化合物的制作方法

专利2022-05-09  130


化合物
1.本发明涉及能够调节erap1的化合物。所述化合物在治疗包括增生性病症、病毒性病症、免疫性病症和炎性病症在内的多种病症中具有潜在的治疗应用。


背景技术:

2.erap1(内质网氨肽酶1;也称为appils或arts1)是一种氨肽酶,其在产生部分抗原和新生抗原(neoantigen)以作为抗原呈递途径的一部分中很重要1。抗原呈递途径开始于蛋白质被蛋白酶体分解为肽。这些肽被转运至内质网,在内质网中,一部分肽由erap1进行处理,然后结合至主要组织相容性复合体i类(mhc i类)1。然后,结合至mhc i类的抗原被转运至细胞表面并呈递至cd8
t细胞,并且被识别为自身或非自身物质。新生抗原是对癌症具有特异性的抗原,并且可以被免疫系统识别为外来物,从而引起癌细胞的毁灭。产生新生抗原是癌细胞dna中的体细胞突变从而产生突变蛋白的直接结果,或者是通过体细胞突变在蛋白处理和表达上的间接结果。与具有较低数量的新生抗原的癌症相比,具有较高突变率和相应较高水平的新生抗原的那些癌症对检查点抑制剂免疫治疗抗pd

1抗体(例如派姆单抗、纳武单抗)、抗pd

l1抗体(例如阿特珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗)和抗ctla4抗体(例如伊匹单抗、曲美木单抗)的应答率高得多
2,3

3.erap1在抗原呈递途径中的作用是通过其氨肽酶活性来切除一部分肽,以产生用于结合至mhc i类的最佳长度的抗原和新生抗原。erap1也可过度切除一些新生抗原,从而阻止这些新生抗原结合至mhc i类并呈递于细胞表面4。已示出erap1活性的去除可改变抗原和新生抗原的抗原库,从而引起某些抗原/新生抗原呈递以及全新的抗原/新生抗原呈递的提高5。此外,erap1的去除在小鼠癌症模型4中引起cd8
t细胞依赖性肿瘤排斥4。因此,无论是单独使用或与目前的癌症免疫治疗剂(包括检查点抑制剂)联合使用,erap1活性的调节子都可用于癌症治疗,因为erap1活性的调节子改变了癌细胞的表面上呈递的抗原和新生抗原,并使这些抗原和新生抗原对于免疫系统更可见,从而导致肿瘤受到攻击并毁灭。
4.还示出erap1的敲低可降低调节样t细胞的水平并增强自然杀伤细胞对癌细胞的杀伤
6,7
。这表明erap1活性的调节子可能通过调节癌细胞可见性和产生更强的抗肿瘤免疫应答而实现有效的癌症治疗。erap1在抗原呈递中的肽处理作用也可应用于传染性病毒性疾病。
5.本发明寻求提供能够调节erap1的化合物。此类化合物在治疗包括增生性病症、免疫性病症和炎性病症在内的多种病症中具有潜在的治疗应用。


技术实现要素:

6.本发明的第一方面涉及式(ia)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
[0007][0008]
其中:
[0009]
基团x

y为

nhso2‑


so2nh


[0010]
r1为h或烷基;
[0011]
r2选自cooh和四唑基;
[0012]
r3选自h、cl和烷基;
[0013]
r4选自h、cl和f;
[0014]
r5选自h、烷基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、炔基、烯基、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0015]
r6为h;
[0016]
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0017]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0018]
r9为h、c1‑
c3烷基或卤素;
[0019]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环庚烷基,其中(a)所述氮杂环庚烷基被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代,或(b)所述氮杂环庚烷基中的一个或两个碳被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述氮杂环庚烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0020]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其中(a)所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代,或(b)所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的一个或两个碳被选自nh、s和co中的基团替代;或
[0021]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或
[0022]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基
团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0023]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0024]
本发明的第二方面涉及式(ib)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
[0025][0026]
其中:
[0027]
基团x

y为

nhso2‑


so2nh


[0028]
r1为h或烷基;
[0029]
r2为四唑基;
[0030]
r3选自h、cl和烷基;
[0031]
r4选自h、cl和f;
[0032]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0033]
r6为h;
[0034]
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0035]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0036]
r9为h、c1至c3烷基或卤素;
[0037]
r
10
为h或烷基;
[0038]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0039]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0040]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或
[0041]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中
所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0042]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0043]
本发明的第三方面涉及式(ic)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
[0044][0045]
其中:
[0046]
x为so2;
[0047]
y为nh;
[0048]
r1为h或烷基;
[0049]
r2选自cooh和四唑基;
[0050]
r3选自h、cl和烷基;
[0051]
r4选自h、cl和f;
[0052]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0053]
r6为h;
[0054]
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0055]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0056]
r9为h、c1至c3烷基或卤素;
[0057]
r
10
为h或烷基;
[0058]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0059]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0060]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团
取代;或
[0061]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0062]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0063]
本发明的第四方面涉及式(id)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
[0064][0065]
其中:
[0066]
基团x

y为

nhso2‑


so2nh


[0067]
r1为h或烷基;
[0068]
r2选自cooh和四唑基;
[0069]
r3选自h、cl和烷基;
[0070]
r4选自h、cl和f;
[0071]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0072]
r6为h;
[0073]
r7为cn、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
或杂芳基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0074]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0075]
r9为h、c1至c3烷基或卤素;
[0076]
r
10
为h或烷基;
[0077]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0078]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0079]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基
任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或
[0080]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0081]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0082]
有利地,本发明要求保护的化合物能够调节erap1,从而使化合物在治疗各种病症、例如在肿瘤学和免疫肿瘤学领域中具有治疗意义。
[0083]
本发明的第五方面涉及药物组合物,其包含至少一种如上所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0084]
本发明的第六方面涉及如上所述的化合物在药物中的用途。
[0085]
本发明的第七方面涉及如上所述的化合物在治疗或预防病症中的用途,所述病症选自增生性病症、免疫性病症、病毒性病症和炎性病症中。
[0086]
本发明的第八方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途,所述病症选自增生性病症、免疫性病症、病毒性病症和炎性病症。
[0087]
本发明的第九方面涉及如上所述的化合物在预防或治疗由任何异常erap1活性所引起的病症、与任何异常erap1活性相关的病症、或伴随任何异常erap1活性的病症中的用途。
[0088]
本发明的第十方面涉及如上所述的化合物在制备用于预防或治疗由异常erap1活性引起的病症、与异常erap1活性相关的病症、或伴随异常erap1活性的病症的药物中的用途。
[0089]
本发明的第十一方面涉及治疗患有通过调节erap1而缓解的疾病症状的哺乳动物的方法,其中所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的化合物。
[0090]
本发明的第十二方面涉及如上所述的化合物在治疗或预防通过调节erap1而缓解的疾病症状中的用途。
[0091]
本发明的第十三方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预防通过调节erap1而缓解的疾病症状的药物中的用途。
[0092]
本发明的第十四方面涉及治疗或预防受试者的病症的方法,所述病症选自增生性病症、免疫性病症、病毒性病症和炎性病症,其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如上所述的化合物。
[0093]
本发明的第十五方面涉及式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物在治疗或预防受试者的病症中的用途,所述病症选自增生性病症、免疫性病症、病毒性病症和炎性病症:
[0094][0095]
其中:
[0096]
基团x

y为

nhso2‑


so2nh


[0097]
r1为h或烷基;
[0098]
r2选自cooh和四唑基;
[0099]
r3选自h、cl和烷基;
[0100]
r4选自h、cl和f;
[0101]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0102]
r6为h;
[0103]
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0104]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0105]
r9为h、c1至c3烷基或卤素;
[0106]
r
10
为h或烷基;
[0107]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0108]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0109]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或
[0110]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0111]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
具体实施方式
[0112]
本发明涉及能够调节erap1的双芳基磺酰胺化合物。优选地,化合物选择性地调节erap1。
[0113]
在本文中,将“烷基”定义为直链或支链烷基,优选c1‑
20
烷基,更优选c1‑
12
烷基,甚至更优选c1‑
10
烷基或c1‑6烷基、或c1‑3烷基。合适的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。
[0114]
在本文中,将“环烷基”定义为:单环的烷基环,优选c3‑7环烷基,更优选c3‑6环烷基,优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;或稠合的双环环状系统,如降冰片烷。
[0115]
在本文中,将“卤素”定义为氯、氟、溴或碘。
[0116]
如本文所使用的,术语“芳基”是指c6‑
12
芳香族基团,其可为苯并稠合基团,例如苯基或萘基。
[0117]
在本文中,将“杂芳基”定义为单环或双环c2‑
12
芳环,其包含一个或多个杂原子(其可以相同或不同),例如氧、氮或硫。合适的杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基等、以及它们的苯并衍生物,例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基等;或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等、以及它们的苯并衍生物,例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。特别优选的杂芳基包括1h

咪唑
‑5‑
基、1h

咪唑
‑4‑
基、1h

咪唑
‑2‑
基、1h

吡咯
‑1‑
基、1h

吡咯
‑2‑
基、1h

吡咯
‑3‑
基、1h

吡咯
‑4‑
基、1h

吡咯
‑5‑
基、1h

吡唑
‑1‑
基、1h

吡唑
‑5‑
基、1h

吡唑
‑3‑
基、1h

吡唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、噁唑
‑4‑
基、噁唑
‑5‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑3‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑5‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑1‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑4‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑5‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑1‑
基、噻唑
‑5‑
基、噻唑
‑4‑
基、噻唑
‑2‑
基、1h

1,2,3,4

四唑
‑4‑
基、2h

1,2,3,4

四唑
‑5‑
基、噁唑
‑5‑
基、噁唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、异噁唑
‑3‑
基、异噁唑
‑4‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噻唑
‑3‑
基、异噻唑
‑4‑
基、异噻唑
‑5‑
基、哒嗪
‑3‑
基、哒嗪
‑4‑
基、吡嗪基、1,3,4

噁二唑
‑2‑
基、1,3,4

噁二唑
‑5‑
基、1,2,5

噁二唑
‑3‑
基、1,2,5

噁二唑
‑4‑
基、1,2,3

噁二唑
‑4‑
基、1,2,3

噁二唑
‑5‑
基、1,2,4

噁二唑
‑3‑
基、1,2,4

噁二唑
‑5‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噁唑
‑4‑
基和异噁唑
‑3‑
基。
[0118]“杂环烷基”是指含有一个或多个选自氮、氧和硫中的杂原子的环状脂肪族基团,其任选地在环中插入一个或以上

(co)

基团和/或任选地在环中包含一个或以上双键。优选地,杂环烷基为单环或双环的。优选地,杂环烷基为c3‑7杂环烷基,更优选为c3‑6杂环烷基。可供选择地,杂环烷基为c4‑7杂环烷基,更优选为c4‑6杂环烷基。优选的杂环烷基包括但不限于哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。优选地,杂环烷基是完全饱和的。
[0119]“氮杂环庚烷基”是指含有六个碳原子和一个氮原子的7元饱和杂环。“哌啶基”是指含有五个碳原子和一个氮原子的6元饱和杂环。“吡咯烷基”是指含有四个碳和一个氮原子的5元饱和杂环。“氮杂环丁烷基”是指含有三个碳原子和一个氮原子的4元饱和杂环。
[0120]
式(ia)的化合物
[0121]
本发明的一个方面涉及如上所述的式(ia)的化合物。
[0122]
在一个优选的实施方案中,r1为h或me,更优选为h。
[0123]
在一个优选的实施方案中,r2为cooh。
[0124]
在一个优选的实施方案中,x

y为nh

so。
[0125]
在一个优选的实施方案中,r5选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基。
[0126]
在一个优选的实施方案中,r5选自h、me、cf3、chf2、so2‑
me、cl、乙炔基、meo、oh、ch2oh、sme、环丙基、三唑基、氧杂环丁烷基和cn。更优选地,r5选自h、cn、me、so2‑
me、cf3和chf2、ch2oh、sme、环丙基、3,4

三唑
‑1‑
基、氧杂环丁烷
‑3‑
基。更优选地,r5选自h、cn、me、so2‑
me、cf3和chf2。
[0127]
在另一个优选的实施方案中,r5选自ome、me、et、pr、乙炔基和cl,更优选ome、me、et、pr和cl,并且更优选ome或et。
[0128]
在一个优选的实施方案中,r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基。
[0129]
在一个优选的实施方案中,r7选自h、cn、cf3、chf2、cl、f、so2‑
me、so2nh2、杂芳基和me。更优选地,r7选自h、cn、me、so2‑
me、四唑基、cf3和chf2。
[0130]
在一个优选的实施方案中,r7为cf3。
[0131]
在一个优选的实施方案中,r7为cn。
[0132]
在另一个优选的实施方案中,r7为so2‑
烷基,更优选so2‑
me。
[0133]
在一个优选的实施方案中,r7为so2nr
13
r
14
,更优选so2nh2。
[0134]
在一个优选的实施方案中,r7为任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代的杂芳基。
[0135]
在一个优选的实施方案中,r7为选自吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基中的杂芳基,其中每个杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代。
[0136]
在一个优选的实施方案中,r7为选自咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基中的杂芳基,其中每个杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代。
[0137]
在一个优选的实施方案中,r7为选自1h

咪唑
‑5‑
基、1h

咪唑
‑4‑
基、1h

咪唑
‑2‑
基、1h

吡咯
‑1‑
基、1h

吡咯
‑2‑
基、1h

吡咯
‑3‑
基、1h

吡咯
‑4‑
基、1h

吡咯
‑5‑
基、1h

吡唑
‑1‑
基、1h

吡唑
‑5‑
基、1h

吡唑
‑3‑
基、1h

吡唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、噁唑
‑4‑
基、噁唑
‑5‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑3‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑5‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑1‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑4‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑5‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑1‑
基、噻唑
‑5‑
基、噻唑
‑4‑
基、噻唑
‑2‑
基、1h

1,2,3,4

四唑
‑4‑
基、2h

1,2,3,4

四唑
‑5‑
基、噁唑
‑5‑
基、噁唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、异噁唑
‑3‑
基、异噁唑
‑4‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噻唑
‑3‑
基、异噻唑
‑4‑
基、异噻唑
‑5‑
基、哒嗪
‑3‑
基、哒嗪
‑4‑
基、吡嗪基、1,3,4

噁二唑
‑2‑
基、1,3,4

噁二唑
‑5‑
基、1,2,5

噁二唑
‑3‑
基、1,2,5

噁二唑
‑4‑
基、1,2,3

噁二唑
‑4‑
基、1,2,3

噁二唑
‑5‑
基、1,2,4

噁二唑
‑3‑
基、1,2,4

噁二唑
‑5‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噁唑
‑4‑
基和异噁唑
‑3‑
基中的杂芳基,其中每个杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、cn、烷氧基、卤代烷基和oh中的取代基取代。
[0138]
在一个高度优选的实施方案中,r7为选自1h

吡唑
‑5‑
基、1h

吡唑
‑3‑
基、1h

吡唑

4

基、噁唑
‑2‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑4‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑5‑
基、噻唑
‑5‑
基、1h

1,2,3,4

四唑
‑4‑
基、2h

1,2,3,4

四唑
‑5‑
基、异噁唑
‑4‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噻唑
‑5‑
基、哒嗪
‑3‑
基、哒嗪
‑4‑
基、吡嗪基和1,3,4

噁二唑
‑2‑
基中的杂芳基,其中每个杂芳基任选地被一个或多个选自me、f、cl、cn和meo中的取代基取代。
[0139]
在一个优选的实施方案中,r7为任选地被一个或以上烷基、优选一个或以上me基团取代的杂芳基。
[0140]
在一个优选的实施方案中,r7为卤代烷基或杂芳基,更优选为四唑基。
[0141]
在一个优选的实施方案中,r7为卤代烷基,更优选为cf3。
[0142]
在一个优选的实施方案中,r8为h或卤代烷基,更优选为h或cf3,甚至更优选为h。
[0143]
在一个优选的实施方案中,r8选自h、me、cf3、cl、br和f。
[0144]
在另一个优选的实施方案中,r8选自h、卤代烷基和cl。
[0145]
在一个优选的实施方案中,r9为h、me或f,更优选为h或f,更优选为h。
[0146]
在一个优选的实施方案中,r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h。
[0147]
在一个优选的实施方案中:
[0148]
r2为cooh;
[0149]
x

y为nh

so2;
[0150]
r5选自ome、me、et、pr和cl,并且更优选为ome;
[0151]
r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h;以及
[0152]
r7为卤代烷基,更优选为cf3。
[0153]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环庚烷基,其中(a)所述氮杂环庚烷基被一个或多个选自烷基、cn、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团(更优选一个或两个基团)进一步取代,或(b)所述氮杂环庚烷基中的一个或两个碳被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述氮杂环庚烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团(更优选一个或两个基团)进一步取代。
[0154]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其中(a)所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团(更优选一个或两个基团)进一步取代,或(b)所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的一个或两个碳被选自nh、s和co中的基团替代。
[0155]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团(更优选一个或两个基团)进一步取代。
[0156]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基,该氮杂环丁烷基被一个或多个选自c1‑3烷基、cn、c3‑6环烷基、oh、c1‑3烷氧基、卤素和cf3中的基
团(更优选一个或两个基团)取代。
[0157]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基,该吡咯烷基被一个或多个选自c1‑3烷基、cn、c3‑6环烷基、oh、c1‑3烷氧基、卤素和cf3中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0158]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基,该哌啶基被一个或多个选自c1‑3烷基、cn、c3‑6环烷基、oh、c1‑3烷氧基、卤素和cf3中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0159]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、oh和卤素中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0160]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元桥接双环杂环烷基,其中桥接双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、oh和卤素中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0161]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基,该哌啶基任选地被一个或多个选自烷基、cn、oh和卤素中的基团(更优选一个或两个基团)取代,并且其中所述哌啶基中的两个非相邻环碳通过2

