作用。4、抗炎抗变态反应:黄芩70%乙醇提取物200,500mg/kg灌胃黄芩素、黄芩甙、汉黄芩素50,100mg/kg灌胃,可抑制醋酸引起的小鼠腹腔渗出增加,对48/80(一种化合物名称,sigma生产)引起的大鼠足肿也有抑制作用,黄芩70%乙醇提取物500mg/kg灌胃,黄芩素、黄芩甙及汉黄芩素100mg/kg灌胃对大鼠佐剂性关节炎有抑制作用。黄芩水提物100,200mg/kg灌胃,对大鼠被动皮肤过敏反应(pca)有抑制作用,但对氯化苦引起的小鼠接触皮炎(耳肿胀)无明显影响。黄芩抑制被动皮肤过敏反应(pca)的有效成分为黄芩甙及黄芩素。黄芩甙、黄芩素对实验性气喘有效,黄芩甙10

4g/ml浓度可抑制豚鼠气管schultz

dale反应38%,并有抗组胺,抗胆碱及罂粟碱样作用。黄芩素不溶于水,其两个水溶性衍生物黄芩素
‑6‑
磷酸二钠(bps)及黄芩素
‑6‑
硫酸二钠(bss)于抗原攻击前5mg/kg静脉注射,对大鼠pca有抑制作用;10mg/kg静脉注射于抗原攻击前10分钟给药,对豚鼠过敏性气喘有抑制作用;bps及bss于10

4g/ml浓度对离体豚鼠肠管及气管chultz

dale反应均有抑制作用;bps及bss5mg/kg静脉注射,对大鼠反向皮肤过敏反应(rca)有抑制作用;5

10mg/kg静脉注射也抑制forssman皮肤血管炎,但对arthus反应无明显影响。黄芩素及bps结构上与抗过敏药色甘酸二钠(dscg)相类似,但dscg为双色酮类,黄芩素及bps为单色酮类,dscg对反应素(reagin)抗体介导的过敏反应有高度特异性,而对非反应素(igg)抗体介导的过敏反应几无作用,pbs则不仅抑制反应素抗体介导的过敏反应,如pbs10
‑6‑
10

4g/ml抑制抗原引起的猴肺介质释放,pbs 200mg/kg腹腔注射抑制大鼠同种pca,10

4g/ml抑制反应素抗体介导的大鼠肥大细胞脱颗粒等,也抑制非反应素抗体介导的反应,如bps10

4g/ml可抑制卵白蛋白致敏豚鼠肺释放介质及抑制抗ige抗体引起的人肺释放过敏介质,认为dscg分子中两个色酮核间有一定距离,可结合于反应素抗体功能位置上,而不适合于非反应素抗体,但单色酮的黄芩素或bps可以两个分子结合于这两种抗体上。黄芩素对大鼠血小板花生四烯酸代谢中环氧酶与脂氧酶均有抑制作用,对脂氧酶更具选择性,其ic50为0.12μm,而对环氧的ic50为6917倍于脂氧酶。黄芩素对大鼠白细胞可抑制花生四烯酸代谢,抑制脂氧酶代
谢产物5

羟基二十碳四烯酸(5

hete)及环氧酶代谢产物12

羟基十七碳三烯酸(hht)的生成,其ic50分别为7.13
±
0.767μm及5.53
±
16.9μm;黄芩甙对白细胞5

hete形成也抑制,但不抑制hht的形成;汉黄芩素抑制hht的形成,ic50为14.6
±
3.51μm黄芩成分对化合物48/80刺激大鼠腹腔肥大细胞释放组胺的抑制作用,黄芩素的ic50为52.1μm,黄芩甙ic50为>200μm,汉黄芩素的ic50为40.0μm,汉黄芩素
‑7‑
o

d葡萄糖醛酸的ic50为140.0mol/l,(25)2',5,6',7

四羟黄烷酮的ic50为17.7μm,(2r,3r)

2',3,5,6',7

五羟黄烷酮的ic50为15.5μm,白杨素(chrysin)的ic50>200μm,黄芩新素ii(skullcapflavon ii)的ic50为15.0μm。黄芩甙10,100mg/ml,对钙离子载体a23187诱导的大鼠腹腔巨噬细胞产生pge2及txa2均有明显抑制作用。5、对中枢神经系统的作用:黄芩煎剂4g/kg腹腔注射,对小鼠防御性条件反射可使阳性反射时延长,而对非条件反射及分化无影响,说明黄芩可加强皮层抑制过程。黄芩煎剂2g/kg,对伤寒混合疫苗致热家兔有解热作用。但也有报道黄芩水煎剂或酒浸剂5

9g/只灌胃,或2g/只im,均不能证明黄芩对伤寒疫苗致热家兔有解热作用。6、对心血管的作用:黄芩醇提液1g/kg静脉注射,可使麻醉犬血压下降。黄芩煎剂0.06g/kg静脉注射,对麻醉犬有明显降压作用。黄芩素20mg/kg静脉注射,可使麻醉犬血压下降40