碳亚烷基桥或3

碳亚烷基桥彼此连接。
[0162]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中双环基团中的一个碳任选地被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合。优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的7元至12元双环基团。
[0163]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的双环基团,该基团具有下式(z)
[0164][0165]
其中:
[0166]
m为1或2;
[0167]
n为1、2或3;以及
[0168]
环a为3元、4元、5元或6元环烷基或杂环烷基。
[0169]
在一个优选的实施方案中,环a为3元环烷基或杂环烷基。
[0170]
在一个优选的实施方案中,环a为4元环烷基或杂环烷基。
[0171]
在一个优选的实施方案中,环a为5元环烷基或杂环烷基。
[0172]
在一个优选的实施方案中,环a为6元环烷基或杂环烷基。
[0173]
在一个优选的实施方案中,m为1,并且n为1。
[0174]
在一个优选的实施方案中,m为1,并且n为2。
[0175]
在一个优选的实施方案中,m为2,并且n为2。
[0176]
在一个优选的实施方案中,m为2,并且n为3。
[0177]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的7元双环基团,其中双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0178]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的8元双环基团,其中双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素和杂芳基中的基团取代。
[0179]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的9元双环基团,其中双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0180]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的10元双环基团,其中双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0181]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的11元双环基团,其中双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0182]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的12元双环基团,其中双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0183]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成包含选自下列的环系的双环基团:螺[3,3]庚烷、螺[3,4]辛烷、螺[3,5]壬烷、螺[4,4]壬烷、螺[4,5]癸烷、螺[3,6]癸烷、螺[5,5]十一烷和螺[5,6]十二烷排列,其中在上述双环基团的每一者中,nr
10
r
11
基团的氮形成环状系统的一员,并且环状系统中的另一个碳任选地被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素和杂芳基中的基团(更优选一个或两个基团)取代。
[0184]
在一个优选的实施方案中,nr
10
r
11
选自下列基团:
[0185][0186]
在一个优选的实施方案中,nr
10
r
11
选自下列基团:
[0187][0188]
在一个优选的实施方案中,nr
10
r
11
选自下列基团:
[0189][0190]
在一个优选的实施方案中:
[0191]
r2为cooh;
[0192]
x

y为nh

so2;
[0193]
r5为环丙基;
[0194]
r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h;以及
[0195]
r7选自cn、卤代烷基、杂芳基和so2‑
烷基;以及
[0196]
nr
10
r
11
选自下列基团:
[0197][0198]
在一个优选的实施方案中:
[0199]
r2为cooh;
[0200]
x

y为nh

so2;
[0201]
r5为环丙基;
[0202]
r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h;以及
[0203]
r7选自cn、cf3、四唑基和so2‑
me,更优选cn和so2‑
me;
[0204]
nr
10
r
11
选自下列基团:
[0205][0206]
在一个优选的实施方案中:
[0207]
r2为cooh;
[0208]
x

y为nh

so2;
[0209]
r5为乙基;
[0210]
r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h;以及
[0211]
r7选自cn、卤代烷基、杂芳基和so2‑
烷基;以及
[0212]
nr
10
r
11
选自下列基团:
[0213][0214]
在一个优选的实施方案中:
[0215]
r2为cooh;
[0216]
x

y为nh

so2;
[0217]
r5为乙基;
[0218]
r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h;以及
[0219]
r7选自cn和cf3;以及
[0220]
nr
10
r
11
为:
[0221][0222]
在一个优选的实施方案中:
[0223]
r2为cooh;
[0224]
x

y为nh

so2;
[0225]
r5为ome;
[0226]
r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h;以及
[0227]
r7选自cn、卤代烷基、杂芳基和so2‑
烷基;以及
[0228]
nr
10
r
11
选自下列基团:
[0229][0230]
在一个优选的实施方案中:
[0231]
r2为cooh;
[0232]
x

y为nh

so2;
[0233]
r5为ome;
[0234]
r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h;以及
[0235]
r7选自cf3和so2‑
me;以及
[0236]
nr
10
r
11
选自下列基团:
[0237][0238]
在一个优选的实施方案中,式(ia)的化合物选自下列物质:
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243]
[0244]
[0245]
[0246]
[0247]
[0248]
[0249][0250]
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。
[0251]
式(ib)的化合物
[0252]
本发明的另一方面涉及式(ib)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
[0253][0254]
其中:
[0255]
基团x

y为

nhso2‑


so2nh


[0256]
r1为h或烷基;
[0257]
r2为四唑基;
[0258]
r3选自h、cl和烷基;
[0259]
r4选自h、cl和f;
[0260]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0261]
r6为h;
[0262]
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0263]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0264]
r9为h;
[0265]
r9为h、c1至c3烷基或卤素;
[0266]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0267]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0268]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或
[0269]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0270]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0271]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。更优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基或氮杂环丁烷基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素和卤代烷基中的基团取代。
[0272]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,该6元单环杂环烷基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。更优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,该6元单环杂环烷基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素和卤代烷基中的基团取代。
[0273]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基,其中单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述哌啶基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。在一个高度优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成未取代的哌啶基或吡咯烷基,更优选地,形成未取代的哌啶基。
[0274]
基团r1、r3‑
11
、x和y的其他优选定义如上文对式(ia)的化合物所述并加以必要的修正以适用于式(ib)的化合物。
[0275]
在一个优选的实施方案中,式(ib)的化合物为:
[0276][0277]
或其药学上可接受的盐和水合物。
[0278]
式(ic)的化合物
[0279]
本发明的另一方面涉及式(ic)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
[0280][0281]
其中:
[0282]
x为so2;
[0283]
y为nh;
[0284]
r1为h或烷基;
[0285]
r2选自cooh和四唑基;
[0286]
r3选自h、cl和烷基;
[0287]
r4选自h、cl和f;
[0288]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0289]
r6为h;
[0290]
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0291]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0292]
r9为h、c1至c3烷基或卤素;
[0293]
r
10
为h或烷基;
[0294]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0295]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0296]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或
[0297]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0298]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0299]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。更优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基或氮杂环丁烷基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素和卤代烷基中的基团取代。
[0300]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,该6元单环杂环烷基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。更优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,该6元单环杂环烷基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素和卤代烷基中的基团取代。
[0301]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基,其中单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述哌啶基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,
其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。在一个高度优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成未取代的哌啶基或吡咯烷基,更优选地,形成未取代的哌啶基。
[0302]
基团r1‑
11
的其他优选定义如上文对式(ia)的化合物所述并加以必要的修正以适用于式(ic)的化合物。
[0303]
在一个实施方案中,式(ic)的化合物选自下列物质:
[0304][0305]
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。
[0306]
式(id)的化合物
[0307]
本发明的另一方面涉及式(id)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
[0308][0309]
其中:
[0310]
基团x

y为

nhso2‑


so2nh


[0311]
r1为h或烷基;
[0312]
r2选自cooh和四唑基;
[0313]
r3选自h、cl和烷基;
[0314]
r4选自h、cl和f;
[0315]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0316]
r6为h;
[0317]
r7为cn、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
或杂芳基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0318]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0319]
r9为h、c1‑
c3烷基或卤素;
[0320]
r
10
为h或烷基;
[0321]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0322]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0323]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或
[0324]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0325]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0326]
取代基x、y、r1‑6和r8‑
11
的优选定义如上文对式(ia)的化合物所述并加以必要的修正以适用于式(id)的化合物。
[0327]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。更优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基或氮杂环丁烷基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素和卤代烷基中的基团取代。
[0328]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。
[0329]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,该6元单环杂环烷基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。更优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,该6元单环杂环烷基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素和卤代烷基中的基团取代。
[0330]
在一个优选的实施方案中,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基,该哌啶基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。更优选地,r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成未取代的哌啶基。
[0331]
在一个优选的实施方案中,r7为cn。
[0332]
在另一个优选的实施方案中,r7为so2‑
烷基,更优选为so2‑
me。
[0333]
在一个优选的实施方案中,r7为so2nr
13
r
14
,更优选为so2nh2。
[0334]
在一个优选的实施方案中,r7为任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代的杂芳基。
[0335]
在一个优选的实施方案中,r7为选自下列的杂芳基:吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代。
[0336]
在一个优选的实施方案中,r7为选自下列的杂芳基:咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基,其中每个基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代。
[0337]
在一个优选的实施方案中,r7为选自下列的杂芳基:1h

咪唑
‑5‑
基、1h

咪唑
‑4‑
基、1h

咪唑
‑2‑
基、1h

吡咯
‑1‑
基、1h

吡咯
‑2‑
基、1h

吡咯
‑3‑
基、1h

吡咯
‑4‑
基、1h

吡咯
‑5‑
基、1h

吡唑
‑1‑
基、1h

吡唑
‑5‑
基、1h

吡唑
‑3‑
基、1h

吡唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、噁唑
‑4‑
基、噁唑
‑5‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑3‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑5‑
基、1h

1,2,4

三唑
‑1‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑4‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑5‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑1‑
基、噻唑
‑5‑
基、噻唑
‑4‑
基、噻唑
‑2‑
基、1h

1,2,3,4

四唑
‑4‑
基、2h

1,2,3,4

四唑
‑5‑
基、噁唑
‑5‑
基、噁唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、异噁唑
‑3‑
基、异噁唑
‑4‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噻唑
‑3‑
基、异噻唑
‑4‑
基、异噻唑
‑5‑
基、哒嗪
‑3‑
基、哒嗪
‑4‑
基、吡嗪基、1,3,4

噁二唑
‑2‑
基、1,3,4

噁二唑
‑5‑
基、1,2,5

噁二唑
‑3‑
基、1,2,5

噁二唑
‑4‑
基、1,2,3

噁二唑
‑4‑
基、1,2,3

噁二唑
‑5‑
基、1,2,4

噁二唑
‑3‑
基、1,2,4

噁二唑
‑5‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噁唑
‑4‑
基和异噁唑
‑3‑
基,每个基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、cn、烷氧基、卤代烷基和oh中的取代基取代。
[0338]
在一个高度优选的实施方案中,r7为选自下列的杂芳基:1h

吡唑
‑5‑
基、1h

吡唑
‑3‑
基、1h

吡唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑4‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑5‑
基、噻唑
‑5‑
基、1h

1,2,3,4

四唑
‑4‑
基、2h

1,2,3,4

四唑
‑5‑
基、异噁唑
‑4‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噻唑
‑5‑
基、哒嗪
‑3‑
基、哒嗪
‑4‑
基、吡嗪基和1,3,4

噁二唑
‑2‑
基,每个基团任选地被一个或多个选自me、f、cl、cn和meo中的取代基取代。
[0339]
在一个优选的实施方案中,r7为任选地被一个或以上烷基、优选一个或以上me基团取代的杂芳基。
[0340]
在一个高度优选的实施方案中,式(id)的化合物选自下列物质:
[0341]
[0342]
[0343]
[0344]
[0345][0346]
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。
[0347]
本发明的另一方面涉及一种化合物,该化合物选自下列物质:
[0348]
[0349]
[0350][0351]
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。
[0352]
治疗应用
[0353]
本发明的另一方面涉及如本文所述的化合物在药物中的用途。如下文更详细描述的,该化合物在肿瘤学和免疫肿瘤学领域具有特定用途。
[0354]
本发明的另一方面涉及如本文所述的化合物在治疗或预防病症中的用途,所述病
症选自增生性病症、免疫性病症、炎性病症和病毒性病症。
[0355]
在优选的实施方案中,本发明的化合物调节erap1。更优选地,化合物调节erap1的细胞抗原处理活性。
[0356]
在一个实施方案中,化合物抑制erap1的活性。更优选地,化合物抑制erap1的细胞抗原处理活性。
[0357]
在一个可供选择的实施方案中,化合物提高erap1的活性。
[0358]
在一个实施方案中,本发明的化合物可以改变呈递抗原的抗原库(repertoire)。
[0359]
本发明的一个方面涉及如本文所述的化合物在治疗增生性病症中的用途。优选地,所述增生性病症为癌症或白血病。
[0360]
癌症可选自:基底细胞癌、胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑部和中枢神经系统癌;乳腺癌;腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;结肠和直肠癌;结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈癌;胃癌(包括胃肠癌);成胶质细胞瘤;肝癌;肝细胞瘤;上皮内赘生物;肾(kidney或renal)癌;喉癌;白血病;肝癌;肺癌(例如,小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌);黑素瘤;骨髓瘤;成神经细胞瘤;口腔癌(唇、舌、口和咽);卵巢癌;胰腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌;外阴癌;淋巴瘤,包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,以及b细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡非霍奇金淋巴瘤(nhl));小淋巴细胞(sl)nhl;中级/滤泡nhl;中级弥散性nhl;高级免疫母细胞nhl;高级淋巴母细胞nhl;高级小非裂解细胞nhl;大肿块(bulky disease)nhl;套细胞淋巴瘤;aids相关淋巴瘤;以及华氏巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞白血病(cll);急性淋巴母细胞白血病(all);毛细胞白血病;慢性髓母细胞白血病;以及其他癌和肉瘤;和移植后淋巴细胞增生性病症(ptld)、以及与斑痔性错构瘤病(phakomatoses)、水肿(例如与脑部肿瘤相关的水肿)和梅格斯氏综合征相关的异常血管增生。
[0361]
不希望受到理论的束缚,如使用免疫肽组学和质谱分析所测定的,应理解erap1调节子能够改变癌细胞的抗原和新生抗原的抗原库的至少10%。这种改变的约50%是某些抗原和新生抗原呈递中的上调,而另外50%是完全新的抗原和新生抗原的呈递。这两种改变都会使得肿瘤对免疫系统的可见性提高,从而引起cd8
t细胞库和cd8
t细胞活化状态的可测量的变化。cd8
t细胞应答的这种变化引起免疫介导的肿瘤清除,并且可以通过与诸如抗体检查点抑制剂(例如抗pd

1)之类的癌症治疗进行联合而潜在地得到增强。
[0362]
不希望受到理论的束缚,应理解由于杀伤细胞ig样受体(kir)或nk细胞上的凝集素样受体cd94

nkg2a与癌细胞上的典型或非典型mhc

i

肽(pmhc

i)复合物之间的相互作用被破坏,因而erap1的调节子引起由自然杀伤(nk)细胞所致的癌细胞杀伤。
[0363]
在一个优选的实施方案中,病症为癌症,并且化合物通过改变呈递给免疫系统的抗原和新生抗原的库来提高癌细胞对免疫系统的可见性。
[0364]
本发明的另一方面涉及通过改变呈递给免疫系统的抗原和新生抗原的库来提高癌细胞对受试者的免疫系统的可见性的方法,所述方法包括向受试者施用式(i)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)的化合物。
[0365]
在一个优选的实施方案中,化合物提高cd8 t细胞对癌细胞的应答。
[0366]
在一个优选的实施方案中,本发明的化合物用于治疗下列疾病:不受控制的细胞
生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病,特别是其中通过erap1途径调节的不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答。
[0367]
在一个优选的实施方案中,不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病选自血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤。
[0368]
更优选地,化合物用于治疗选自下列的病症:白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑部肿瘤和脑部转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺部肿瘤和小细胞肺部肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠部肿瘤、内分泌腺肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾部肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤和/或它们的转移瘤。
[0369]
化合物可杀死癌细胞,减少癌症中的增殖细胞的数量和/或减小包括癌细胞的肿瘤的体积或尺寸。化合物可减少转移性癌细胞的数量。
[0370]
在一个实施方案中,化合物可用于治疗先前患有癌症的受试者的癌症。化合物可用于降低癌症复发的可能性、或再次患癌症的可能性。化合物可在复发性癌症或进一步的癌症中诱导新生抗原,其中受试者已经对该癌症具有存在的免疫应答。像这样,化合物可提高或加强针对癌症的免疫应答。
[0371]
在一个实施方案中,化合物用于预防癌症。化合物可用于预防癌症的发展。也就是说,化合物可刺激针对未来癌症的免疫应答,例如疫苗应答。化合物可在受试者体内刺激针对新生抗原的免疫应答。一旦受试者患上癌症,则可用该化合物(或不同的化合物)对该受试者进行再次治疗以刺激产生相同的新生抗原,从而引发受试者对所述新生抗原的先前存在的免疫应答以治疗或预防癌症。
[0372]
在受试者患癌症之前和之后,可使用相同或不同的化合物。
[0373]
在一个实施方案中,化合物可用于预防癌症。
[0374]
在一个实施方案中,受试者可能先前已经患有癌症,可能具有癌症家族史,可能具有患癌症的高风险,可能具有患癌症的遗传倾向,或可能已经暴露于致癌剂。在一个实施方案中,受试者可处于癌症缓解期。
[0375]
一个实施方案提供了离体产生的抗原呈递细胞,例如树突细胞(dc)。可以离体产生抗原呈递细胞以呈递新生抗原,例如由根据本发明的化合物产生的新生抗原。化合物可用于离体产生呈递新生抗原的抗原呈递细胞的方法,并且其中该细胞可用作抗癌疫苗。
[0376]
可以对诸如树突细胞之类的抗原呈递细胞进行脉冲处理或使其负载新生抗原、或进行基因修饰(通过dna或rna转移)以表达一种、两种或更多种新生抗原。树突细胞疫苗的制备方法是本领域已知的。
[0377]
新生抗原可从受试者的正常组织中产生,其中用根据本发明的化合物调节erap1。正常组织的来源可为成纤维细胞或b细胞,例如,可以容易地在体外扩增的细胞。可供选择地,可使用来自癌症的rna、富含多聚腺苷酸(polya) rna的总rna或mrna。多聚腺苷酸 rna也可以进行扩增以产生足够的抗原以用于dc负载,从而限制离体培养步骤。
[0378]
在一个实施方案中,已经用如上所述的化合物处理的树突细胞可用于治疗受试者。树突细胞可与化合物离体接触,然后可将树突细胞施用于受试者。因此,化合物可在体外或体内使用,例如用于原位治疗、或用于离体处理而后对受试者施用经处理的细胞。
[0379]
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在治疗免疫性病症或调节免疫应答中
的用途。在一个优选的实施方案中,免疫性病症为自身免疫性病症,例如t细胞介导的自身免疫性病症。
[0380]
自身免疫性病症的实例包括但不限于:类风湿性关节炎(ra)、重症肌无力(mg)、多发性硬化症(ms)、系统性红斑狼疮(sle)、自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、格雷夫斯氏病、炎性肠病、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、多肌炎和某些类型的糖尿病、系统性血管炎、多肌炎

皮肌炎、系统性硬化症(硬皮病)、斯耶格伦氏综合征、强直性脊柱炎和相关的脊柱关节病、风湿热、过敏性肺炎、过敏性支气管肺曲霉病、无机尘肺病、结节病、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板紊乱、寒冷病如冷纤维蛋白原血症、银屑病、贝赫切特氏病、鸟枪弹样脉络膜视网膜病和自身免疫性多内分泌腺病。
[0381]
影响erap1酶活性的erap1基因中的多态性与自身免疫性(包括强直性脊柱炎、银屑病、贝赫切特氏病和鸟枪弹样脉络膜视网膜病)的风险增加密切相关
11
。降低erap1酶活性的erap1变体可预防疾病,而据报道提高活性的erap1变体与疾病风险增加有关
12
。这表明erap1活性的调节可能是自身免疫性疾病的有效治疗方法。
[0382]
因此,在一个优选的实施方案中,免疫性病症选自强直性脊柱炎、银屑病、贝赫切特氏病和鸟枪弹样脉络膜视网膜病。
[0383]
在一个优选的实施方案中,免疫性病症为强直性脊柱炎。强直性脊柱炎(as)是一种关节炎,其中存在脊柱关节的长期炎症。典型地,脊柱与骨盆连接处的关节也受到影响。有时涉及诸如肩部或臀部的其他关节。有0.1%和1.8%之间的人受到强直性脊柱炎的影响,并且通常在青壮年人中发作。虽然强直性脊柱炎的病因未知,但它涉及遗传和环境因素的组合。超过90%的受影响者具有被称为hla

b27抗原的特异性人白细胞抗原
13
。此外,与hla

b27连同的erap1的某些变体明显与疾病风险的增高或降低相关,从而提供了经调节的抗原呈递在疾病中的明确作用的证据
18
。强直性脊柱炎无法治愈,而目前的治疗方法仅用于改善症状和防止恶化。迄今为止使用的药物包括nsaid、类固醇、dmard(如柳氮磺胺吡啶),以及生物试剂(如英夫利昔单抗)。
[0384]
在一个优选的实施方案中,免疫性病症为贝赫切特氏病(bd)。贝赫切特氏病(bd)是一种影响身体多个部分的炎性病症。最常见的症状包括疼痛的口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部炎症和关节炎。病因不是很明确,虽然环境因素起到作用,但遗传研究表明,在携带hla

b51连同erap1的特异性变体的患者中,疾病的风险增加。
19
该疾病的主要特征是血管的自身炎症,因此有时被称为自身炎性疾病。目前贝赫切特氏病是无法治愈的,但是可以用能够减少身体的患病部位的炎症的药物来控制症状,例如用皮质类固醇、免疫抑制剂或靶向炎症过程中涉及的生物过程的生物治疗剂来控制症状。在一个优选的实施方案中,免疫性病症为鸟枪弹样脉络膜视网膜病。鸟枪弹样脉络膜视网膜病,也称为鸟枪弹样葡萄膜炎或hla

a29葡萄膜炎,是一种感染眼部的双侧后部葡萄膜炎的罕见形式。鸟枪弹样脉络膜视网膜病会引起脉络膜和视网膜的严重的进行性炎症。症状包括飞蚊症、视力模糊、闪光幻视(视线内的闪光感)、色觉丧失和夜盲症。鸟枪弹样脉络膜视网膜病被认为是一种自身免疫性疾病。该疾病与人白细胞抗原单倍型(hla)

a29有很强的相关性。这表明t淋巴细胞在发病机理中的作用。鸟枪弹样脉络膜视网膜病与il

17相关,il

17是th17细胞的标志性细胞因子,其在自身免疫中起重要作用。
15,16
全基因组关联研究已经确定hla

a29:02为主要风险因素,并且确定erap1和erap2都与鸟枪弹样脉络膜视网膜病相关。
17,20
erap1和erap2基因座内的
遗传变体调节酶活性以及mrna和蛋白表达。erap2是一种氨肽酶,其连同erap1一起切除内质网中的肽并将这些肽负载在hla分子上以呈递给免疫系统的t细胞。
[0385]
在一个优选的实施方案中,免疫性病症为银屑病。银屑病是一种慢性皮肤病,其中皮肤细胞迅速地在皮肤的表面上积累,从而形成发痒且有时疼痛的鳞状体和红斑块。病因不是很明确,但包括环境因素和遗传因素。hla

c06与疾病的风险密切相关,并且erap1中的变体(可能连同hla

c06)也与疾病密切相关。
21
银屑病无法治愈,而目前的治疗方法仅用于改善症状和防止恶化。用于治疗的药物包括类固醇、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和生物试剂(如依那西普)。
[0386]
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在治疗或预防病毒性病症中的用途。诸如本文所述的化合物之类的erap1调节子能够改变多种病毒的抗原库,这使得可识别并摧毁受病毒感染的细胞。因此,erap1调节子在治疗病毒感染和疾病中具有潜在的治疗应用。erap1调节某些病毒抗原,包括来自人类乳头瘤病毒(hpv)、人类巨细胞病毒(cmv)、丙型肝炎(hcv)和人类免疫缺陷病毒(hiv)的抗原
8,9,10
。此外,敲低受hpv感染的细胞中的erap1改变了呈递的hpv抗原的库,从而引起通过cd8
t细胞的更强识别8。
[0387]
在一个优选的实施方案中,病毒性病症为选自hiv、hpv、cmv和hcv中的病毒性疾病或病毒感染。
[0388]
在一个优选的实施方案中,病毒性病症为hiv。
[0389]
在一个优选的实施方案中,病毒性病症为hpv。
[0390]
在一个优选的实施方案中,病毒性病症为cmv。
[0391]
在一个优选的实施方案中,病毒性病症为hcv。
[0392]
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在治疗或预防高血压中的用途。
[0393]
另一方面涉及本文所述的化合物在预防或治疗由针对erap1的异常活性引起的病症、与针对erap1的异常活性相关的病症或伴随针对erap1的异常活性的病症中的用途。
[0394]
另一方面涉及本文所述的化合物在预防或治疗erap1相关疾病或病症中的用途
[0395]
又一方面涉及本文所述化合物在制备用于预防或治疗由针对erap1的任何异常活性引起的病症、与针对erap1的任何异常活性相关的病症或伴随针对erap1的任何异常活性的病症的药物中的用途。
[0396]
如本文所使用的,短语“药物的制备”包括本发明的组分除了在制备这种药物的任何阶段中的用途之外,还直接作为药物的用途。
[0397]
另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预防选自增生性病症、免疫性病症、病毒性病症和炎性病症的药物中的用途。
[0398]
又一方面涉及本文所述的化合物在制备用于预防或治疗erap1相关疾病或病症的药物中的用途。
[0399]
本发明的另一方面涉及一种治疗受试者的erap1相关疾病或病症的方法。如下文所详述,通过对需要治疗的受试者施用治疗有效量的如上文所述的本发明化合物(化合物本身,或者更加优选的是,作为药物组合物的一部分与(例如)药学上可接受的载体混合)来实现根据本发明这一方面的方法。
[0400]
本发明的又一方面涉及一种治疗患有通过调节erap1而减轻的疾病状态的受试者的方法,其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。
[0401]
另一方面涉及一种治疗通过调节erap1而减轻的疾病状态的方法,其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
[0402]
优选地,受试者为哺乳动物,更优选为人类。
[0403]
术语“方法”是指用于完成给定的任务的方式、手段、技术和过程,其包括(但不限于)那些已知的方式、手段、技术和过程,或者易于被化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的技术人员由已知的方式、手段、技术和过程开发出的方式、手段、技术和过程。
[0404]
在本文中,术语“治疗”包括消除、基本抑制、减缓、或者逆转疾病或病症的发展,基本上改善疾病或病症的临床症状,或者基本上预防疾病或病症的临床症状的出现。
[0405]
在本文中,术语“预防”是指起初防止生物体产生病症或疾病的方法。
[0406]
术语“治疗有效量”是指所施用的化合物的量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或以上症状。
[0407]
对在本发明中所使用的任何化合物而言,治疗有效量在本文中还指有效治疗剂量,其可以通过细胞培养试验来初步估计。例如,可以对动物模型施用一定剂量以达到循环浓度范围,其包括通过细胞培养而确定的ic
50
或ic
100
。这些信息可以用来更加准确地确定用于人类的有用剂量。初始剂量还可以通过体内数据来估计。利用这些初步的指导,本领域的普通技术人员就能够确定用于人类的有效剂量。
[0408]
此外,通过在细胞培养物或者实验动物中所进行的标准药学技术(例如通过确定ld
50
和ed
50
)可以确定本文所描述的化合物的毒性和疗效。毒性和疗效之间的剂量比为治疗指数,并且可以表示为ld
50
与ed
50
之间的比值。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养试验和动物研究中所获得的数据可以用于确定对于人类使用中不产生毒性的剂量范围。所述化合物的剂量优选在只有少量毒性或者没有毒性的循环浓度(包括ed
50
)的范围之内。剂量可以根据所使用的剂型和所使用的给药途经而在该范围内变化。准确的剂型、给药途经和剂量可以由各位医生根据患者的情况来选择(见(例如)fingl et al,1975,the pharmacological basis of therapeutics,chapter1,page1(治疗学的药理基础(1975),第一章,第一页))。
[0409]
可单独调整剂量和间隔,从而提供足以保持疗效的活性化合物的血浆水平。用于经口施用的普通的患者剂量范围为约50mg/kg/天至2000mg/kg/天,通常为约100mg/kg/天至1000mg/kg/天,优选为约150mg/kg/天至700mg/kg/天,并且最优选为约250mg/kg/天至500mg/kg/天。优选地,通过每天施用多次剂量来达到治疗上有效的血清水平。在局部施用或选择性吸收的情况中,药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域的技术人员无需进行过度的试验就能够优化治疗上有效的局部剂量。如本文所使用的,“erap1相关疾病或病症”是指特征为不适当的erap1活性的疾病或病症。不适当的活性是指如通过酶法试验或细胞试验所测定的,由erap1蛋白序列的变化所引起的erap1活性相对于野生型erap1(uniprot id q9nz08)增高或降低。不适当的活性也可能是由于与健康的邻近组织相比,erap1在患病组织中的过表达。
[0410]
本文所述化合物可用于预防的优选疾病或病症包括如上文所述的增生性病症、病毒性病症、免疫性病症和炎性病症。
[0411]
因此,本发明进一步提供了如本文定义的化合物在制备用于治疗其中需要调节erap1的疾病的药物中的用途。这些疾病包括如上文所述的增生性病症、病毒性病症、免疫
性病症和炎性病症。
[0412]
在一个优选的实施方案中,化合物激活(l)

亮氨酸
‑7‑
酰氨基
‑4‑
甲基香豆素(l

amc)向(l)

亮氨酸和荧光分子7

氨基
‑4‑
甲基香豆素的erap1转化。虽然相同的试验也可以确定l

amc中酰胺键的erap1断裂的抑制剂,但为了本申请的目的,该试验被称为“l

amc激活剂试验”。计算所有激活剂的效力,并表示为将erap1的酶活性比其基线水平(即ec
50
)提高50%所需的激活剂浓度。
[0413]
在一个优选的实施方案中,化合物在l

amc激活剂试验中显示出小于约25μm的ec
50
值。更优选地,化合物在l

amc激活剂试验中显示出小于约10μm、更优选小于约5μm、甚至更优选小于约1μm、甚至更优选小于约0.1μm、甚至更优选小于约0.01μm的ec
50
值。
[0414]
在一个优选的实施方案中,化合物抑制erap1水解十肽底物wrvyekcdnpalk的能力。该肽具有最小的荧光,这是因为n

末端色氨酸残基的荧光被肽内的二硝基苯酚(dnp)残基猝灭。然而,随着erap1水解n

末端酰胺键并释放色氨酸,这种内部猝灭丧失,并且通过在试验过程中的色氨酸荧光的增加来监测反应。为了本申请的目的,该试验被称为“10mer抑制试验”,并且如本领域技术人员所熟知的,计算化合物效力并表示为ic
50

[0415]
在一个优选的实施方案中,化合物在10mer试验中显示出小于约25μm的ic
50
值。更优选地,化合物在10mer试验中显示出小于约10μm、更优选小于约5μm、甚至更优选小于约1μm、甚至更优选小于约0.1μm、甚至更优选小于约0.01μm的ic
50
值。
[0416]
式i的化合物的治疗用途
[0417]
本发明的另一方面涉及式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物在治疗或预防病症中的用途,所述病症选自增生性病症、自身免疫性病症、病毒性病症和炎性病症,
[0418][0419]
其中:
[0420]
基团x

y为

nhso2‑


so2nh


[0421]
r1为h或烷基;
[0422]
r2选自cooh和四唑基;
[0423]
r3选自h、cl和烷基;
[0424]
r4选自h、cl和f;
[0425]
r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;
[0426]
r6为h;
[0427]
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;
[0428]
r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;
[0429]
r9为h、c1至c3烷基或卤素;
[0430]
r
10
为h或烷基;
[0431]
r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或
[0432]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、oh、卤素和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或
[0433]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn和卤素中的基团取代;或
[0434]
r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、卤素和杂芳基中的基团取代,或者所述双环基团任选与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及
[0435]
r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。
[0436]
基团x、y和r1‑
11
的优选定义如上文对式(ia)的化合物所述并加以必要的修正以适用于式(i)的化合物。合适的增生性病症、自身免疫性病症、病毒性病症和炎性病症的细节与上文在标题“治疗应用”下所述的细节相同。
[0437]
在一个优选的实施方案中,如上所述用途的式(i)的化合物选自下列物质:
[0438]
[0439]
[0440]
[0441]
[0442]
[0443]
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459][0460]
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。
[0461]
本发明的另一方面涉及除化合物(54)、(64)、(69)、(71)、(72)、(73)、(74)、(78)和(165)之外的如上定义的式(i)的化合物。
[0462]
另一方面涉及除如上定义用途的化合物(54)、(64)、(69)、(71)、(72)、(73)、(74)、(78)和(165)之外的如上定义的式(i)的化合物。
[0463]
药物组合物
[0464]
关于本发明的用途,可将本文所述的化合物、或其生理学上可接受的盐、酯或其他生理学功能衍生物制备成药物制剂,该药物制剂包含所述化合物或其生理学上可接受的盐、酯或其他生理学功能衍生物、以及一种或以上药学上可接受的载体和任选的其他治疗和性/或预防性成分。从与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上而言,一种或多种载体必须是可接受。药物组合物可用于人类医学和兽医学中的人类或动物用途。
[0465]
用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的此类合适的赋形剂的实例可见于由a wade和pj weller编辑的“handbook of pharmaceutical excipients(药物赋形剂手册),第2版,(1994)”。从与制剂的其他成分相容并且对接受者无害的意义上而言,载体、或者如果存在多于一种载体的话则每种载体必须是可接受的。
[0466]
用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的,并且描述于(例如)remington's pharmaceutical sciences(雷明顿药物科学),马克(mack)出版公司(a.r.gennaro编辑,1985)。
[0467]
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
[0468]
药物载体、赋形剂或稀释剂的选择可以根据预期的给药途径和标准药学实践来选择。药物组合物可包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、缓冲剂、增香剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等、以及为了使制剂与预期接受者的血液等渗而包含的物质作为载体、赋形剂或稀释剂,或者药物组合物除载体、赋形剂或稀释剂之外还包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、缓冲剂、增香剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等、以及为了使制剂与预期接受者的血液等渗而包含的物质。
[0469]
合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β