50%。黄芩浸剂灌胃/kg灌胃,3次/天,连续4周,使慢性肾性高血压犬血压下降,心率变慢。黄芩甙2
×
10(

4)mol/l,在豚鼠离体主动脉条、肺动脉条、气管条及右心房均有竞争性的拮抗肾上腺素,去甲肾上腺素及多巴胺引起的收缩作用,也拮抗异丙肾上腺素舒张气管和增加右心房自发频率作用,提示黄芩甙对a,b1,b2受体均有阻断作用。7、抗血小板聚集及抗凝:黄芩素、汉黄芩素、千层纸素a、黄芩黄酮ii及白杨素(chrysin)于浓度1.0mm时,均可抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集,白杨素对adp诱导的血小板聚集也有抑制作用,黄芩素及汉黄芩素对花生四烯酸诱导的血小板聚集也有抑制作用,黄芩素及黄芩甙对凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白也抑制;黄芩素及黄芩甙20,50mg/kg灌胃,对内毒素诱导的大鼠弥漫性血管内凝血,可以防止血小板及纤维蛋白原含量的降低。8、降血脂作用:黄芩水浸液10%2ml/只灌胃,连续给药7周,可使胆固醇喂饲的家兔血清胆固醇含量下降。黄芩素、黄芩甙100mg/kg灌胃,可降低实验性高血脂大鼠玉米油

胆固醇

胆酸喂饲血清游离脂肪酸、甘油三酯及肝甘油三酯的含量,黄芩黄酮ii100mg/kg灌胃,可降低血清总胆固醇及肝甘油三酯的含量,增加血清高密度脂蛋白

胆固醇(hdl

ch)的含量,汉黄芩素100mg/kg灌胃,可防止肝甘油三酯的沉积并增加血清hdl

ch的含量。黄芩素、黄芩甙100mg/kg灌胃,对乙醇引起的高血脂大鼠,可降低肝总胆固醇、游离胆固醇及甘油三酯含量,汉黄芩素能降低血清甘油三酯的水平,黄芩素能增加血清hdl

ch含量。9、保肝、利胆、抗氧化:黄芩甲醇提取物1000mg/kg腹腔注射,对异硫氰酸萘酯(anit)引起的大鼠肝损害有抑制作用,可抑制血清胆红素的增加。黄芩醇提物50,100mg/kg,黄芩甙50,100mg/kg灌胃,对家兔有利胆作用。汉黄芩素10(

4)

10(

6)mol/l浓度体外试验,对大鼠肝微粒体脂质过氧化有抑制作用,使丙二醛(mda)含量下降。黄芩素及黄芩甙2.5
×
10(

4)mol/l,1.0
×
10(

4)mol/l,汉黄芩素2.5
×
10(

4)mol/l,黄芩黄酮ii2.5
×
10(

4)mol/l,汉黄芩素
‑7‑
o

d葡萄糖醛酸2.5
×
10(

4)mol/l,1.0
×
10(

4)mol/l,对fec12

维生素c

adp混合物诱导的大鼠肝匀浆脂质过氧化有抑制作用,使肝mda的形成显著下降,对nadph一adp引起的脂质过氧化也抑制。10、抗癌作用:黄芩醚提物对小鼠白血病l1210细胞有细胞毒作用,半数有效量为10.4mg/ml,黄芩黄酮ii对小鼠l1210细胞的半数有效量为1.5μg/ml,黄芩甙、黄芩素及汉黄芩素对l1210作用不显著。11、其它作用:黄芩素10,
20mg/kg静脉注射,对麻醉犬有利尿作用。黄芩煎剂4g/kg灌胃,对大鼠半乳糖性白内障有防治作用,可延缓白内障的形成。黄芩甙对大鼠晶体醛糖还原酶有抑制作用,其id50为1.81
×
10(

3)mg/ml。黄芩甙150mg/kg灌胃,对链黑霉素引起的糖尿病大鼠血糖水平无明显下降,但红细胞山梨醇含量于治疗后显著降低,提示在动物体内也有抑制醛糖酶的作用,有可能用于糖尿病性并发症的防治。黄芩甙、黄芩素及汉黄芩素50

125μg/ml对小鼠肝唾液酸酶有抑制作用。黄芩甙100mg/kg,葡萄糖醛酸43mg/kg皮下注射均可对抗士的宁引起的小鼠死亡,而甙元黄芩素无效,认为黄芩甙水解后的葡萄糖醛酸起的解毒作用。黄芩对pgs的代谢有较广泛的影响,水提物对pgs的生物合成有抑制作用。
89.黄芩的毒理学作用方面,黄芩毒性极低,煎剂给兔灌胃,醇提取液静脉注射,仅呈活动减弱,黄芩浸剂4g/kg给狗灌胃8周,亦未见任何毒性反应,如将黄芥浸剂2g/kg静脉注射于健康兔,先表现镇静,以后死亡,可见静脉注射比口服毒性大得多。黄芩提取物肌肉及静脉注射,可使正常家兔白细胞总数短时间内显著降低。黄芩素腹腔注射对小鼠的半数致死量为3081mg/kg。黄芩浸剂15g/kg/灌胃对犬有呕吐现象,5g/kg灌胃连续8周,使犬粪便稀软。
90.黄芩的化学成分方面,黄芩根含黄酮类化合物:黄芩素(baicalein),黄芩新素(neobaicalein),即黄芩黄酮ii(skullcapflavoneii),黄芩甙(baicalin),汉黄芩素(wogonin),汉黄芩甙(wogono

side),木蝴蝶素a(oroxylin,oroxylin a),7

甲氧基黄芩素(7

methoxbaic alein),黄芩黄酮(skullcapflavone)i,二氢木蝴蝶素a(dihydrooroxylin a),白杨素(chrysin),2,5,8