乳糖、玉米增味剂)、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
[0470]
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
[0471]
药物组合物中可以加入防腐剂、稳定剂、染料、甚至增香剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
[0472]
药物制剂包括适合经口施用、局部施用(包括经皮肤、口腔和舌下施用)、经直肠或胃肠外施用(包括经皮下、皮内、肌内和静脉施用)、经鼻腔和肺部施用(例如通过吸入施用)的药物制剂。在适当的情况下,制剂可方便地以离散剂量单位的形式提供,并且可通过药学领域公知的任意方法进行制备。所有的方法包括将活性化合物与液体载体和/或细碎的固体载体结合的步骤,然后如有必要,将产品成形成为所需制剂。
[0473]
适合于经口施用的药物制剂(其中载体为固体)最优选以单位剂量制剂的形式(如各自含预定量活性化合物的丸药、胶囊或片剂)提供。片剂可通过任选地与一种或以上附加成分一起压缩或模压制得。压缩片可通过如下方式制备:在合适的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性化合物可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过将活性化合物与惰性液体稀释剂模压得到。可以任选地将片剂包衣,并且如果没有包衣的话,可任选地将其刻痕。胶囊可通过下列方法制备:将活性化合物单独或与一种或以上附加成分的混合物填入胶囊壳中,然后以通常方式将其密封。扁囊剂类似于胶囊,其中活性化合物以及任意一种或多种附加成分密封在米纸套中。活性化合物也可配制为分散性颗粒,其(例如)可在施用前悬浮在水中,或洒在食物上。胶囊可被封装在(例如)小袋中。其中载体为液体的适合于经口施用的制剂可作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式、或作为水包油型液体乳剂的形式提供。
[0474]
用于经口施用的制剂包括控释剂型(例如片剂),其中活性化合物被配制在适当的控释基质中、或用合适的控释膜进行包衣。此类制剂会特别便于预防性用途。
[0475]
适合经直肠施用的药物制剂(其中载体为固体)最优选以单位剂量栓剂的形式提供。合适的载体包括本领域常用的可可脂和其他材料。可以方便地通过将活性化合物与一种或多种软化或熔化的载体混合,然后冷却并且在模具中成形来形成栓剂。适合经胃肠外施用的药物制剂包括活性化合物在水性或油质载体中的无菌溶液或悬浮液。
[0476]
可注射制剂可适合于团注或连续输注。此类制剂方便地提供于单位剂量或多剂量容器中,在引入制剂后密封该容器直至需要使用。可供选择地,活性化合物可为粉末形式,其在使用前用合适的载体如无菌、无热原水重构。
[0477]
也可将活性化合物配制成长效储存型制剂(long

acting depot preparation),该制剂可通过肌内注射或通过植入(例如经皮下或肌内植入)来施用。储存型制剂可包括(例如)合适的聚合材料或疏水材料、或离子交换树脂。此类长效制剂特别便于预防性用途。
[0478]
提供了适合于经颊间隙进行肺部施用的制剂,使得含有活性化合物并且理想地直径范围为0.5微米至7微米的颗粒在接受者的支气管树中递送。
[0479]
作为一种可能性,此类制剂为细碎粉末形式,其可便于提供在用于吸入装置的可穿透胶囊(例如,合适的明胶的胶囊)中,或者以自推进制剂的形式提供,该制剂包含活性化合物、合适的液体或气体推进剂和任选的其他成分,如表面活性剂和/或固体稀释剂。合适的液体推进剂包括丙烷和含氯氟烃,并且合适的气体推进剂包括二氧化碳。也可使用其中活性化合物以溶液或悬浮液的液滴形式分配的自推进制剂。
[0480]
此类自推进制剂类似于本领域已知的自推进制剂,并且可通过已确立的程序进行制备。适当地,自推进制剂提供于容器中,该容器设置有具有所需喷雾特性的可手动操作的阀或自动运行的阀;有利地,阀是计量型的,从而在阀的每次运行时递送固定的体积,例如25微升至100微升。
[0481]
作为另一种可能性,活性化合物可为用于喷雾器或雾化器的溶液或悬浮液的形式,由此采用加速气流或超声搅拌以产生用于吸入的细液滴雾。
[0482]
适合经鼻腔施用的制剂包括大致与上述肺部施用制剂相似的制剂。当分配此类制剂时,该制剂应当理想地具有10微米至200微米的范围内的粒径以能够在鼻腔中停留;这可通过适当地采用合适粒径的粉末或选择合适的阀来实现。其他合适的制剂包括:粒径在20微米至500微米的范围内的粗粒粉末,以用于从靠近鼻子的容器通过鼻孔快速吸入施用;以及滴鼻剂,其包含0.2%w/v至5%w/v的活性化合物的水性或油性溶液或悬浮液。
[0483]
药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的,包括但不限于0.1m、并且优选0.05m的磷酸盐缓冲液或0.8%生理盐水。此外,此类药学上可接受的载体可为水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液,包括生理盐水和缓冲介质。胃肠外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸钠林格氏注射液或固定油。也可以存在防腐剂和其他添加剂,例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
[0484]
适合局部施用的制剂可以(例如)凝胶、乳膏或软膏的形式提供。此类制剂可施加于(例如)伤口或溃疡,将该制剂直接涂抹在伤口或溃疡的表面或承载在合适的支持物(如绷带、纱布、网等)上然后施加覆盖在待治疗的区域。
[0485]
也可提供液体或粉末制剂,该制剂可以直接喷雾或喷洒到待治疗的部位,例如伤口或溃疡。可供选择地,可以将制剂喷雾或喷洒在诸如绷带、纱布、网等载体上,然后施加到待治疗的部位。
[0486]
根据本发明的另一方面,提供了一种制备如上所述的药物组合物或兽药组合物的方法,该方法包括将一种或多种活性化合物与载体结合,例如通过混合来结合。
[0487]
通常,通过下列方法制备上述制剂:将活性剂与液体载体和/或细碎的固体载体均匀且密切地结合,然后如有必要则将产物成形。本发明扩展到制备药物组合物的方法,其包括将本文所述的化合物与药学或兽医学可接受的载体或赋形剂联合或结合。
[0488]
盐/酯
[0489]
本发明的化合物可以以盐或酯的形式存在,特别是以药学上和兽医学上可接受的盐或酯的形式存在。
[0490]
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其合适的酸加成盐或碱式盐。合适的药用盐的综述可见于berge et al,j pharm sci,66,1

19(1977)。盐是用(例如)下列酸形成的:强无机酸,如矿物酸,例如氢卤酸(例如氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、磷酸、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐和磺酸;强有机羧酸,例如具有1至4个碳原子的未取代或取代(例如被卤素取代)的烷烃羧酸,例如乙酸;饱和或不饱和的二羧酸,例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸;羟基羧酸,例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、或柠檬酸;氨基酸,例如天冬氨酸或谷氨酸;苯甲酸;或者有机磺酸,例如未取代或取代(例如被卤素取代)的(c1‑
c4)烷基磺酸、或芳基磺酸,例如甲磺酸或对甲苯磺酸。药学上和兽医学上不可接受的盐作为中间体仍然可以是有价值的。
[0491]
优选的盐包括(例如)乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、3

苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、特戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐;有机磺酸盐,例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2

羟乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2

萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐;以及无机酸盐,例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
[0492]
基于酯化的官能团,通过使用有机酸或者醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸,例如具有1至12个碳原子的未取代或取代的(例如被卤素取代)烷烃羧酸(例如乙酸);饱和或不饱和的二羧酸,例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸;羟基羧酸,例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、或柠檬酸;氨基酸、例如天冬氨酸或谷氨酸;苯甲酸;或者有机磺酸,例如未取代或取代的(例如被卤素取代)(c1‑
c4)烷基磺酸或芳基磺酸,例如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括具有1至12个碳原子的未取代或取代(例如被卤素取代)的烷烃醇。
[0493]
对映体/互变体
[0494]
在本发明前面所讨论的所有方面中,本发明(适当地)包括本发明的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员将会识别具有旋光性(一个或多个手性碳原子)或互变性的化合物。相应的对映体和/互变异构体可以通过本领域已知的方法加以分离/制备。
[0495]
对映体的特征在于其手性中心的绝对构型,并且按照cahn、lngold和prelog的r

和s

排序规则来表示。该惯例在本领域中是公知的(例如,见

advanced organic chemistry’,3
rd edition,ed.march,j.,john wiley and sons,new york,1985)。
[0496]
本发明的包含手性中心的化合物可以用作外消旋混合物、富含对映异构体的混合物而使用,或者可以利用公知的技术将外消旋混合物分离,从而可以单独使用单独的对映异构体。
[0497]
立体异构体和几何异构体
[0498]
本发明的一些化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在,例如,它们可能具有一个或以上不对称中心和/或几何中心,因此可以两个或以上立体异构和/或几何异构的形式存在。本发明涵盖那些化合物的所有单独的立体异构体和几何异构体、以及它们的混合物的用途。权利要求中所使用的术语包括这些形式,条件是所述形式保持了合适的功能活性(虽然不必具有相同程度)。
[0499]
本发明还包括化合物或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变型。本发明化合物或其药学上可接受的盐的同位素变型被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于通常在自然界中发现的原子量的原子替代的化合物或其药学上可接受的盐。能够引入药剂及其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,例如它们分别为2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。药剂及其药学上可接受的盐的某些同位素变型在药物和/或基底组织分布研究中是有用的,例如那些引入放射性同位素(例如3h或
14
c)的同位素变型。对于容易制备和检测而言,氚(即3h)和碳

14(即
14
c)同位素是特别优选的。此外,利用同位素(例如氘,即2h)进行置换可以提供一定程度的治疗优势,这归因于其具有更大的代谢稳定性,例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少,因此其在一些情况下可能是优选的。例如,本发明包括任意氢原子均被氘原子取代的通式(i)的化合物。通常,可以通过常规方法采用合适药物的适当同位素变型来制备本发明药剂及其药学上可接受的盐的同位素变型。
[0500]
阻转异构体
[0501]
本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体,其中由于空间应变或其他贡献因素引起的能量差异而产生足够高的旋转障碍,从而分离出单独的构象异构体。本发明包括所有此类阻转异构体。
[0502]
前体药物
[0503]
本发明还包括前体药物形式的本发明化合物,即,在体内释放的活性母体药物的共价键结合的化合物。这种前体药物通常是其中一个或以上合适的基团被修饰,使得该修饰在施用给人或哺乳动物受试者之后能够被逆转的本发明的化合物。逆转通常是通过天然存在于这类受试者体内的酶进行的,但也有这样的可能:与这种前体药物一起施用第二药剂,以在体内进行逆转。此类修饰的实例包括酯(例如任何上文所描述的那些酯),其中,可通过酯酶等进行逆转。其他的此类系统对本领域技术人员来说是公知的。
[0504]
溶剂化物
[0505]
本发明还包括溶剂化物形式的本发明的化合物。权利要求中所使用的术语包括这些形式。
[0506]
多晶型体
[0507]
本发明还涉及多种结晶形式、多晶型形式和(无水)水合形式的本发明的化合物。制药领域中已经很好地确立这样的方法:通过稍微改变用于合成制备此类化合物的纯化方法和/或溶剂的分离形式,可以分离处于任何此类形式的化合物。
[0508]
施用方式
[0509]
本发明的药物组合物可适合于经直肠施用、经鼻施用、经支气管施用、经局部施用(包括经口腔和舌下施用)、经阴道或胃肠外施用(包括经皮下、肌内、静脉内、动脉内和皮内
施用)、经腹腔或鞘内施用。优选的制剂为经口服施用的制剂。制剂可方便地以单位剂型(即包含单位剂量的离散部分的形式)提供,或者以多单位或亚单位的单位剂量提供。作为例子,制剂可为片剂和缓释胶囊的形式,并且可通过药学领域中公知的任意方法制备。
[0510]
本发明的经口施用的制剂可以下列形式提供:含预定量活性剂的离散单位,如胶囊、药丸(gellule)、滴剂、扁囊剂、丸剂或片剂;粉末或颗粒;活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液、乳液或悬浮液;或水包油型乳液或油包水型乳液;或丸药等。优选地,这些组合物每剂量包含1mg至250mg活性成分,并且更优选为10mg至100mg活性成分。
[0511]
对于经口施用的组合物(例如,片剂和胶囊),术语“可接受的载体”包括赋形剂,如常见赋形剂,例如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉;填料和载体,例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸;以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他金属硬脂酸盐、甘油硬脂酸酯硬脂酸、硅油,滑石蜡、油和胶体二氧化硅。也可使用调味剂,如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能有利的是,添加着色剂使所述剂型易于识别。也可采用本领域已知方法对片剂包衣。
[0512]
片剂可通过任选地与一种或以上附加成分压缩或模压制得。压缩片可通过如下方式制备:在合适的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性剂,可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模压制得。片剂可任选地被包衣或刻痕,并且其可被配制为缓释或控释活性剂。
[0513]
其他适合经口施用的制剂包括:锭剂,其包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂;软锭剂,其包含在惰性基质(如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性剂;以及漱口剂,其包含在合适的液体载体中的活性剂。
[0514]
其他的施用形式包括可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹腔或肌内注射的溶液或乳剂,其由无菌或可消毒溶液制备。注射形式通常每剂量含10mg至1000mg、优选为10mg至250mg的活性成分。
[0515]
本发明的药物组合物也可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏、凝胶剂、喷雾剂、溶液或粉剂的形式。
[0516]
透皮施用的替代方法是通过使用皮肤贴剂。例如,可将活性成分掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。活性成分也可以1重量%和10重量%之间的浓度掺入由白蜡或白色软石蜡基质组成的软膏中,可根据需要添加此类稳定剂和防腐剂。
[0517]
剂量
[0518]
本领域普通技术人员可以很容易地确定本发明的组合物之一对受试者施用的合适的剂量,而无需过度的试验。通常情况下,医生可确定最适合个别患者的实际用量,而这取决于多种因素,包括采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物联合、特定病情的严重程度以及接受治疗的个体。本文所披露的剂量是平均情况的示例。当然可以有个别例子,其中应该使用更高或更低的剂量范围,这些剂量范围在本发明的范围中。
[0519]
剂量可进一步根据化合物的施用模式进行调整。例如,为了达到急性治疗的“有效剂量”,胃肠外施用化合物通常是优选的。虽然肌内静推注射也是有用的,但静脉输注化合
物的5%葡萄糖水或生理盐水溶液、或具有合适的赋形剂的类似制剂是最有效的。通常情况下,胃肠外剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg;优选在0.1mg/kg和20mg/kg之间,其方式为维持血浆中的药物浓度在能有效地调节erap1的浓度。化合物以达到每日总剂量为约0.4mg/kg/天至约400mg/kg/天的水平每日施用1次至4次。本领域普通技术人员可通过比较药剂的血液水平与具有治疗效果所需的浓度,容易地确定本发明化合物的治疗有效的精确剂量,以及该化合物的最佳施用途径。
[0520]
本发明的化合物也可以按照如下方式经口施用给患者,所述方式使药物的浓度足以达到本文公开的一个或以上治疗指标。通常情况下,包含化合物的药物组合物的施用的口服剂量在约0.1mg/kg至约50mg/kg之间,施用方式需与患者的病情一致。优选地,口服剂量可为约0.5mg/kg至约20mg/kg。
[0521]
当根据本发明施用本发明的化合物时,预期不会产生不可接受的毒性作用。可以利用若干生物检测技术之一检测可能具有良好生物利用度的本发明的化合物,从而确定达到给定药物效果所需的化合物的浓度。
[0522]
联合
[0523]
在特别优选的实施方案中,本发明的一种或以上化合物与一种或以上另外的活性剂(例如已经市售可得的药物)联合施用。因此,本发明的另一方面涉及包含本文所述的化合物和一种或以上另外的活性剂的联合。在一个优选的实施方案中,可以连续、同时或依序与一种或多种其他活性剂一起施用本发明的化合物。
[0524]
当联合施用时,药物通常更有效。特别是,为了避免主要毒性、作用机制和耐药机制的重叠,联合治疗是有利的。此外,还期望以此类剂量之间的最短的时间间隔,在药物的最大耐受剂量下施用最多的药物。与化疗药物联合的主要优点是,通过生物化学相互作用,可以促进加合效应或者可能的协同效应,并且还可以减少抗药性的出现。
[0525]
通过研究测试化合物与已知或怀疑对治疗特定病症起重要作用的药物的活性,可以指示有益的联合。该方法还可以用于确定药物的施用顺序,即之前、同时或者之后施用。该时序安排可以是本文所鉴定的所有活性剂的特征。
[0526]
在一个优选的实施方案中,另外的活性剂为免疫治疗剂,更优选地为癌症免疫治疗剂。“免疫治疗剂”是指使用受试者自身的免疫系统来对抗诸如癌症之类的疾病的治疗方法。
[0527]
在一个优选的实施方案中,本发明的化合物抑制erap1的活性,并且该化合物与免疫治疗联合施用。
[0528]
化合物可提高癌细胞对免疫治疗的敏感性。免疫治疗可由t细胞介导。在一个实施方案中,化合物可提高肿瘤中的cd8 t细胞的数量。
[0529]
在一个实施方案中,化合物可用于治疗对免疫治疗响应弱或无响应的癌症。
[0530]
在一个优选的实施方案中,另外的活性剂是能够进行免疫检查点干预的分子、共刺激抗体、化疗剂、放疗剂、靶向治疗剂或抗体,特别是单克隆抗体。
[0531]
在一个优选的实施方案中,另外的活性剂是能够进行免疫检查点干预的分子。
[0532]
免疫检查点分子包括ctla

4、pd

1、vista、b7

h2、b7

h3、pd

l1、b7

h4、b7

h6、icos、hvem、pd

l2、cd160、gp49b、pir

b、kir家族受体、tim

1、tim

3、tim

4、lag

3、gitr、4

ibb、ox

40、btla、sirp、cd47、cd48、2b4、b7.1、b7.2、ilt

2、ilt

4、tigit、hhla2、ido、cd39、
cd73、a2ar和嗜乳脂蛋白。
[0533]
免疫检查点分子包括抑制性分子和活化性分子,并且干预可应用于上述任一类型的分子或应用于这两种类型的分子。
[0534]
免疫检查点抑制剂包括但不限于(例如)pd