三羟基
‑7‑
甲氧基黄酮(2,5,8

trihydroxy
‑7‑
methoxy

flavone),2,5,8

三羟基

6,7

二甲氧基黄酮(2,5,8

trihydroxy

6,7

dimethoxyflavone),4,5,7

三羟基
‑6‑
甲氧基黄烷酮(4,5,7

trhydroxy
‑6‑
methoxyflavanone)[5],2,3,5,6,7

五羟基黄烷酮(2,3,5,6,7

pentahydroxyflavanone)汉黄芩素
‑5‑
β

d

葡萄糖甙(wogonin
‑5‑
β

d

glucoside),2

(3

羟基
‑4‑
甲氧基苯基)

乙基
‑1‑
o

α

l

鼠李糖基(1

3)

β

d(4

阿魏酰基)

葡萄糖[2

(3

hydroxy
‑4‑
methoxyphenyl)ethyl
‑1‑
o

α

l

rhamnosyl(1

3)

β

d

(4

feruloyl)glucoside],白杨素;
‑6‑
c

α

l

阿拉伯糖甙(chrysin
‑6‑
c

β

d

glucoside
‑8‑
c

β

l

arabinoside),白杨素
‑6‑
c

α

l

阿拉伯糖甙
‑8‑
c

β

d

葡萄糖甙(chrysin
‑6‑
c

α

l

arabi

noside
‑8‑
c

β

d

glucoside),(2s)

2,5,6,7

四羟基黄烷酮[(2s)

25,6,7

terahydroxyflavanone],5,7,2,7

四羟基黄酮(5,7,2,7

tetrahydroxyflavone),5,8

二羟基

6,7

二甲氧基黄酮(5,8

dihydroxy

6,7

drimethoxyflavone),5,7,4

三羟基
‑8‑
甲氧基黄酮(5,7,4

trihydroxy
‑8‑
methoxyflavone),木蝴蝶素a
‑7‑
o

葡萄糖醛酸甙(oroxylina
‑7‑
o

glucuronide),5,7,2

三羟基甲氧基黄酮(5,7,2

trihyroxy
‑6‑
methoxyflavone),5,2

二羟基

6,7,8

三甲氧基黄酮(5,2

dihydroxy

6,7,8

trimethoxyfla

vone),5

闳基

7,8

二甲氧基黄酮(5

hydroxy

7,8

dimethoxy

flavone),去甲汉黄芩素(norwogonin),二氢黄芩素(dihydro

baicalin)[11],5,7,2

三羟基黄酮(5,7,2

trihydroxyflavone),5,7,2

三羟基

8,6

二甲氧基黄酮(5,7,2

trihydroxy

8,6

dimethoxyflavone),5,7,2,5

四羟基

8。6

二甲氧基黄酮即粘毛黄芩素iii(5,7,2,5

tetrahydroxy

8,6

dimethoxyflavone,vis

ciduiin iii)5,25

三羟基三甲氧基黄酮(5,2,5

trihy

droxy

6,7,8

trimethoxyflavone),黄芩素
‑7‑
o

β

d

吡喃葡萄糖甙(baicalein
‑7‑
o

β

d

glucopyranoside);5,7,2

三羟基
‑8‑
甲氧基黄
酮(5,7,2

trhiyroxy
‑8‑
methoxyflavone)即韧黄芩素ii(tenax

in ii),5,2,6

三羟基

7,8

二甲氧基黄酮(5,2,6

三羟基
‑6‑
甲氧基黄酮(5,7,2

trihydroxy
‑6‑
methoxyflavone),5,7,2,3

四羟基黄酮(5,7,2

trihydroxy
‑6‑
methoxyflavone),5,7,2,3

四闳基黄酮(5,7,2,3

tetrahydroxyflavone),3,5,7,2,5,6

五羟基黄酮(3,5,7,2,6

pentahydroxyflavone)即粘毛黄芩素i(viscidulin i),(2s)

7,2,6

三羟基
‑5‑
甲氧基黄烷酮[(2s)

7,2,6

trihydroxy
‑5‑
methoxyflavanone],2,6,2,4

四羟基
‑6‑
甲氧基查尔酮(2,6,2,4

tetrahydroxy
‑6‑
methoxychalcone)[13],5,7,2,5

四羟基黄酮(5,7,2,5

tetrahydroxyflavone),左旋圣草素(eriodictyol),半枝莲种素(rivularin)及粘毛黄芩素iii
‑2‑
o

β

d

吡喃葡萄糖甙(viscidulin iii
‑2‑
o

β

d

glucoplyranoside)等。另外还含β

谷甾醇(β

sitosterol),菜油甾醇(campesterol)及豆甾醇(stigmasterol)[3]。2.滇黄芩根含泾黄芩素,黄芩素,黄芩甙,汉黄芩甙,5,7,2

三羟基
‑6‑
甲氧基黄酮,(2s)

5,7,8

三羟基黄烷酮[(2s)

5,7,8

trihydroxyflavanone];(2s)

2,5,6,7

四羟基黄烷黄芩素,木蝴蝶素a,滇黄芩新甙(scuteamoenoside),(2r,3r)

2,3,5,7

四羟基黄烷酮[(2r,3r)

2,3,5,7

tetrahydrox

yflavanone],滇黄芩新素(scuteamoenin),(2r,3r)

3,5,7

三羟基黄烷酮

(2r,3r)