1抑制剂、pd

l1抑制剂、lag

3抑制剂、tim

3抑制剂、tigit抑制剂、btla抑制剂和ctla

4抑制剂。共刺激抗体通过免疫调节受体传递阳性信号,所述免疫调节受体包括但不限于icos、cd137、cd27ox

40和gitr。
[0535]
在一个高度优选的实施方案中,另外的活性剂为抗体检查点抑制剂。抗体检查点抑制剂的合适实例包括但不限于抗pd

1抗体、抗pd

l1抗体和抗ctla4抗体。
[0536]
在一个优选的实施方案中,抗体检查点抑制剂为抗pd

1抗体,更优选地选自派姆单抗、西米普利单抗和纳武单抗。
[0537]
在一个优选的实施方案中,抗体检查点抑制剂为抗pd

l1抗体,更优选地选自阿特珠单抗、阿维单抗和德瓦鲁单抗。
[0538]
在一个优选的实施方案中,抗体检查点抑制剂为抗ctla4抗体,更优选地选自伊匹单抗和曲美木单抗。
[0539]
在一个优选的实施方案中,免疫治疗为抗癌疫苗或病毒,例如溶瘤病毒。
[0540]
在一个优选的实施方案中,免疫治疗为基于细胞的治疗。在一个实施方案中,基于细胞的治疗可以是t细胞治疗,例如过继性t细胞治疗、或使用car

t细胞的治疗。
[0541]
基于过继性细胞的免疫治疗可包括以下:经照射的自体或同种异体肿瘤细胞、肿瘤分解物或凋亡肿瘤细胞、基于抗原呈递细胞的免疫治疗、基于树突细胞的免疫治疗、过继性t细胞转移、过继性car t细胞治疗、自体免疫增强治疗(aiet)、癌症疫苗和/或抗原呈递细胞。可以进一步改进此类基于细胞的免疫治疗以表达一种或以上基因产物,从而进一步调节免疫应答,例如表达细胞因子如gm

csf、和/或表达肿瘤相关抗原(taa)抗原如mage

1、gp

100、患者特异性新生抗原疫苗等。
[0542]
在其他实施方案中,免疫治疗可包括基于非细胞的免疫治疗。在一个实施方案中,可使用包含抗原的组合物,其具有或不具有疫苗增强佐剂。此类组合物以许多公知的形式存在,例如肽组合物、溶瘤病毒和包含融合蛋白的重组抗原。
[0543]
在一个可供选择的实施方案中,可使用免疫调节性白介素,例如il

2、il

6、il

7、il

12、il

17、il

23、以及它们的调节子(例如,阻断抗体或更有效或更持久的形式)。也可使用免疫调节细胞因子,例如干扰素、g

csf、咪喹莫特、t fα等、以及它们的调节子(例如,阻断抗体或更有效或更持久的形式)。在另一个实施方案中,可使用免疫调节趋化因子,例如ccl3、ccl26和cxcl7等、以及它们的调节子(例如阻断抗体或更有效或更持久的形式)。在另一个实施方案中,可使用靶向免疫抑制的免疫调节分子,例如stat3信号传导调节子、fkappab信号传导调节子和免疫检查点调节子。
[0544]
在另一个实施方案中,可使用免疫调节药物,例如免疫抑制药物、糖皮质激素、细胞生长抑制剂、免疫亲和素及其调节子(例如雷帕霉素、钙调神经磷酸酶抑制剂、他克莫司、环孢素(环孢菌素)、吡美莫司、阿贝莫司、胍立莫司、地磷莫司、依维莫司、替西罗莫司、唑他莫司等)、氢化可的松(coripol)、醋酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(doca)、醛固酮、非糖皮质激素类固醇、嘧啶合成抑制剂、来氟米特、特立氟胺、叶酸类似物、甲氨蝶呤、抗胸腺细胞
球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、沙利度胺、来那度胺、己酮可可碱、安非他酮、姜黄素、儿茶素、阿片、evipdh抑制剂、霉酚酸、多球壳菌素、芬戈莫德、nf

xb抑制剂、雷洛昔芬、替加色罗α、地诺单抗、f

xb信号级联抑制剂、戒酒硫、奥美沙坦、二硫代氨基甲酸盐、蛋白酶体抑制剂、硼替佐米、mg132、prol、pi

0052、姜黄素、染料木素、白藜芦醇、小白菊内酯、沙利度胺、来那度胺、夫拉平度、非类固醇抗炎药物(nsaid)、三氧化二砷、脱羟基甲基环氧醌霉素(dhmeq)、i3c(吲哚
‑3‑
甲醇)/dim(二吲哚甲烷)(13c/dim)、bay 1 1

7082、木犀草素、细胞穿膜肽sn

50、ikba

超级抑制物过表达(super repressor overexpression)、fkb诱捕物寡脱氧核苷酸(odn)或它们中任一者的衍生物或类似物。
[0545]
在又一个实施方案中,可使用免疫调节抗体或蛋白质。例如,与cd40、toll样受体(tlr)、ox40、gitr、cd27或4

lbb结合的抗体、t细胞双特异性抗体、抗il

2受体抗体、抗cd3抗体、okt3(莫洛单抗)、奥昔组单抗、泰普利珠单抗、维西珠单抗、抗cd4抗体、克立昔单抗、凯利昔单抗、扎那利单抗、抗cdl l a抗体、依法利珠单抗、抗cd18抗体、厄利珠单抗、罗维珠单抗、抗cd20抗体、阿夫珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、帕考珠单抗、利妥昔单抗、抗cd23抗体、鲁昔单抗、抗cd40抗体、替奈昔单抗、托利珠单抗、抗cd40l抗体、卢利珠单抗、抗cd62l抗体、阿塞珠单抗、抗cd80抗体、加利昔单抗、抗cd147抗体、加维莫单抗、b淋巴细胞刺激物(blys)抑制抗体、贝利单抗、ctla4

lg融合蛋白、阿巴西普、贝拉西普、抗ctla4抗体、伊匹单抗、曲美木单抗、抗嗜酸粒细胞趋化因子1抗体、柏替木单抗、抗a4整合素抗体、那他珠单抗、抗il

6r抗体、托珠单抗、抗lfa

1抗体、奥度莫单抗、抗cd

25抗体、巴利昔单抗、达利珠单抗、伊诺莫单抗、抗cd5抗体、阿佐莫单抗、抗cd2抗体、西利珠单抗、奈瑞莫单抗、法拉莫单抗、阿特利珠单抗(atlizumab)、阿托罗利单抗、西利珠单抗、阿托度单抗、多利昔单抗、芳妥珠单抗、更汀芦单抗、戈利昔单抗、莱利珠单抗、马司莫单抗、莫罗木单抗、培克珠单抗、瑞利珠单抗、罗维珠单抗、他利珠单抗、阿替莫单抗、伐利昔单抗、维帕莫单抗、阿柏西普、阿法西普、利纳西普、il

2受体拮抗剂、阿那白滞素、抗il

5抗体、美泊利单抗、ige抑制剂、奥马珠单抗、他利珠单抗、il12抑制剂、il23抑制剂、优特克单抗。
[0546]
在一个实施方案中,受试者可能正在进行或先前已经进行了使用化疗剂的治疗。化疗剂的实例包括但不限于:烷化剂类,例如塞替派和cytoxan环磷酰胺;磺酸烷基酯类,例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮丙啶类,例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa);乙撑亚胺类和甲基蜜胺类,包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺;番荔枝内酯类(acetogenin)(例如布拉他辛和布拉他辛酮);喜树碱(包括合成类似物拓扑替康);苔藓抑素;奥洛他丁(cally statin);cc

1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物);隐藻素类(cryptophycin)(例如隐藻素1和隐藻素8);多拉司他汀;倍癌霉素类(duocarmycin)(包括合成类似物kw

2189和cb 1

tm1);软珊瑚醇(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海绵抑制素(spongistatin);氮芥类,例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥;亚硝脲类(nitrosurea),例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷尼莫司汀;抗生素类,例如烯二炔(enediyne)
抗生素(例如,加利车霉素,特别是加利车霉素γii和加利车霉素ωii(参见,例如,agnew,chem.intl.ed.engl.,33:183

186(1994));蒽环类抗生素(dynemicin),包括达内霉素a;二膦酸盐类(bisphosphonate),例如氯膦酸盐;埃斯波霉素(esperamicin);以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素d、道诺霉素、地托比星、6

二氮
‑5‑


l

正亮氨酸、adriamycin阿霉素(包括吗啉代阿霉素、氰基吗啉代阿霉素、2

吡咯代阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、依达比星、麻西罗霉素;丝裂霉素类,例如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星;抗代谢物类,例如甲氨蝶呤和5

氟尿嘧啶(5

fu);叶酸类似物,例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙;嘌呤类似物,例如氟达拉滨、6

巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,例如安西他滨、阿扎胞苷、6

氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷;雄激素类,例如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮、表硫雄醇、美雄烷、睾内酯;抗肾上腺类,例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦、曲洛司坦;叶酸补充剂,例如亚叶酸;醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸;恩尿嘧啶;安吖啶;贝西布(bestrabucil);比生群(bisantrene);依达曲沙(edatraxate);地美可辛;地吖醌(diaziquone);依氟鸟氨酸(elformithine);依利醋铵;埃博霉素;依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;氯尼达明;美登木素生物碱类(maytansinoids),例如美登素和安丝菌素;米托胍腙;米托蒽醌;莫哌达醇(mopidanmol);二胺硝吖啶(nitraerine);喷司他丁;蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星;洛索蒽醌;鬼臼酸(podophyllinic acid);2

乙基酰肼;丙卡巴肼;psk多糖复合物(jhs natural products,eugene,oreg.);雷佐生;根霉素;西佐呋喃(sizofuran);锗螺胺;细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌;2,2

,2"

三氯三乙胺;单端孢霉烯类(trichothecenes)(例如t

2毒素、疣饱菌素(verracurin)a、杆饱菌素(roridin)a和蛇行菌素(anguidine));氨基甲酸乙酯(urethan);长春地辛;达卡巴嗪;甘露醇氮芥;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷;gacytosine;阿拉伯糖苷(“ara

c”);环磷酰胺;塞替派;紫杉烷类,例如taxol紫杉醇(bristol

myers squibb oncology,新泽西州普林斯顿)、abraxane不含克列莫佛(cremophor

free)、紫杉醇的白蛋白改性纳米颗粒制剂(american pharmaceutical partners,schaumberg,111.)、以及taxotere多西他塞(doxetaxel)(rhone

poulenc rorer,法国安东尼);苯丁酸氮芥;gemzar吉西他滨;6

硫代鸟嘌呤;巯基嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物,例如顺铂、奥沙利铂和卡铂;长春碱;铂;依托泊苷(vp

16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;navelbine长春瑞滨;能灭瘤(novantrone);替尼泊苷;依达曲沙;道诺霉素;氨基蝶呤;卡培他滨(xeloda);伊班膦酸盐(ibandronate);伊立替康(camptosar,cpt

11)(包括伊立替康与5

fu和亚叶酸的治疗方案);拓扑异构酶抑制剂rfs 2000;二氟甲基鸟氨酸(dmfo);类维生素a,例如视黄酸;卡培他滨(capecitabine);康普瑞丁;亚叶酸(lv);奥沙利铂,包括奥沙利铂治疗方案(folfox);拉帕替尼(tykerb);pkc

a、raf、h

ras、egfr(例如埃罗替尼(tarceva))和vegf

a的减少细胞增殖的抑制剂、以及上述任一者的药学上可接受的
盐、酸或衍生物。此外,治疗方法可以进一步包括使用放射。此外,治疗方法可以进一步包括使用光动力治疗。
[0547]
通过以下非限制性实例并参照以下附图进一步描述本发明,其中:
[0548]
图1示出了根据本发明的代表性化合物1和242对抗原呈递的细胞效应,该效应通过评估化合物对卵清蛋白特异性肽(siinfekl)的呈递效应进行测定。更具体地,图1示出了根据本发明的示例性化合物的代表性ic
50
曲线。将数据相对于不存在化合物(高)和不存在抗原(低)时获得的信号进行标准化,并表示为平均值
±
std(n=2)。
[0549]
图2示出了由上述ova抗原呈递试验所确定的根据本发明的示例性化合物1和242产生的ic
50
数据的总结。数据表示为平均值
±
sem(n=6)。
[0550]
图3示出了使用无偏倚的蛋白质组学流程确定的根据本发明的化合物1对全局抗原处理的影响。更具体地,图3示出了如通过对总占比为8个、9个、10个、11个、12个和13个氨基酸肽的作用所测定的,erap1 sirna和化合物抑制(在1μm和10μm)与对照组相比对于siha细胞的免疫肽组(immunopeptidome)的作用。
[0551]
实施例
[0552]
当未对起始材料的制备进行说明时,则这些起始材料是市售可得的、在文献中已知的、或者是本领域的技术人员通过标准方法容易获得的。当指出采用与前面的实施例或中间体类似的方法制备化合物时,本领域的技术人员将会理解,对各个特定的反应,可以调整反应时间、试剂的当量数、溶剂、浓度和温度,并且可能需要或者有利的是采用不同的操作(work

up)或者纯化技术。
[0553]
通用方案
[0554]
缩写
[0555]
以下示出了一些常用缩写的列表

其中所使用的其他未列出的缩写是本领域技术人员应当理解的。
[0556]
aq:水性;br:宽峰;ca.:约;d:双峰;dcm:二氯甲烷;二噁烷:1,4

二噁烷;dmap:4

二甲基氨基吡啶;dmf:二甲基甲酰胺;edc:1

乙基
‑3‑
(3

二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐;et3n:三乙胺;etoac:乙酸乙酯;etoh:乙醇;h:小时;hplc:高效液相色谱;ipa,异丙醇;lc:液相色谱;m:多重峰;m:摩尔、分子离子;mecn:乙腈;meoh:甲醇;min:分钟;ms:质谱;nmr:核磁共振;pda:光电二极管阵列;q:四峰;rt:室温(约20℃);r
t
:保留时间;s:单峰、固体;t:三峰;tbme:叔丁基甲基醚;tfa:三氟乙酸;thf:四氢呋喃;uplc:超高效液相色谱;uv:紫外线;quant.:定量;sem:[2

(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基缩醛;dppf:1,1
′‑
二茂铁二基

双(二苯基膦);nbs:n

溴琥珀酰亚胺;xantphos

pd

g3:[(4,5

双(二苯基膦基)

9,9

二甲基氧杂蒽)
‑2‑
(2
′‑
氨基

1,1
′‑
联苯)]钯(ii)甲磺酸盐(cas:1445085

97

1);xphos pd g3:(2

二环己基膦基
‑2′
,4

,6
′‑
三异丙基

1,1
′‑
联苯)[2

(2
′‑
氨基

1,1
′‑
联苯)]钯(ii)甲磺酸盐(cas:1445085

55

1);pd

174:烯丙基(2

二叔丁基膦基
‑2′
,4

,6
′‑
三异丙基

1,1
′‑
联苯)钯(ii)三氟甲磺酸盐(cas:1798782

25

8);tbaf:四正丁基氟化铵。
[0557]
其他缩写旨在表达它们普遍接受的含义。
[0558]
方案1
[0559][0560]
其中r
a
=式(i)的r6、r7、r8、r9、nr
10
r
11
并且r
b
=式(i)的r1、r3、r4、r5[0561]
试剂:(a)clso3h,100℃;(b)胺、吡啶、dcm、rt
[0562]
使用氯磺酸将i

1氯磺酰化,得到磺酰氯i

2。在吡啶的存在下,磺酰氯i

2与适当的胺反应以得到磺酰胺i

3。
[0563]
方案2
[0564][0565]
其中r
b
=式(i)的r1、r3、r4、r5[0566]
试剂:(a)胺、dcm;(b)h2、10%pd/c、etoh;(c)fe、nh4cl、ipa、水;(d)nh4oh(aq)、na2s2o4、thf、h2o、rt;(e)磺酰氯、吡啶、dcm、rt;(f)lioh(aq)、thf、meoh;(g)lioh(aq)、二噁烷。
[0567]
在亲核取代反应中,氟
‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(i

4)与适当的胺反应,然后将所得的硝基化合物i

5还原成苯胺i

6。苯胺i

6与适当的磺酰氯反应以得到磺酰胺i

7。酯水解得到相应的羧酸i

8。
[0568]
方案3
[0569][0570]
试剂:(a)苯胺、吡啶、dcm、rt;(b)胺、thf,60℃;(c)lioh(aq)、thf、50℃。
[0571]
磺酰氯i

9与适当的苯胺反应以得到磺酰胺i

10。用适当的胺亲核取代得到i

11,i

11水解得到相应的羧酸i

12。
[0572]
方案4
[0573][0574]
其中r
a
=式(i)的r6、r7、r8、r9并且r
b
=式(i)的r1、r2、r3、r4、r5[0575]
试剂:(a)磺酰氯、吡啶、dcm、rt;(b)lioh(aq)、二噁烷或thf、rt。
[0576]
通过苯胺i

13与适当的磺酰氯反应来制备磺酰胺i

14。酯水解得到相应的羧酸i

15。
[0577]
方案5
[0578][0579]
试剂:(a)苯胺、吡啶、dcm、rt;(b)naoh(aq)、meoh、h2o、rt;(c)lioh(aq)、thf、rt。
[0580]
通过磺酰氯i

16与适当的苯胺反应来制备磺酰胺i

17。酯水解得到相应的羧酸i

18。
[0581]
方案6
[0582][0583]
试剂:(a)胺、mecn;(b)二(频哪醇合)二硼、pdcl2(dppf)
·
dcm、koac、二噁烷;(c)h2、pd/c、meoh;(d)磺酰氯、吡啶、dcm、rt;(e)芳基卤、xphos pd g3、k3po4、二噁烷、水;(f)lioh(aq)、thf、meoh;(g)hcl、二噁烷。
[0584]
在亲核取代反应中,4


‑1‑

‑2‑
硝基苯(i

19)与适当的胺反应,然后将所得的芳基溴转化成硼酸酯i

20。然后将硝基还原得到相应的苯胺i

21。i

21与适当的磺酰氯反应得到磺酰胺i

22。通过suzuki偶联引入剩余的取代基,然后酯水解以得到相应的羧酸i

24。或者,这些步骤可按照所指示的可供选择的顺序进行。
[0585]
一般实验条件
[0586]
从商业来源获得或者根据文献引文制备所有的起始材料和溶剂。除非另有说明,否则反应混合物在室温(约20℃)磁力搅拌并进行反应。除非另有说明,否则使用预填充的二氧化硅(40μm)柱在自动快速层析系统(例如combiflash rf系统)上进行柱层析。使用配有bruker 5mm smartprobe
tm
的bruker avance iii hd谱仪在500mhz记录1h nmr谱。化学位移以百万分之一份表示,使用残余质子溶剂的中心峰或四甲基硅烷内标作为参照。除非另有说明,否则在298k记录光谱。使用配有acquiety pda检测器和acquiey qda质量检测器的waters acquietyh

类系统进行分析uplc

ms实验以确定保留时间和相关的质量离子,该系统运行下述分析方法之一。使用偶联至agilent 1956、6100或6120系列单四极杆质谱仪的agilent 1200系列hplc系统进行分析lc

ms实验以确定保留时间和相关的质量离子,该系统运行下述分析方法之一。使用waters x

select csh c18、5μm、19
×
50mm柱,使用
mecn和水(二者均用0.1%v/v甲酸改性)的梯度,或者在waters x

bridge beh c18、5μm、19
×
50mm柱上使用mecn和10mm碳酸氢铵(aq)的梯度,来进行制备性hplc纯化。在通过可变波长检测器测量的单一波长下,通过uv进行检测后收集级分。使用来自professional 17(perkinelmer)的“结构到名称”转换产生结构的命名。
[0587]
分析方法
[0588]
方法1

酸性3min法
[0589]
柱:waters acquitycsh c18、1.7μm、2.1
×
30mm、40℃
[0590]
检测:除非另有说明,否则为254nm的uv,通过电喷射电离进行ms
[0591]
溶剂:a:0.1%v/v甲酸的水溶液,b:0.1%v/v甲酸的mecn溶液
[0592]
梯度:
[0593]
时间%a%b流速(ml/min)0.009550.770.119550.772.155950.772.565950.772.839550.773.009550.77
[0594]
方法2

碱性3min法
[0595]
柱:waters acquitybeh c18、1.7μm、2.1
×
30mm、40℃
[0596]
溶剂:a:10mm碳酸氢铵(aq),b:mecn
[0597]
(其他参数与方法1相同)
[0598]
方法3

酸性4min法
[0599]
柱:waters x

select csh c18、2.5μm、4.6
×
30mm、40℃
[0600]
检测:除非另有说明,否则为254nm的uv,通过电喷射电离进行ms
[0601]
溶剂:a:0.1%v/v甲酸的水溶液,b:0.1%v/v甲酸的mecn溶液
[0602]
梯度:
[0603]
时间%a%b流速(ml/min)0.095.05.02.53.05.095.02.53.015.095.04.53.65.095.04.53.795.05.02.54.095.05.02.5
[0604]
方法4

碱性4min法
[0605]
柱:waters x

bridge beh c18、2.5μm、4.6
×
30mm、40℃
[0606]
溶剂:a:10mm碳酸氢铵(aq),b:mecn
[0607]
(其他参数与方法3相同)
[0608]
实施例1:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0609][0610]
步骤1:3

(氯磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将4

乙基苯甲酸(1g,6.66mmol)的氯磺酸(10ml,149mmol)溶液在100℃加热过夜。将混合物冷却并小心地添加到搅拌的冰中。通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为白色固体的标题化合物(1.58g,6.04mmol,收率91%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.34(d,j=1.9hz,1h),7.82(dd,j=7.9,2.0hz,1h),7.32(d,j=7.9hz,1h),3.08(q,j=7.5hz,2h),1.19(t,j=7.5hz,3h)。未观察到一个可交换的质子。
[0611]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:用上述步骤1的产物(0.244g,0.983mmol)处理2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(0.200g,0.819mmol)的吡啶(3ml,37.1mmol)溶液,并将该溶液在室温搅拌24h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷,然后是0

50%etoac/dcm)进行纯化,以得到为棕褐色固体的标题化合物(36.3mg,0.076mmol,收率9.23%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.87min时m/z 457.4(m h)

,455.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.28(bs,1h),9.44(bs,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.42(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.29(d,j=2.1hz,1h),7.25(d,j=8.4hz,1h),3.04(q,j=7.4hz,2h),2.72(t,j=4.9hz,4h),1.57(p,j=5.0hz,4h),1.50

1.45(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[0612]
实施例3:4

异丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0613][0614]
步骤1:3

(氯磺酰基)
‑4‑
异丙基苯甲酸:将4

异丙基苯甲酸(1g,6.09mmol)的氯磺酸(5ml,74.7mmol)溶液在100℃加热过夜。将混合物冷却并小心地添加到搅拌的冰中。通过过滤收集所得的沉淀物,并真空干燥,以得到为棕褐色固体的标题化合物(1.28g,4.63mmol,收率76%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ12.50(bs,1h),8.36(d,j=1.9hz,1h),7.83(dd,j=8.1,1.9hz,1h),7.44(d,j=8.1hz,1h),4.20(七重峰,j=6.8hz,1h),1.16(d,j=6.9hz,6h)。
[0615]
步骤2:4

异丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(0.070g,0.287mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.139ml,1.720mmol)溶液添加到上述步骤1的产物(0.090g,0.344mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该
溶液在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂,并将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/dcm)进行纯化,以得到为浅褐色固体的标题化合物(14.3mg,0.029mmol,收率10%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.93min时m/z 471.4(m h)

,469.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.29(bs,1h),9.40(bs,1h),8.45(d,j=1.9hz,1h),8.13(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.76(d,j=8.2hz,1h),7.42(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.27(d,j=8.3hz,1h),7.19(d,j=1.9hz,1h),3.86(七重峰,j=6.8hz,1h),2.78(t,j=5.2hz,4h),1.58(p,j=5.5hz,4h),1.51

1.45(m,2h),1.24

1.10(m,6h)。
[0616]
实施例4:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(三氟甲氧基)苯甲酸
[0617][0618]
步骤1:3

(氯磺酰基)
‑4‑
(三氟甲氧基)苯甲酸:将4

(三氟甲氧基)苯甲酸(1g,4.85mmol)的氯磺酸(5ml,74.7mmol)溶液在100℃加热过夜。将混合物冷却并小心地添加到搅拌的冰中。通过过滤收集所得的沉淀物,并在真空下干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(0.770g,2.28mmol,收率46.9%,纯度90%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ12.50(bs,1h),8.40(d,j=2.2hz,1h),8.00(dd,j=8.5,2.2hz,1h),7.41(dq,j=8.5,1.8hz,1h)。
[0619]
步骤2:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(三氟甲氧基)苯甲酸:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(0.070g,0.287mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.139ml,1.72mmol)溶液添加到上述步骤1的产物(0.105g,0.344mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂,并将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/dcm)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(5.6mg,10.4μmol,收率3.6%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.94min时m/z 513.3(m h)

,511.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.68(bs,1h),9.50(bs,1h),8.45(d,j=1.7hz,1h),8.27(dd,j=8.2,1.5hz,1h),7.68(d,j=8.7hz,1h),7.46

7.44(m,2h),7.27(d,j=8.2hz,1h),2.71(t,j=5.0hz,4h),1.62

1.34(m,6h)。
[0620]
实施例6:3

(n

(2

(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0621][0622]
步骤1:顺

3,5

二甲基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(0.5ml,
3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(201μl,1.44mmol)和顺

3,5

二甲基哌啶(211mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac的异己烷溶液,然后是0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为浅橙色固体的标题化合物(356mg,1.12mmol,收率78%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)2.01min时m/z 303.4(m h)


[0623]
步骤2:2

(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(150mg,0.496mmol)溶于etoh(9.9ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm柱体,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为淡棕色油状物的标题化合物(133mg,0.479mmol,收率96%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)2.00min时m/z 273.3(m h)

,271.1(m

h)


[0624]
步骤3:3

(n

(2

(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(51.4mg,0.189mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(50μl,0.618mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(60mg,0.227mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物直接上样,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(63mg,0.120mmol,收率63.3%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)2.05min时m/z 501.4(m h)

,498.9(m

h)


[0625]
步骤4:3

(n

(2

(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(61mg,0.122mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(443μl,0.487mmol)进行处理。逐滴添加meoh直到形成澄清溶液。将反应混合物在40℃加热24h,然后冷却至室温过夜。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水(5ml)稀释。将1m hcl(aq)逐滴添加至约ph 6。通过过滤收集所得的白色沉淀物,用水洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩,并在45℃干燥,以得到为淡黄色固体的标题化合物(55mg,0.113mmol,收率88%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 487.4(m h)

,485.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(s,1h),8.82(s,1h),8.34(d,j=2.3hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.47(d,j=2.1hz,1h),7.36(dd,j=8.5,2.1hz,1h),7.30(d,j=8.7hz,1h),7.29(d,j=8.5hz,1h),3.84(s,3h),2.89

2.80(m,2h),2.14(t,j=11.0hz,2h),1.82

1.65(m,3h),0.81(d,j=6.4hz,6h),0.67

0.59(m,1h)。
[0626]
实施例7:3

(n

(2

(8

氧杂
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0627][0628]
步骤1:3

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑8‑
氧杂
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛烷:将et3n(0.583ml,4.18mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.167ml,1.20mmol)和8

氧杂

3

氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(221mg,1.44mmol)的dcm(5ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌2h。添加1m hcl(aq)(2ml),通过相分离器分离出有机相,并真空浓缩,以得到为黄色固体的标题化合物(384mg,1.08mmol)。uplc

ms(方法2)1.54min时m/z 303.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.13

8.08(m,1h),7.84(dd,j=8.9,2.3hz,1h),7.46(d,j=8.9hz,1h),4.39

4.32(m,2h),3.16

3.11(m,2h),3.02

2.97(m,2h),1.89

1.77(m,4h)。
[0629]
步骤2:2

(8

氧杂
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(323mg,1.07mmol)溶于etoh(21.2ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm柱体,全氢模式,40℃,流速1ml/min,4次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(8ml)共沸,以得到为米白色固体的标题化合物(310mg,1.059mmol,收率100%,纯度93%)。uplc

ms(方法2)1.43min时m/z 273.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.05(d,j=8.2hz,1h),7.02(d,j=2.2hz,1h),6.86(dd,j=8.2,2.2hz,1h),5.01(br s,2h),4.36

4.31(m,2h),2.88

2.82(m,2h),2.79(dd,j=11.5,2.0hz,2h),2.09

2.03(m,2h),1.88

1.80(m,2h)。
[0630]
步骤3:3

(n

(2

(8

氧杂
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(58μl,0.72mmol)添加到上述步骤2的产物(66.5mg,0.239mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.287mmol)的dcm(2ml)溶液中。将所得的溶液在40℃搅拌4h,然后添加另外的3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.287mmol)和吡啶(58μl,0.718mmol),并将混合物在40℃再搅拌19h。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(25g柱体,0

80%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(88.3mg,0.173mmol,收率72.3%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.59min时m/z 501.3(m h)

,499.2(m

h)


[0631]
步骤4:3

(n

(2

(8

氧杂
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.699ml,0.699mmol)添加到上述步骤3的产物(87.4mg,0.175mmol)的thf(1.4ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌24h。将反应混合物真空浓缩,并将残余物再溶解于水(3ml)中,并使用1m hcl(aq)酸化至ph为4至5。通过过滤分离出沉淀物,然后干燥,以得到为白色固体的标题化合物(74mg,0.152mmol,收率87%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.45min时m/z 487.3(m h)

,485.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.13(br s,1h),8.88(br s,1h),8.24(d,j=2.2hz,1h),8.18(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.46

7.34(m,2h),7.27(d,j=8.5hz,1h),6.98(d,j=2.1hz,1h),4.40

4.33(m,2h),3.95(s,3h),3.01(d,j=11.2hz,2h),2.95(dd,j=11.6,2.0hz,2h),2.13

2.05(m,2h),1.92

1.84(m,2h)。
[0632]
实施例8:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(顺
‑5‑
甲基六氢吡咯并[3,4

c]吡咯

2(1h)

基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0633][0634]
步骤1:顺
‑2‑
甲基
‑5‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4

c]吡咯:室温下,将et3n(0.417ml,2.99mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.167ml,1.20mmol)和顺
‑2‑
甲基八氢吡咯并[3,4

c]吡咯(187mg,1.44mmol)的dcm(5ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌2h。添加1m hcl(aq)(2ml),通过相分离器干燥有机相,并真空浓缩,以得到为橙色固体的标题化合物(402mg,1.20mmol,收率定量,纯度93%)。uplc

ms(方法2)1.40min时m/z 316.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.04

8.01(m,1h),7.72(dd,j=9.1,2.4hz,1h),7.22(d,j=9.0hz,1h),3.49

3.42(m,2h),3.13(dd,j=10.8,3.4hz,2h),2.94

2.85(m,2h),2.53

2.44(m,4h),2.24(s,3h)。dmso信号遮蔽了2.49ppm处的信号。
[0635]
步骤2:2

(顺
‑5‑
甲基六氢吡咯并[3,4

c]吡咯

2(1h)

基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(376mg,1.19mmol)溶于etoh(23.9ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm柱体,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(12ml)共沸,以得到为米白色固体的标题化合物(355mg,1.17mmol,收率98%,纯度94%)。uplc

ms(方法2)1.24min时286.3(m h)


[0636]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(顺
‑5‑
甲基六氢吡咯并[3,4

c]吡咯

2(1h)

基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(58μl,0.72mmol)添加到上述步骤2的产物(72.6mg,0.239mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.287mmol)在dcm(2ml)中的浆液中。将所得的溶液在40℃搅拌4h,然后添加另外的3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.287mmol)和吡啶(0.058ml,0.718mmol),并将混合物在40℃再搅拌19h。将反应混合物真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(25g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(158mg,0.193mmol,收率81%,纯度63%)。uplc

ms(方法2)1.26min时m/z 514.4(m h)

,512.2(m

h)


[0637]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(顺
‑5‑
甲基六氢吡咯并[3,4

c]吡咯

2(1h)

基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(1.23ml,1.23mmol)添加到上述步骤3的产物(158mg,0.308mmol)的thf(2.5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌26h。将反应混合物真空浓缩,将残余物再溶解于水(3ml)中,并使用1m hcl(aq)酸化至ph为4至5。通过过滤分离出沉淀物,然后真空干燥,以得到为米白色固体的标题化合物(63.5mg,0.127mmol,收率41.3%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)0.83min时m/z 500.3(m h)

,498.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.22(d,j=2.2hz,1h),8.13(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.31(d,j=8.7hz,1h),7.28

7.24(m,1h),6.97

6.91(m,2h),3.90(s,3h),3.36(dd,j=9.8,6.5hz,2h),3.22(dd,j=10.0,2.7hz,2h),2.86

2.80(m,2h),2.75

2.69(m,2h),2.64

2.59(m,2h),2.38(s,3h)。未看到两个可交换的质子。
[0638]
实施例9:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0639][0640]
步骤1:3,3

二氟
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和3,3

二氟哌啶盐酸盐(271mg,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加水(3ml),并使用相分离器分离出各相。用dcm(2
×
3ml)萃取水相,并合并有机相,通过相分离器干燥,并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为亮黄色固体的标题化合物(399mg,1.26mmol,收率87.8%,纯度>98%)。uplc

ms(方法2)1.64min时m/z 309.0(m

h)


[0641]
步骤2:2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(156mg,0.503mmol)溶于etoh(10.1ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为无色油状物的标题化合物(119mg,0.408mmol,收率81%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.64min时m/z 280.8(m h)


[0642]
步骤3:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(53.0mg,0.189mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.05ml,0.618mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(60.0mg,0.227mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌4天。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(39.9mg,0.075mmol,收率39.4%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.75min时m/z 509.4(m h)

,507.2(m

h)


[0643]
步骤4:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(38mg,0.075mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(272μl,0.299mmol)进行处理,并逐滴添加meoh直至混合物成为溶液。将反应混合物在30℃搅拌4天。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至约5ml)并用1m hcl中和至约ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊溶液。通过过滤收集白色沉淀物,用水洗涤,并将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩,并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(34mg,0.065mmol,收率87%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.59min时m/z 495.1(m h)

,493.1(m

h)

,纯度98%(254nm)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.18(br s,1h),8.60(br s,1h),8.37(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.41

7.36(m,3h),7.32(d,j=8.8hz,1h),3.91(s,3h),3.17(t,j=11.1hz,2h),2.95(t,j=5.3hz,2h),2.13

2.00(m,2h),1.88

1.84(m,2h)。
[0644]
实施例10:3

(n

(2

(8

氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0645][0646]
步骤1:8

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑8‑
氮杂二环[3.2.1]辛烷:将et3n(0.236ml,1.69mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.095ml,0.677mmol)和8

氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(100mg,0.677mmol)的dcm(2ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加水(3ml),并用相分离器分离出各相。用dcm(2
×
3ml)萃取水相,并合并有机相,通过相分离器干燥,并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到标题化合物(183mg,0.597mmol,收率88.2%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.85min时m/z 301.3(m h)


[0647]
步骤2:2

(8

氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(134mg,0.446mmol)溶于etoh(8.9ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为无色油状物的标题化合物(104mg,0.366mmol,收率82%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.83min时m/z 271.3(m h)


[0648]
步骤3:3

(n

(2

(
‑8‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(51.1mg,0.189mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.05ml,0.618mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(60.0mg,0.227mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌4天。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(32.1mg,0.061mmol,收率32.4%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.90min时m/z 499.3(m h)

,497.2(m

h)


[0649]
步骤4:3

(n

(2

(
‑8‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(30mg,0.060mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(219μl,0.241mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌4天。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至约5ml)并用1m hcl中和至约ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊溶液,并通过过滤收集沉淀物,用水洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩,并在45℃干燥。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,50%至80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(9.0mg,0.018mmol,收率29.3%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 485.2(m h)

,483.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.12(br s,1h),8.96(br s,1h),8.21(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.8,2.2hz,1h),7.34(d,j=8.7hz,1h),7.27(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.01(d,j=8.7hz,1h),6.95

6.92(m,1h),4.29(s,2h),3.93(s,3h),1.91

1.86(m,2h),1.79

1.68(m,6h),
1.55

1.46(m,1h),1.45

1.37(m,1h)。
[0650]
实施例11:3

(n

(2

(5

氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.4]辛
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0651][0652]
步骤1:2