3,5,7

trihydroxyflavanone],黄芩黄酮ii,2,3,5,6,7

五羟基黄酮,白杨素,β

谷甾醇。3.粘毛黄芩根含黄芩甙,汉黄芩甙,黄芩素,汉黄芩素,木蝴蝶素a,黄芩新素,5,2

二羟基二甲氧基黄酮(panicolin)即黄芩黄酮i,粘毛黄芩素i、ii、iii。丽江黄芩根含黄芩素,汉黄芩素,白杨素,木蝴蝶素a,韧黄芩素ii,粘千周黄芩素i。同属植物甘肃黄芩根含甘肃黄芩素(rehderianin)i,粘毛黄芩素iii,黄芩甙,汉黄芩素,黄芩素,木蝴蝶素a,甘肃芩甙元(ganhuangenin)。川黄芩根含黄芩甙,汉黄芩甙,黄芩素,粘毛黄芩素i、ii,木蝴蝶素a和汉黄芩素。
[0091]
天竺黄为禾本科植物青皮竹等因被寄生的天竺黄蜂咬洞后,而于竹节间贮积的伤流液,经干涸凝结而成的块状物质。冬季采收,砍取竹秆,剖取天竺黄,晾干。本品自然产出者很少,大多采用火烧竹林的方法,使竹受暴热后,竹沥溢在节间凝固而成,然后剖取晾干。主产云南、广东、广西等地。具有祛风除湿,活血舒经,止咳的功效。用于风湿痹痛,四肢麻木,小儿百日咳,白带过多。有谓尚可治胃病。天竺黄味甘、性寒,归心、肝经。具有清热豁痰、凉心定惊的功效,用于热病神昏、中风痰迷、小儿痰热惊痫、抽搐、夜啼、小儿惊风、中风癫痫、热病神昏。天竺黄的清化热痰、清心定惊之功效与竹沥相似而无寒滑之弊。天竺黄治小儿痰热惊风,常配麝香、胆南星、辰砂等,如抱龙丸(《小儿药证直诀》),治中风痰壅、痰热癫痫等,常配黄连、菖蒲、郁金等,治热病神昏谵语,可配牛黄、连翘、竹叶卷心等。
[0092]
天竺黄的药理作用方面,对心血管系统,真菌竹黄水煎提取物能使离体蛙心收缩力减弱,心率变慢。对离体兔耳血管有直接扩张作用,表现为灌流量增加,尤其是血管处于挛缩状态时此作用更明显。小鼠由背部皮下注入真菌竹黄水煎提取物3.0g/kg,对组胺所致皮肤毛细血管通透性增加有非常显着的抑制作用。静注0.5g/kg该提取物能降低麻醉兔血压,其机制可能与影响心排血量和使小动脉扩张,外周阻力减低有关。对心血管及血浆复钙时间的影响,可显着延长血浆复钙时间,在血凝实验中,该药能延长凝血时间,可能与复钙时间延长有关。镇痛抗炎作用,真菌竹黄水煎提取物2

3.1g/kg皮下注射,对小鼠醋酸刺激性疼痛有较好的镇痛作用。从竹黄中提取物的结晶物iii号(竹菌甲素),以100mg/kg灌胃,能显着提高小鼠热板法痛阈,其作用优于吲哚美辛(消炎痛),与杜冷丁(10mg/kg)相似。能
显着降低醋酸所致扭体反应的次数,亦能显着降低蛋清所致的足跖肿用程度。此外,真菌竹黄多糖sb1及sb2经药理初步试验,对肝炎具有一定疗效。天竺黄的临床应用方面,多用于小儿热性抽搐惊痫(甚至角弓反张),神志不清,并有咳嗽气促痰稠者。用天竺黄清热豁痰、镇静止痫,常配贝母、胆南星、花粉、僵蚕、钩藤、菖蒲等加强清化热痰和镇痉开窍的作用,并随证配伍清热药,方如竺黄汤。成人热病神昏,也可用竺黄协助清热。用于中风痰厥(脑血管意外),表现突然昏倒、不省人事、两拳紧握、鼾睡、呼吸不爽、痰出困难,用天竺黄豁痰,并配菖蒲、丹参、三七等,方如消痰治风方。
[0093]
芥子为十字花科植物芥的干燥成热种子。均系栽培。主产于安徽、河南、河北、山西、山东、四川等地。原植物温暖湿润气候,较耐旱,喜阳光,以肥沃湿润的砂质壤土最宜生长,忌贫瘠、低洼和积水环境。味辛、性温;归肺经;具有温肺豁痰利气、散结通络止痛之功效。用于寒痰喘咳,胸胁胀痛,痰滞经络,关节麻木、疼痛,痰湿流注,阴疽肿毒。功效温肺豁痰利气、散结通络止痛。临床用名有(白)芥子、炒芥子。
[0094]
芥子的化学成分方面,种子含黑芥子甙、芥子酶、芥子酸、芥子碱、脂肪油、蛋白质、粘液质。酶解后所得挥发油名芥子油,含有异硫氰酸的甲酯、异丙酯、烯丙酯、丁酯、仲丁酯、丁烯
‑3‑
酯、戊烯
‑4‑
酯、苯酯、苄酯、苯乙酯和3

甲硫基丙酯。脂肪油是多种脂肪酸的甘油酯,其脂肪酸为芥酸、廿碳烯

11

酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、花生酸、硬脂酸、山嵛酸。
[0095]
芥子的药理作用方面,刺激作用:芥子含黑芥子甙,甙本身无刺激作用,但遇水后经芥子酶的作用生成挥发油,主要成分为异硫氰酸烯丙酯,有刺鼻辛辣味及刺激作用。应用于皮肤,有温暖的感觉并使之发红,甚至引起水泡、脓疱。通常将芥子粉除去脂肪油后做成芥子硬膏使用,用作抗刺激剂(刺激性药物使用于皮肤局部,其作用不仅限于用药部位,并牵涉到其他部位,产生治疗作用时,称为抗刺激作用),治疗神经痛、风湿痛、胸膜炎及扭伤等。使用前先用微温的水湿润,以加强芥子酶的作用(沸水则抑制芥子酶的作用)。应用时间不超过15