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑5‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.4]辛烷:将et3n(500μl,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(201μl,1.44mmol)和5

氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐(349mg,2.21mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥有机相。将有机相真空浓缩,以得到为浅黄色粘性油状物的标题化合物(438mg,1.44mmol,收率100%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.59min时m/z 303.3(m h)


[0653]
步骤2:2

(5

氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.4]辛
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(217mg,0.718mmol)溶于etoh(14.4ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为白色固体的标题化合物(198mg,0.691mmol,收率96%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.37min时m/z 273.3(m h)


[0654]
步骤3:3

(n

(2

(5

氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.4]辛
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(0.073g,0.268mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.087ml,1.07mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.085g,0.321mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(93.7mg,0.178mmol,收率70.0%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z 501.4(m h)

,498.8(m

h)


[0655]
步骤4:3

(n

(2

(5

氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.4]辛
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(92mg,0.184mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(668μl,0.735mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌3天。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至约5ml)并用1m hcl中和至约ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊溶液。通过过滤收集白色沉淀物,用水洗涤,并将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩,并在45℃干燥。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为蓬松的白色固体的标题化合物(3mg,5.98μmol,收率3.25%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.37min时m/z 487.0(m h)

,485.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,甲醇

d4)δ8.33(d,j=2.2hz,1h),8.29(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.35(d,j=8.7hz,1h),7.30(dd,j=8.6,2.2hz,1h),6.70(d,j=2.1hz,1h),6.55(d,j
=8.6hz,1h),4.21(d,j=9.0hz,2h),4.08(d,j=9.0hz,2h),4.02(s,3h),3.88(t,j=7.0hz,2h),2.20(t,j=7.0hz,2h),2.00(p,j=7.0hz,2h)。未观察到两个可交换的质子。
[0656]
实施例12:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0657][0658]
步骤1:4,4

二氟
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(0.47ml,3.37mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.188ml,1.34mmol)和4,4

二氟哌啶(196mg,1.62mmol)的dcm(5ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌19h。添加水(2.5ml),使用相分离器分离出有机相,并真空浓缩,以得到为橙色油状物的标题化合物(434mg,1.04mmol,收率77%,纯度74%)。uplc(方法2)1.67min。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.20(d,j=2.3hz,1h),7.89(dd,j=8.9,2.4hz,1h),7.53(d,j=8.8hz,1h),3.28

3.23(m,4h),2.16

2.06(m,4h)。
[0659]
步骤2:2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(180mg,0.580mmol)溶于etoh(23.2ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,21℃,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(8ml)共沸,以得到为米白色固体的标题化合物(159mg,0.545mmol,收率94%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.63min时m/z 281.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.04(d,j=8.1hz,1h),6.97(d,j=2.2hz,1h),6.82(dd,j=8.2,2.1hz,1h),5.27(s,2h),2.93(br t,j=5.5hz,4h),2.24

2.09(m,4h)。
[0660]
步骤3:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.058ml,0.718mmol)添加到上述步骤2的产物(69.8mg,0.239mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.287mmol)的dcm(2.0ml)溶液中。将反应混合物搅拌并在40℃加热18h。添加另外的3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(33mg,0.120mmol),并将所得的溶液在40℃再搅拌3h。将反应混合物真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0

30%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(107mg,0.196mmol,收率82%,纯度93%)。uplc

ms(方法2)1.72min时m/z 509.3(m h)

,507.2(m

h)


[0661]
步骤4:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.632ml,0.632mmol)添加到上述步骤3的产物(107mg,0.210mmol)的thf(1.26ml)溶液中。将所得的澄清溶液在室温搅拌20h。添加另外的1m lioh(aq)(0.211ml,0.211mmol),并将溶液再搅拌1h。将反应混合物真空浓缩,并将残余物再溶解于水(3ml)中,并使用1m hcl(aq)酸化至ph 4至5。将沉淀物溶于dcm(10ml)中,并分离出各相。用dcm(2
×
3ml)萃取水相。将合并的有机相通过相分离器干燥并真空浓缩。将粗产物
通过硅胶柱层析(10g柱体,0至3.5%meoh/dcm)进行纯化,以得到米白色固体(40.1mg)。将产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,50%至80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(19mg,0.038mmol,收率18.3%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.61min时m/z 495.3(m h)

,493.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.15(br s,1h),9.30(br s,1h),8.36(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.48

7.44(m,1h),7.41

7.35(m,1h),7.35(d,j=8.5hz,1h),7.32(d,j=8.8hz,1h),3.87(s,3h),2.96

2.86(m,4h),2.18

2.08(m,4h)。
[0662]
实施例13:3

(n

(2

(8

羟基
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0663][0664]
步骤1:3

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
醇:将et3n(500μl,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(201μl,1.44mmol)和3

氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
醇盐酸盐(250mg,1.53mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并将有机相通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为浅橙色固体的标题化合物(468mg,1.44mmol,收率100%,纯度97%)。uplc

ms(方法2)1.53min时m/z 315.1(m

h)


[0665]
步骤2:3

(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑8‑
醇:将上述步骤1的产物(227mg,0.718mmol)溶于etoh(14.4ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为浅粉色固体的标题化合物(186mg,0.585mmol,收率81%,纯度90%)。uplc

ms(方法2)1.38min时m/z 287.3(m h)

,285.2(m

h)


[0666]
步骤3:3

(n

(2

(8

羟基
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(63.1mg,0.220mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(71.3μl,0.882mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(70mg,0.264mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(51mg,0.087mmol,收率39.6%,纯度88%)。uplc

ms(方法1)1.60min时m/z 515.4(m h)

,513.2(m

h)


[0667]
步骤4:3

(n

(2

(8

羟基
‑3‑
氮杂二环[3.2.1]辛
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(49mg,0.095mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(346μl,0.381mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30
℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至约5ml)。将水相用etoac(2
×
5ml)洗涤,并用1m hcl中和至约ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊溶液,将该混浊溶液真空浓缩至约2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中并真空浓缩,并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(21.9mg,0.042mmol,收率44.6%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.42min时m/z 501.3(m h)

,499.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.17(s,1h),8.69(s,1h),8.34(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.40

7.32(m,3h),7.17(d,j=1.6hz,1h),5.07(s,1h),3.93(s,3h),3.90

3.82(m,1h),3.33

3.31(m,2h),2.61(dd,j=10.7,3.6hz,2h),2.01

1.97(m,2h),1.86

1.73(m,4h)。
[0668]
通过类似于实施例13的方法制备下列实施例,在必要时用适当的起始材料和中间体进行替代:
[0669]
[0670]
[0671]
[0672]
[0673]
[0674][0675]
实施例29:3

(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0676][0677]
步骤1:3

甲基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和3

甲基哌啶
‑3‑
醇(198mg,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌17h。将有机相用1m hcl(aq)(3ml)洗涤,并将有机相通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为红色/橙色油状物的标题化合物(452mg,1.35mmol,收率94%,纯度91%)。uplc

ms(方法1)1.49min时m/z 305.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.07(d,j=2.3hz,1h),7.76(dd,j=9.0,2.4hz,1h),7.44(d,j=8.9hz,1h),4.51(s,1h),3.16(ddd,j=13.2,6.1,3.7hz,1h),3.08(ddd,j=12.8,8.3,3.2hz,1h),3.00(d,j=12.6hz,1h),2.90(d,j=12.7hz,1h),1.87

1.76(m,1h),1.60

1.55(m,2h),1.55

1.48(m,1h),1.10(s,3h)。
[0678]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
甲基哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(50mg,0.012mmol)的etoh(0.5ml)溶液添加到上述步骤1的产物(224mg,0.670mmol)的etoh(3.0ml)溶液中。将反应混合物在4巴、室温下氢化19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将有机相真空浓缩,并将残余物再溶解于etoac(10ml)中。将有机相用水(5ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为淡橙色固体的标题化合物(112mg,0.404mmol,收率60.3%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.42min时m/z 275.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.94(d,j=8.1hz,1h),6.92(d,j=1.8hz,1h),6.81(dd,j=8.1,1.8hz,1h),5.27(br s,2h),4.58(s,1h),2.91

2.81(m,1h),2.73

2.67
(m,1h),2.60

2.51(m,2h),1.95

1.84(m,1h),1.60

1.50(m,2h),1.47

1.38(m,1h),1.15(s,3h)。
[0679]
步骤3:3

(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.075ml,0.933mmol)添加到上述步骤2的产物(64.6mg,0.233mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(78mg,0.280mmol)的dcm(2.0ml)的混浊溶液中。将所得的澄清溶液在室温搅拌20h。将反应混合物真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,30%至100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色泡沫的标题化合物(98.5mg,0.196mmol,收率84%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.66min时m/z 503.4(m h)

,501.2(m

h)


[0680]
步骤4:3

(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.784ml,0.784mmol)添加到上述步骤3的产物(98.5mg,0.196mmol)的thf(1.57ml)溶液中。将溶液在室温搅拌18h,然后真空浓缩。将残余物再溶解于水(3ml)中,并使用1m hcl(aq)酸化至ph 4至5。通过过滤分离出沉淀物,然后再溶解于etoac(5ml)中。将有机相用水(3ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为米白色固体的标题化合物(64mg,0.130mmol,收率73.4%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.49min时m/z 489.4(m h)

,487.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.14(br s,1h),9.44(br s,1h),8.41(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.54(d,j=2.1hz,1h),7.30(dd,j=8.4,1.7hz,1h),7.27(d,j=8.8hz,1h),7.20(d,j=8.3hz,1h),5.02(br s,1h),3.78(s,3h),2.93

2.85(m,1h),2.63(td,j=11.1,2.4hz,1h),2.56

2.52(m,1h),2.52

2.48(m,1h),2.03

1.90(m,1h),1.62

1.55(m,1h),1.54

1.46(m,1h),1.37(td,j=12.6,4.5hz,1h),1.02(s,3h)。
[0681]
实施例30:3

(n

(2

(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0682][0683]
将实施例6步骤2的产物(72mg,0.264mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.128ml,1.59mmol)溶液添加到实施例1步骤1的产物(79mg,0.317mmol)的dcm(1ml)悬浮液中,并将该溶液在室温搅拌4天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化。将由层析得到的产物在异己烷(3ml)和mecn(3ml)之间分配。对各相进行分离,用异己烷(2
×
3ml)洗涤mecn相并真空浓缩。将产物以最少量的dcm上样到二氧化硅柱上,用dcm(5ml)、异己烷(5ml)、5%meoh的etoac溶液(5ml)、然后是5%meoh的etoac溶液(5ml)洗脱柱,以得到为白色固体的标题化合物(26.7mg,0.052mmol,收率19.80%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)2.06min时m/z 485.4(m h)

,483.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,甲醇

d4)δ8.54(d,j=1.8hz,1h),8.15(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.59(d,j=2.0hz,1h),7.55(d,j=8.0hz,1h),
7.36

7.27(m,2h),3.07(q,j=7.5hz,2h),2.79

2.72(m,2h),2.18(t,j=11.1hz,2h),1.89

1.76(m,3h),1.28(t,j=7.5hz,3h),0.90(d,j=6.5hz,6h),0.75

0.64(m,1h)。未观察到两个可交换的质子。
[0684]
实施例31:3

(n

(2

(2,2

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0685][0686]
步骤1:2,2

二甲基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到2,2

二甲基哌啶(195mg,1.72mmol)和1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌96h。添加另外的2,2

二甲基哌啶(75mg,0.663mmol),并将反应在室温搅拌1天。添加水(3ml),并分离出各相,然后用dcm(2
×
3ml)萃取水相。将有机相合并,通过相分离器干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深橙色粘性油状物的标题化合物(163mg,0.512mmol,收率35.7%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.96min时m/z 303.3(m h)


[0687]
步骤2:2

(2,2

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:室温下,将铁粉(297mg,5.33mmol)添加到上述步骤1的产物(161mg,0.533mmol)和氯化铵(34.2mg,0.639mmol)在ipa(5ml)和水(2.5ml)的溶液中。将所得的悬浮液加热并在90℃搅拌1h,然后冷却至室温过夜。添加另外的铁粉(297mg,5.33mmol),并将反应在90℃再加热2h,然后冷却至室温。将反应混合物通过过滤,用过量meoh(100ml)洗涤并真空浓缩。将残余物再溶解于dcm(25ml)中,并用水(5ml)洗涤。用dcm(2
×
5ml)萃取水相,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机相,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(78mg,0.215mmol,收率40.3%,纯度75%)。uplc

ms(方法2)1.95min时m/z 273.3(m h)


[0688]
步骤3:3

(n

(2

(2,2

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(51.4mg,0.189mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.05ml,0.618mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(60mg,0.227mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌18h。将反应混合物直接上样到硅胶上,并通过柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色粘性固体的标题化合物(64mg,0.121mmol,收率64.3%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.95min时m/z 501.4(m h)

,499.1(m

h)


[0689]
步骤4:3

(n

(2

(2,2

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(62mg,0.124mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(450μl,0.495mmol)进行处理。将反应混合物在室温搅拌1天。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,将反应混合物在40℃加热4h,然后冷却至室温过夜。将反应混合物用水(3ml)稀释,
真空浓缩,并将所得的水溶液用水(5ml)稀释。逐滴添加1m hcl(aq)至约ph 6。通过过滤收集所得的白色沉淀物,用水洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(57mg,0.111mmol,收率90%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.80min时m/z 487.3(m h)

,485.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(br s,1h),8.96(s,1h),8.41(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.59(s,1h),7.47(d,j=8.3hz,1h),7.33

7.27(m,2h),3.93(s,3h),1.73

1.55(m,6h),1.32

0.62(m,8h)。
[0690]
实施例32:3

(n

(2

(1,4

氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0691][0692]
步骤1:4

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)

1,4

氧杂氮杂环庚烷:将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和1,4

氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(237mg,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌7天。添加水(3ml),并用相分离器分离出各相。用dcm(2
×
3ml)萃取水相,并且合并有机相,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为粘性橙色油状物的标题化合物(429mg,1.14mmol,收率98%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.48min时m/z 290.8(m h)


[0693]
步骤2:2

(1,4

氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:室温下,将铁粉(822mg,14.71mmol)添加到上述步骤1的产物(427mg,1.471mmol)和氯化铵(94mg,1.765mmol)在ipa(5ml)和水(2.5ml)的溶液中。将所得的悬浮液加热并在90℃搅拌1h,然后冷却至室温。将反应混合物通过过滤,用过量meoh(100ml)洗涤并真空浓缩。将残余物再溶解于dcm(25ml)中,并用水(5ml)洗涤。用dcm(2
×
5ml)萃取水相,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机相,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深橙色固体的标题化合物(186mg,0.700mmol,收率47.6%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.39min时m/z 261.3(m h)


[0694]
步骤3:3

(n

(2

(1,4

氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(54.8mg,0.189mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.05ml,0.618mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(60mg,0.227mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌18h。将反应混合物直接上样到硅胶上,并通过柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(66mg,0.132mmol,收率70.1%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.59min时m/z 489.3(m h)

,487.2(m

h)


[0695]
步骤4:3

(n

(2

(1,4

氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(64mg,0.131mmol)溶于thf(2ml)中,用1.1m lioh(aq)(476μl,0.524mmol)进行处理,并在室温搅拌1天。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,将反
应混合物在40℃加热4h,然后冷却至室温过夜。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至约5ml)并用1m hcl中和至约ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊溶液,并通过过滤收集白色沉淀物,用水洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为淡灰色固体的标题化合物(60mg,0.120mmol,收率92%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.43min时m/z 475.4(m h)

,473.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.12(s,1h),9.11(s,1h),8.23(s,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.38

7.32(m,2h),7.23(d,j=8.5hz,1h),7.10(s,1h),3.93(s,3h),3.76

3.70(m,4h),3.29

3.20(m,4h),1.91(t,j=5.8hz,2h)。
[0696]
实施例33:3

(n

(2

(螺[异苯并呋喃

1,4'

哌啶]

1'

基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0697][0698]
步骤1:1'

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)螺[异苯并呋喃

1,4
′‑
哌啶]:室温下,将et3n(0.417ml,2.99mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.167ml,1.20mmol)和螺[异苯并呋喃

1,4
′‑
哌啶]盐酸盐(324mg,1.44mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将反应混合物在室温搅拌68h。添加水(2ml)并分离出各相。用dcm(2
×
3ml)萃取水相,并通过相分离器干燥合并的有机相并真空浓缩,以得到为橙色油状物的标题化合物(536mg,0.907mmol,收率76%,纯度64%)。uplc

ms(方法1)1.91min时m/z 379.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.17(d,j=1.6hz,1h),7.86(dd,j=8.9,2.3hz,1h),7.53(d,j=8.8hz,1h),7.34

7.27(m,4h),5.04(s,2h),3.39

3.29(m,4h),2.06(dt,j=17.4,5.8hz,2h),1.74(dd,j=13.9,2.5hz,2h)。
[0699]
步骤2:2

(螺[异苯并呋喃

1,4
′‑
哌啶]
‑1′‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将铁粉(335mg,6.00mmol)添加到上述步骤1的产物(227mg,0.600mmol)和氯化铵(38.5mg,0.720mmol)在ipa(3.5ml)和水(1.25ml)的溶液中,并加热至90℃持续2h。将反应混合物冷却至室温,过滤并用过量meoh(100ml)洗涤。将滤液真空浓缩,再溶解于dcm(25ml)中,并用水(5ml)洗涤。用dcm(2
×
5ml)萃取水相,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机相,通过相分离器干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0至35%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色粉末的标题化合物(144mg,0.401mmol,收率66.8%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.83min时m/z 349.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.36

7.24(m,4h),7.07(d,j=8.1hz,1h),6.98(d,j=2.1hz,1h),6.85(dd,j=8.2,2.1hz,1h),5.22(s,2h),5.03(s,2h),3.12