30分钟,皮肤敏感者只能应用5

10分钟。芥子粉用作调味剂,使唾液分泌及淀粉酶后性增加,使心脏体积和心率减少。小量可刺激胃粘膜增加胃液及胰液的分泌,有时可缓解顽固性呃逆。内服大量可迅速引起呕吐,可用于麻醉性药物中毒之治疗。其他作用:豚鼠饲以芥属植物可使甲状腺摄取的作用受抑制且血清中scn

升高。但并未发现食物中scn

的含量与摄取的抑制有何关系。也有报告给动物长期喂饲芥属植物可使其甲状腺肿大,此可能由于分泌了过多的促甲状腺激素所致。家兔静脉注射芥子生理盐水浸出液,血压先有轻度上升,后则下降,呼吸增快。内服可作刺激性祛痰药,并治疗腹痛,过量可致胃肠道炎症。
[0096]
本发明通过简单的中药组方,甚至通过简单的用药方式,已经出人意料地发现,所得中药组合物呈现优异的生理学效果,特别是可以用于治疗肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄,用于清肺化痰止咳平喘;更特别是进可以用于小儿患者或者儿童患者的肺热咳嗽、痰盛、喘息、痰黄、舌红苔黄,用于清肺化痰止咳平喘。
具体实施方式
[0097]
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性
和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。在本发明中,如未特别指明,所用药材均为药材的干燥品,且符合药典规定。在本发明下面的实例中,各种物料的投料量均以重量份计,并且在实际投料时,每批次的全部物料总重量不少于5千克。
[0098]
实施例1:制备中药组合物
[0099]
配方:黄芩1重量份、天竺黄1重量份、芥子0.15重量份。
[0100]
制法:将各药材分别粉碎成能通过120目筛的细粉,按配方比例混合均匀;
[0101]
取一半混合粉,加入1/2量的蜂蜜,制成可供口服的蜜丸,密封,每粒按黄芩计0.2g;
[0102]
取另一半混合粉,加入1/2量的食醋,充分混合,调制成糊状,将糊置于药贴内,制成可供外用的贴剂,密封,每贴按黄芩计0.5g。
[0103]
实施例2:制备中药组合物
[0104]
配方:黄芩1重量份、天竺黄5重量份、芥子0.05重量份。
[0105]
制法:将各药材分别粉碎成能通过100目筛的细粉,按配方比例混合均匀;
[0106]
取一半混合粉,加入1/5量的蜂蜜,制成可供口服的蜜丸,密封,每粒按黄芩计0.2g;
[0107]
取另一半混合粉,加入1/2量的食醋,充分混合,调制成糊状,将糊置于药贴内,制成可供外用的贴剂,密封,每贴按黄芩计0.25g。
[0108]
实施例3:制备中药组合物
[0109]
配方:黄芩1重量份、天竺黄0.2重量份、芥子2重量份。
[0110]
制法:将各药材分别粉碎成能通过80目筛的细粉,按配方比例混合均匀;
[0111]
取一半混合粉,加入1/3量的蜂蜜,制成可供口服的蜜丸,密封,每粒按黄芩计0.2g;
[0112]
取另一半混合粉,加入1/1.5量的水,充分混合,调制成糊状,将糊置于药贴内,制成可供外用的贴剂,密封,每贴按黄芩计0.25g。
[0113]
实施例4:制备中药组合物
[0114]
配方:黄芩1重量份、天竺黄2.5重量份、芥子0.1重量份。
[0115]
制法:将各药材分别粉碎成能通过100目筛的细粉,按配方比例混合均匀;
[0116]
取一半混合粉,直接装入硬胶囊中,制成可供口服的胶囊剂,密封,每粒按黄芩计0.2g;
[0117]
取另一半混合粉,加入1/1.5量的黄酒,充分混合,调制成糊状,将糊置于药贴内,制成可供外用的贴剂,密封,每贴按黄芩计0.25g。
[0118]
实施例5:制备中药组合物
[0119]
配方:黄芩1重量份、天竺黄0.25重量份、芥子1重量份。
[0120]
制法:将各药材分别粉碎成能通过120目筛的细粉,按配方比例混合均匀;
[0121]
取一半混合粉,加入1/1.2量的蜂蜜,制成可供口服的蜜丸,密封,每粒按黄芩计0.2g;
[0122]
取另一半混合粉,加入1/2量的食醋,充分混合,调制成糊状,将糊置于药贴内,制成可供外用的贴剂,密封,每贴按黄芩计0.25g。
[0123]
实施例6:制备中药组合物
[0124]
配方:黄芩1重量份、天竺黄1重量份、芥子0.15重量份。
[0125]
制法:取处方量的药材,加6倍量的水煎煮提取2小时,取煎液,药渣加5倍量水煎煮1.5小时,取煎液,合并煎液,过滤,减压浓缩,喷雾干燥,得到提取物,密封包装,每袋相当于黄芩1g,作为冲剂(颗粒剂),可供口服。
[0126]
实施例7:制备中药组合物
[0127]
配方:黄芩(酒)1重量份、天竺黄2.5重量份、芥子(黄,炒)0.1重量份。
[0128]
制法:取处方量的药材,加6倍量的65%乙醇回流提取2小时,取提取液,药渣加5倍量65%乙醇回流提取1.5小时,取提取液,合并提取液,过滤,减压浓缩除去乙醇,喷雾干燥,加一倍重量蔗糖,制软材,制粒,干燥,密封包装,每袋相当于黄芩1g,作为冲剂(颗粒剂),可供口服。
[0129]
实施例8:制备中药组合物
[0130]
配方:黄芩(炒)1重量份、天竺黄(华思劳竹)0.25重量份、芥子(黄)1重量份。
[0131]
制法:取处方量的药材,加6倍量的75%乙醇回流提取2小时,取提取液液,药渣加5倍量75%乙醇回流提取2小时,取提取液,合并提取液,过滤,减压浓缩除去乙醇,得清膏,每100克相当于黄芩10克,加清膏量25%peg400和清膏量20%peg4000,混合均匀,制成软膏剂供外用。
[0132]
实施例9:制备中药组合物
[0133]
配方:黄芩(炭)1重量份、天竺黄2重量份、芥子0.1重量份。
[0134]
制法:将各药材分别用6倍量的水提取2次,合并提取液,过滤,浓缩滤液,喷雾干燥,得到4种提取物粉末,接着将提取物加水制成口服液,每5ml相当于黄芩0.25克。
[0135]
实施例10:制备中药组合物
[0136]
配方:黄芩1重量份、天竺黄0.5重量份、芥子0.5重量份。
[0137]
制法:将黄芩用6倍量的水提取2次,合并提取液;另将天竺黄和芥子用6倍量的水提取2次,合并提取液;合并两种提取液,过滤,浓缩滤液,喷雾干燥,得到提取物粉末,接着将提取物加水制成口服液,每5ml相当于黄芩0.25克。
[0138]
实施例11:制备中药组合物:参照实施例6的配方和制法,不同的是在组合物中不添加黄芩、天竺黄、或芥子,得到三种组合物,它们分别缺少一种中药材。
[0139]
实施例12:使用hplc法测定组合物中的芥子碱硫氰酸盐
[0140]
a、测定方法:
[0141]
照2015年版《中华人民共和国药典》四部通则第0512节所载高效液相色谱法的规范测定;
[0142]
色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈

0.08mol/l磷酸二氢钾溶液以体积比10:90的混合液为流动相;检测波长为326mn;理论板数按芥子碱峰计算不低于3000;
[0143]
对照品溶液的制备:取芥子碱硫氰酸盐对照品适量,精密称定,加流动相制成每1ml含0.2mg的溶液,即得;
[0144]
供试品溶液的制备:取相当于芥子药材1g的供试品,精密称定,置具塞锥形瓶中,加入甲醇50ml、氯化钙100mg、冰乙酸20μl,以功率250w、频率20khz超声处理20分钟,滤过,
滤渣再用甲醇同法提取三次,滤液合并;减压回收溶剂至干,残渣加流动相溶解,转移至50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得;
[0145]
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,按外标法以峰面积计算供试品中的芥子碱硫氰酸盐即c16h24no5
·
scn的含量。
[0146]
b:测定结果
[0147]
使用以上hplc法,测定芥子药材以及本发明制备的各种组合物,结果显示:
[0148]
(1)不同种类/批次的芥子药材中芥子碱硫氰酸盐的含量均在0.84~1.13%范围内,均满足药典限度要求;
[0149]
(2)分别测定实施例1~实施例10所得组合物,计算其中芥子碱硫氰酸盐实测含量;另根据各组合物理论芥子药材投料量以及芥子药材中芥子碱硫氰酸盐含量,计算该组合物中芥子碱硫氰酸盐理论含量;以实测含量除以理论含量再乘以100%所得百分数,作为芥子碱硫氰酸盐的回收率;实施例1~实施例10所得组合物全部组合物芥子碱硫氰酸盐的回收率均在96~101%范围内,显示方法具有优良效果;
[0150]
(3)照以上(2)方法分别测定实施例11所得黄芩 芥子和天竺黄 芥子两种组合物,两种组合物芥子碱硫氰酸盐的回收率均在97~99%范围内,显示方法具有优良效果;
[0151]
在本发明另外的补充试验中,参照上述实施例12的hplc方法,不同的仅是供试品溶液的制备时(a)不添加氯化钙和冰乙酸、(b)不添加氯化钙、(c)不添加冰乙酸,测定芥子药材以及各种组合物,结果显示:
[0152]
(1)使用(a)、(b)和(c)三种条件,不同种类/批次的芥子药材中芥子碱硫氰酸盐的含量均在0.81~1.11%范围内,均满足药典限度要求,且数据与实施例12基本相同;
[0153]
(2)使用(a)、(b)和(c)三种条件,分别测定实施例1~实施例10所得组合物,实施例1~实施例10全部组合物芥子碱硫氰酸盐的回收率均在43~58%范围内,显示有大量的目的物质未测定到;
[0154]
(3)使用(a)、(b)和(c)三种条件,分别测定实施例11所得黄芩 芥子和天竺黄 芥子两种组合物,包含黄芩 芥子的组合物芥子碱硫氰酸盐的回收率均在48~53%范围内,包含天竺黄 芥子的组合物芥子碱硫氰酸盐的回收率均在98~102%范围内,显示方法可能是黄芩的存在而对目的物测定有影响。
[0155]
(4)参照上文实施例1~5以及实施例7~9的配方和制法,不同的仅是不添加黄芩,得到未添加黄芩的组合物;使用(a)、(b)和(c)三种条件,分别测定所得组合物中芥子碱硫氰酸盐的回收率,结果均在97~102%范围内,这进一步印证了可能是黄芩的存在而对目的物测定有影响,然而这种影响可以通过在制备供试品溶液的过程中添加氯化钙和冰乙酸的方法来克服。
[0156]
实验例1:本发明组合物对小儿咳嗽哮喘的疗效
[0157]
1、病例选择:西医诊断符合2002年《实用儿科学》第7版中咳嗽哮喘的诊断标准,中医诊断符合国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》中寒饮伏肺证的诊断标准。临床表现为咳嗽气喘,喉间痰鸣,痰白而黏、或稀薄多沫,遇冷则甚,面色淡白,舌质淡红苔白滑,脉浮滑。选取年龄1.5~8岁的患者180例,随机分为2个治疗组,每组90例,样本无显著差异。
[0158]
2、治疗方法:治疗组分二组,第一组施用实施例1帖剂,敷贴于天突穴,每日1次1
贴,7日为1疗程;第二组施用实施例6制剂,每日两次,每次相当于黄芩0.25克,7日为1疗程。
[0159]
3、疗效判定:参照《中医内科常见病诊疗指南
·
中医病证部分》。治愈:偶有轻咳,但不需给药可缓解,或偶有轻咳,临床症状消失;显效:临床症状明显减轻,咳嗽仍有定时发作,但次数显著减少;有效:咳嗽定时发作,但次数相对减少;无效:咳嗽发作次数或症状无改善甚至加重。
[0160]
4、结果:治疗一个疗程后,按照上述疗效判定标准统计各组治疗效果,统计结果及总有效率如下:实施例1:治愈56例、显效22例、有效9例、无效3例,总有效率96.7%;实施例6:治愈53例、显效27例、有效8例、无效2例,总有效率97.8%。
[0161]
从以上结果可以看出,实施例1、6二种组合物经不同途径给药对小儿咳嗽哮喘的效果显著,有效率达到96.0%以上。
[0162]
实验例2:本发明组合物清肺化痰止咳平喘的药效学研究
[0163]
本试验主要对本发明组合物进行了止咳、化痰和平喘方面的药效学研究,以期为临床应用本发明组合物清肺化痰止咳平喘提供试验性理论依据。
[0164]
1、实验材料
[0165]
(1)药品与试剂:本发明实施例6、9、10组合物,桂龙咳喘宁胶囊(安徽桂龙药业);氢溴酸右美沙芬胶囊、羧甲司坦片、氨茶碱片均为市售制剂。氨水、酚红、碳酸氢钠均为分析纯试剂。
[0166]
(2)动物:icr小鼠、豚鼠均由吉林大学基础医学院实验动物中心提供,动物许可证号:scxk(吉)2007

0003。
[0167]
(3)仪器与设备:yls

8a多功能诱咳引喘仪,山东省医学科学院设备站;dt

100分析天平,北京光学仪器厂;721分光光度计,山东高密彩虹分析仪器有限公司;td5a

ws低速台式离心机,长沙湘仪离心机仪器有限公司;双目生物显微镜,日本olympus。
[0168]
(4)统计方法:各组结果以(x
±
s)表示,数据以das2.1.1软件统计分析,组间比较用t检验。
[0169]
2、方法与结果
[0170]
(1)对浓氨水喷雾法引起小鼠咳嗽的影响:
[0171]
取18~22g icr小鼠60只,雌雄各半,按体重随机分为6组,每组10只,即空白对照组、实施例6组合物(相当于0.5g黄芩/kg动物体重)、实施例9组合物(相当于0.5g黄芩/kg动物体重)、实施例10组合物(相当于0.5g黄芩/kg动物体重)、桂龙咳喘宁胶囊(0.6g/kg)组和氢溴酸右美沙芬(0.015g/kg)组。每天灌胃(ig)给药1次,连续5天,空白对照组给予等容积的蒸馏水。试验前各组小鼠禁食16h,末次给药后30min,将小鼠放入加有浓氨水的诱咳引喘仪内,雾化15s,观察记录小鼠的咳嗽潜伏期(从喷雾开始至动物出现咳嗽的时间)和2min内咳嗽次数[李仪奎.中药药理实验方法学[m].2版.上海科技出版社,2006:428,771,734]。组合物对浓氨水喷雾法引起小鼠咳嗽的影响(x
±
s)的结果,各组的潜伏期(s)分别如下:空白对照组22.2
±
5.3,实施例6组合物36.4
±
11.2*,实施例9组合物34.2
±
9.1*,实施例10组合物35.7
±
14.1*,桂龙咳喘宁胶囊组33.4
±
7.3*,氢溴酸右美沙芬组36.3
±
8.6*;各组的咳嗽次数(次)分别如下:空白对照组52.3
±
11.3,实施例6组合物32.3
±
10.6**,实施例9组合物31.1
±
9.7**,实施例10组合物33.6
±
8.4**,桂龙咳喘宁胶囊组41.7
±
12.3*,氢溴酸右美沙芬组32.4
±
11.7**;其中,与空白对照组比较,*p<0.05,**p<0.01。
[0172]
结果表明,本发明组合物组、桂龙咳喘宁胶囊组和氢溴酸右美沙芬组均能延长小鼠咳嗽潜伏期,减少咳嗽次数,与空白对照组比较,有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。另外参照本试验方法考察实施例11所得三种组合物的止咳作用,结果显示三种组合物的潜伏期均值在19~23秒范围内,咳嗽次数均值在50~53次范围内,与空白对照组比较均无统计学差异,表明四种药材组合缺少任意一种均不能获得理想的止咳效果。
[0173]
(2)对小鼠呼吸道酚红排泌量的影响
[0174]
取18~22g的icr小鼠60只,雌雄各半,按体重随机分为6组,每组10只,即空白对照组、实施例6组合物(相当于0.5g黄芩/kg动物体重)、实施例9组合物(相当于0.5g黄芩/kg动物体重)、实施例10组合物(相当于0.5g黄芩/kg动物体重)、桂龙咳喘宁胶囊(0.6g/kg)组和羧甲司坦(0.2g/kg)组,每天ig给药1次,连续7天,空白对照组给予等容积的蒸馏水。试验前各组小鼠禁食16h,末次给药后30min,腹腔注射5%酚红溶液0.2ml/10g体重,注射酚红后30min,空气栓塞处死动物,剥离气管周围组织,剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管,放入盛有3ml生理盐水的试管中,再加入5%的碳酸氢钠0.1ml调ph值,用721型分光光度计,波长546nm测od值,用酚红做一标准曲线,根据曲线计算酚红含量[陈奇.中药药理研究方法学[m].北京:人民卫生出版社,1993:642]。酚红标准曲线:y=0.0595x 0.0053,其中,r=0.9999,y为od值,x为酚红含量(μg/ml)。各种组合物对小鼠呼吸道酚红排泌量的影响(x
±
s)以酚红浓度(μg/ml)表示,结果分别如下:空白对照组2.08
±
0.74,实施例6组合物3.87
±
1.51*,实施例9组合物3.98
±
1.24*,实施例10组合物3.81
±
1.66*,桂龙咳喘宁胶囊组3.34
±
0.86*,羧甲司坦组3.27
±
1.17*。其中,与空白对照组比较,*p<0.05。结果表明,本发明组合物组、高剂量组,桂龙咳喘宁胶囊组和羧甲司坦组均能增加小鼠呼吸道酚红排泌量,与空白对照组比较,有显著性差异(p<0.05)。另外参照本试验方法考察实施例11所得三种组合物的化痰作用,结果显示三种组合物的酚红浓度(μg/ml)均值在2.1~2.2范围内,与空白对照组比较均无统计学差异,表明四种药材组合缺少任意一种均不能获得理想的化痰效果。
[0175]
(3)对卵蛋白诱发豚鼠过敏性哮喘的影响
[0176]
取60只豚鼠,体重200~350g,按体重随机分为6组,每组10只,即模型对照组,实施例6组合物(相当于0.3g黄芩/kg动物体重)、实施例9组合物(相当于0.3g黄芩/kg动物体重)、实施例10组合物(相当于0.3g黄芩/kg动物体重)、桂龙咳喘宁胶囊(0.35g/kg)组和氨茶碱片(0.045g/kg)组。参照文献[壮健,等.消喘膏贴敷对哮喘豚鼠气道炎症的影响[j].山东中医药大学学报,2003,27(1):66

67]造模方法并略加改进:各组动物均腹腔注射10%卵蛋白生理盐水溶液1ml/只。2周后开始ig给药,每天1次,连续7天。从第17天开始用引喘仪喷雾1%卵蛋白生理盐水溶液,使动物吸入15min激发,隔天引喘1次,共3次。于最后一次激发记录其引喘潜伏期,即从喷雾开始至哮喘发作(表现为咳嗽、呼吸困难、烦躁、抽搐、跌倒甚至死亡)的时间,超过6min未出现哮喘发作的以6min计算。
[0177]
末次激发后24h,用戊巴比妥钠麻醉豚鼠,分离出颈部气管,将灌胃针插入气管,进行支气管肺泡灌洗,抽取6ml生理盐水,每次缓慢注入,保留20s后回抽,重复3次,取少量灌洗液(balf)加入等量1%盐酸作白细胞计数。组合物对豚鼠卵蛋白引喘潜伏期的影响(x
±
s)的结果,各组的潜伏期(s)分别如下:模型对照组32.5
±
14.4,实施例6组合物59.3
±
18.1*,实施例9组合物63.1
±
10.4*,实施例10组合物66.2
±
14.7*,桂龙咳喘宁胶囊组57.5
±
16.4*,氨茶碱组63.4
±
21.3*;各组的白细胞计数(
×
109/l)分别如下:模型对照组11.33
±
4.21,实施例6组合物2.02
±
0.74**,实施例9组合物2.21
±
0.67**,实施例10组合物1.93
±
0.84**,桂龙咳喘宁胶囊组2.96
±
0.73**,氨茶碱组3.83
±
1.18**;其中,与模型对照组比较,*p<0.05,**p<0.01。结果表明,本发明组合物组、桂龙咳喘宁胶囊组和氨茶碱组均能延长豚鼠引喘潜伏期,降低豚鼠balf中白细胞数量,与模型对照组比较,有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。另外参照本试验方法考察实施例11所得三种组合物的平喘作用,结果显示三种组合物的潜伏期均值在33~38秒范围内,白细胞计数(
×
109/l)均值在9.2~9.7范围内,与空白对照组比较均无统计学差异,表明四种药材组合缺少任意一种均不能获得理想的平喘效果。
[0178]
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
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