3.01(m,2h),2.91(td,j=12.0,2.3hz,2h),2.18(td,j=12.9,4.5hz,2h),1.79

1.67(m,2h)。
[0700]
步骤3:3

(n

(2

(螺[异苯并呋喃

1,4'

哌啶]

1'

基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺
酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.058ml,0.718mmol)添加到以上步骤2的产物(86mg,0.239mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.287mmol)的dcm(2ml)溶液中。将反应混合物搅拌并在40℃加热18h。添加另外的3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(33mg,0.120mmol),并将反应混合物在40℃再搅拌3h。将反应混合物真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(25g柱体,0至45%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(117mg,0.187mmol,收率78%,纯度92%)。uplc

ms(方法2)1.89min时m/z 577.4(m h)

575.2,(m

h)


[0701]
步骤4:3

(n

(2

(螺[异苯并呋喃

1,4'

哌啶]
‑1′‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.812ml,0.812mmol)添加到上述步骤3的产物(117mg,0.203mmol)的thf(1.6ml)溶液中。将溶液在室温搅拌25h,然后真空浓缩。将残余物再溶解于水(3ml)中,并使用1m hcl(aq)酸化至ph 4至5。通过过滤分离出沉淀物,并真空干燥,以得到为米白色固体的标题化合物(92mg,0.164mmol,收率81%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.80min时m/z 563.3(m h)

,561.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.02(br s,1h),8.39(d,j=2.3hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.51(d,j=1.7hz,1h),7.39

7.27(m,7h),5.02(s,2h),3.88(s,3h),3.01(t,j=11.9hz,2h),2.96

2.90(m,2h),2.19

2.08(m,2h),1.73

1.65(m,2h)。未看到一个可交换的质子。
[0702]
通过类似于实施例33的方法制备下列实施例,在必要时用适当的起始材料和中间体进行替代:
[0703]
[0704]
[0705][0706]
实施例41:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

氧代哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0707][0708]
步骤1:1

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑2‑
酮:在n2、0℃时,将nah(63.1mg,1.58mmol,60%w/w的矿物油溶液)添加到哌啶
‑2‑
酮(142mg,1.44mmol)的无水dmf(3ml)溶液中。将反应在该温度搅拌10min,然后在0℃逐滴添加1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)的无水dmf(3ml)溶液。将反应在室温搅拌过夜。反应混合物用etoac(100ml)稀释,并依次用水(50ml)和盐水(2
×
50ml)洗涤。分离出有机相,用mgso4干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅黄色固体的标题化合物(245mg,0.808mmol,收率56.3%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)1.23min时m/z 289.5(m h)


[0709]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑2‑
酮:室温下,将铁粉(508mg,9.09mmol)添加到上述步骤1的产物(131mg,0.455mmol)和氯化铵(29.2mg,0.545mmol)在丙
‑2‑
醇(5ml)和水(2.5ml)的悬浮液中。将所得的悬浮液加热并在90℃搅拌2h。将反应通过过滤,用过量meoh(100ml)洗涤并真空浓缩。将残余物再溶解于dcm(25ml)中,并依次用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(22mg,0.076mmol,收率16.7%,纯度89%)。uplc

ms(方法2)1.07min时m/z 259.3(m h)


[0710]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

氧代哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(22mg,0.085mmol)溶于dcm(0.5ml)和吡啶(22.5μl,0.279mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(27.1mg,0.102mmol)的dcm(0.5ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌18h。再添加3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基
苯甲酸甲酯(11.3mg,0.043mmol)和吡啶(6.89μl,0.085mmol),并将反应混合物在室温搅拌1h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(18.6mg,0.037mmol,收率43.5%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.40min时m/z 487.6(m h)

,484.8(m

h)


[0711]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

氧代哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(18.6mg,0.038mmol)溶于thf(1ml)中,并用1.1m lioh(aq)(139μl,0.153mmol)进行处理。将反应物在室温搅拌1天,然后逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应混合物在40℃加热20h,然后冷却至室温。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml),并使用1m hcl中和至~ph 6。通过过滤收集白色沉淀物,用水洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为淡黄色固体的标题化合物(17.1mg,0.034mmol,收率90%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.23min时m/z 473.0(m h)

,471.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.12(s,1h),9.70(s,1h),8.33(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.65(s,1h),7.54

7.39(m,2h),7.31(d,j=8.8hz,1h),3.80(s,3h),3.09

3.23(m,2h),2.44

2.22(m,2h),1.90

1.70(m,4h)。
[0712]
实施例42:3

(n

(2

(1,4

氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲基苯甲酸
[0713][0714]
将上述实施例32的步骤2的产物62mg,0.238mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.116ml,1.43mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲基苯甲酸(67.1mg,0.286mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌4天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到膏状固体(23mg)。将8mg的该粗产物以最少量的dcm上样到二氧化硅柱上,用dcm(5ml)、异己烷(5ml)、5%meoh的etoac溶液(5ml)、然后是20%meoh的etoac溶液(5ml)洗脱柱,以得到为白色固体的标题化合物(7.0mg,0.015mmol,收率6.09%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.64min时m/z 459.4(m h)

,457.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,methanol

d4)δ8.58(d,j=2.1hz,1h),8.48(s,1h),8.00(dd,j=7.9,2.1hz,1h),7.52

7.42(m,3h),3.97(t,j=6.2hz,2h),3.94

3.89(m,2h),3.28

3.22(m,4h),2.79(s,3h),2.15

2.07(m,2h)。未观察到两个可交换的质子。
[0715]
实施例43:3

(n

(2

(1,4

氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0716][0717]
将上述实施例32的步骤2的产物(62mg,0.238mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.116ml,1.429mmol)溶液添加到上述实施例1步骤1的产物(71.1mg,0.286mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌4天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到膏状固体。将该膏状固体以最少量的dcm上样到二氧化硅柱上,依次用dcm(5ml)、异己烷(5ml)、5%meoh的etoac溶液(5ml)、然后是5%meoh的etoac溶液(5ml)洗脱柱,以得到为白色固体的标题化合物(11.7mg,0.024mmol,收率9.87%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.61min时m/z 473.4(m h)

,471.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,甲醇

d4)δ8.53(d,j=1.8hz,1h),8.17(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.57(d,j=8.0hz,1h),7.34

7.28(m,3h),3.90(t,j=5.9hz,2h),3.86

3.81(m,2h),3.23

3.16(m,4h),3.08(q,j=7.5hz,2h),2.02(p,j=5.8hz,2h),1.29(t,j=7.5hz,3h)。未观察到两个可交换的质子。
[0718]
实施例46:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

(3

甲基异噁唑
‑5‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0719][0720]
步骤1:3

甲基
‑5‑
(1

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)吡咯烷
‑2‑
基)异噁唑:将et3n(302mg,2.99mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.167ml,1.20mmol)和3

甲基
‑5‑
(吡咯烷
‑2‑
基)异噁唑(218mg,1.44mmol)的dcm(5ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌19h。添加水(2.5ml),并通过相分离器干燥有机相并真空浓缩,以得到为黄色油状物的标题化合物(489mg,1.19mmol,收率99%,纯度83%)。uplc

ms(方法2)1.61min时m/z 342.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.07(m,1h),7.71(dd,j=9.1,2.0hz,1h),7.17(d,j=9.1hz,1h),6.18(s,1h),5.34(t,j=7.3hz,1h),3.55

3.50(m,1h),3.02

2.98(m,1h),2.54

2.51(m,1h),2.16(s,3h),2.08

2.02(m,1h),2.02

1.89(m,2h)。
[0721]
步骤2:2

(2

(3

甲基异噁唑
‑5‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:室温下,将氢氧化铵(28%aq溶液)(0.319ml,2.30mmol)和连二亚硫酸钠(1.18g,5.74mmol)添加到上述步骤1的产物(236mg,0.574mmol)在thf(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中,然后在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩,并将残余物再溶解于dcm(10ml)中,并用水(5ml)洗涤。用dcm(2
×
5ml)萃取水相,并且合并有机相,用盐水(5ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色/棕色油状
物的标题化合物(95mg,0.302mmol,收率52.6%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.52min时m/z 312.1(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.03(d,j=8.2hz,1h),6.92(d,j=2.2hz,1h),6.74(dd,j=8.3,2.1hz,1h),6.05(s,1h),5.17(s,2h),4.98(dd,j=7.9,5.9hz,1h),3.72

3.65(m,1h),2.76

2.68(m,1h),2.45

2.37(m,1h),2.10(s,3h),2.08

1.99(m,1h),1.98

1.87(m,2h)。
[0722]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

(3

甲基异噁唑
‑5‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.069ml,0.852mmol)添加到上述步骤2的产物(88mg,0.284mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(95mg,0.341mmol)的dcm(2.5ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌65h,然后在40℃搅拌5h。将粗反应混合物过滤,并将过滤出的产物再溶解于mecn(10ml)中并真空浓缩,以得到为米白色固体的标题化合物(69mg,0.123mmol,收率43.2%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.58min时m/z 540.3(m h)

,538.2(m

h)


[0723]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

(3

甲基异噁唑
‑5‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.384ml,0.384mmol)添加到上述步骤3的产物(69mg,0.128mmol)的thf(0.768ml)悬浮液中。将所得的澄清溶液在室温搅拌20h。添加另外的1m lioh(aq)(0.128ml,0.128mmol),并将该溶液再搅拌1h。将反应混合物真空浓缩,并将残余物再溶解于水(2ml)中,并使用1m hcl(aq)酸化直至ph 4至5。将沉淀物溶于dcm(10ml)中,并分离出各相。用dcm(2
×
3ml)萃取水相,并通过相分离器干燥合并的有机相并真空浓缩,以得到为浅黄色固体的标题化合物(47.9mg,0.091mmol,收率71.3%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.46min时m/z 526.3(m h)

,524.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.08(br s,1h),9.39(br s,1h),8.17(dd,j=8.7,2.3hz,1h),8.10(d,j=2.2hz,1h),7.38(d,j=8.8hz,1h),7.27(dd,j=8.8,2.3hz,1h),6.78(d,j=8.8hz,1h),6.67(d,j=2.3hz,1h),6.02(s,1h),5.35(t,j=6.4hz,1h),4.01(app.dt,j=9.7,7.0hz,1h),3.95(s,3h),3.45(ddd,j=9.9,7.3,5.2hz,1h),2.40

2.35(m,1h),2.13(s,3h),2.01

1.85(m,3h)。
[0724]
实施例49甲基酯:4

甲氧基
‑3‑
((2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸甲酯
[0725][0726]
步骤1:3

(2


‑5‑
(三氟甲基)苯基磺酰氨基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将2


‑5‑
(三氟甲基)苯
‑1‑
磺酰氯(230μl,1.32mmol)、3

氨基
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(200mg,1.10mmol)和吡啶(268μl,3.31mmol)在dcm(4ml)中的混合物在室温搅拌过周末。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅米黄色固体的标题化合物(510mg,1.07mmol,收率97%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)
1.43min时m/z 468.0/470.0(m/m 2)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ10.26(s,1h),8.12(d,j=8.3hz,1h),8.10(d,j=2.2hz,1h),7.92(dd,j=8.3,2.2hz,1h),7.83

7.77(m,2h),7.08(d,j=8.6hz,1h),3.80(s,3h),3.56(s,3h)。
[0727]
步骤2:4

甲氧基
‑3‑
(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(100mg,0.214mmol)和哌啶(25μl,0.253mmol)在thf(1ml)中的混合物加热至60℃并搅拌过夜。添加另外的哌啶(25μl,0.253mmol),并在60℃继续搅拌7小时。添加另外的哌啶(25μl,0.253mmol),并在60℃继续搅拌过夜。冷却至室温后,将混合物真空浓缩,并将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(82mg,0.165mmol,收率78%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.84min时m/z 473.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.04(s,1h),8.05(s,1h),7.93(d,j=8.4hz,1h),7.87(s,1h),7.67(d,j=8.7hz,1h),7.59(d,j=8.4hz,1h),7.05(d,j=8.7hz,1h),3.78(s,3h),3.73(s,3h),2.92(t,j=5.3hz,4h),1.77

1.65(m,4h),1.57

1.51(m,2h)。
[0728]
实施例49:4

甲氧基
‑3‑
((2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸
[0729][0730]
将上述实施例49甲酯的步骤2的产物70mg,148mmol)在thf(1.25ml)和2m lioh(aq)(0.25ml,0.500mmol)中的混合物在50℃搅拌过夜。添加另外的2m lioh(aq)(0.25ml,0.500mmol),并在50℃继续搅拌5h。用h2o(5ml)稀释混合物,用1m hcl(aq)酸化至约ph 4并用etoac(3
×
10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器并在真空中除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,并且用tbme研磨,以得到为白色固体的标题化合物(44.3mg,0.093mmol,收率62.6%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.19min时m/z 459.3(m h)

,457.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ12.71(s,1h),8.99(s,1h),8.05(d,j=2.3hz,1h),7.93(dd,j=8.5,2.3hz,1h),7.89(d,j=2.1hz,1h),7.64(dd,j=8.7,2.1hz,1h),7.60(d,j=8.5hz,1h),7.02(d,j=8.7hz,1h),3.71(s,3h),2.92(t,j=5.1hz,4h),1.76

1.65(m,4h),1.59

1.48(m,2h)。
[0731]
通用化合物a:4

甲氧基
‑2‑
((2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸
[0732][0733]
步骤1:2

(2


‑5‑
(三氟甲基)苯基磺酰氨基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将2


‑5‑
(三氟甲基)苯
‑1‑
磺酰氯(87mg,0.331mmol)、2

氨基
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(50mg,0.276mmol)和吡啶(0.067ml,0.828mmol)在dcm(2ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(98mg,0.180mmol,收率65.4%,纯度75%)。uplc

ms(方法2)1.67min时405.5(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ11.13(s,1h),8.24

8.12(m,2h),7.87(d,j=8.9hz,1h),7.73(t,j=9.5hz,1h),6.94(d,j=2.5hz,1h),6.83

6.76(m,1h),3.79(s,3h),3.77(s,3h)。
[0734]
步骤2:4

甲氧基
‑2‑
(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(98mg,0.180mmol)和哌啶(0.06ml,0.606mmol)在thf(2ml)中的混合物在60℃搅拌6天。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(52mg,0.109mmol,收率60.4%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)2.01min时m/z 473.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ11.11(s,1h),8.28(d,j=2.3hz,1h),8.06

7.95(m,1h),7.85(d,j=8.9hz,1h),7.59(d,j=8.5hz,1h),6.73(d,j=2.5hz,1h),6.63(dd,j=8.9,2.5hz,1h),3.84(s,3h),3.66(s,3h),2.84(t,j=5.3hz,4h),1.74

1.64(m,4h),1.58

1.49(m,2h)。
[0735]
步骤3:4

甲氧基
‑2‑
(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯甲酸:将上述步骤2的产物(52mg,0.109mmol)和2m lioh(aq)(250μl,0.500mmol)在thf(1.25ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。用h2o(2ml)稀释混合物并用1m hcl酸化至约ph 4。用etoac(3
×
15ml)萃取混合物,用盐水洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0至5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(14.1mg,0.030mmol,收率27.1%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.22min时m/z 459.3(m h)

,457.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.63(s,1h),11.65(s,1h),8.29(d,j=2.3hz,1h),7.99(dd,j=8.5,2.3hz,1h),7.83(d,j=8.9hz,1h),7.58(d,j=8.5hz,1h),6.65(d,j=2.4hz,1h),6.57(dd,j=8.9,2.4hz,1h),3.64(s,3h),2.86(t,j=5.1hz,4h),1.77

1.66(m,4h),1.60

1.46(m,2h)。
[0736]
通过类似于一般化合物a的方法制备下列实施例,在必要时用适当的起始材料和中间体进行替代:
[0737][0738][0739]
实施例54甲酯:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯
[0740][0741]
将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(0.100g,0.409mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.1ml,1.236mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.130g,0.491mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌23h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到橙色油状物。将该橙色油状物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)再纯化,以得到为淡黄色缓慢结晶的油状物的标题化合物(0.143g,0.294mmol,收率71.7%,纯度97%)。uplc

ms(方法2)1.83min时m/z 473.2(m h)

,471.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.81(br s,1h),8.37(d,j=2.3hz,1h),8.19(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.45(d,j=2.0hz,1h),7.40

7.30(m,3h),3.94(s,3h),
3.86(s,3h),2.78

2.75(m,4h),1.68

1.64(m,4h),1.56

1.52(m,2h)。
[0742]
实施例54:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0743][0744]
将1m lioh(aq)(3ml,3.00mmol)添加到实施例54甲酯的产物(0.068g,0.144mmol)的二噁烷(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物再溶解于水(5ml)中,并用etoac(3
×
5ml)萃取。用1m hcl(aq)酸化水相,并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。将合并的有机相用mgso4干燥,过滤,并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.047g,0.100mmol,收率69.8%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.15min时m/z 459.2(m h)

,457.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(s,1h),8.76(s,1h),8.37(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.45(d,j=1.9hz,1h),7.38

7.30(m,3h),3.93(s,3h),2.76(t,j=5.3hz,4h),1.67(p,j=5.3hz,4h),1.55(p,j=5.3hz,2h)。
[0745]
实施例55:3

(n

(2

(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
异丙基苯甲酸
[0746][0747]
将2

(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(50mg,0.194mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.094ml,1.16mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
异丙基苯甲酸(61.0mg,0.232mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌4天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到浅黄色固体(11.1mg)。将9mg该浅黄色固体以最少量的dcm上样到二氧化硅柱上,用dcm(5ml)、异己烷(5ml)、5%meoh的etoac溶液(5ml)、然后是5%meoh的etoac溶液(5ml)洗脱柱,以得到为浅黄色固体的标题化合物(5.4mg,10.6μmol,收率5.47%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.99min时m/z 485.4(m h)

,483.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,甲醇

d4)δ8.58(d,j=1.8hz,1h),8.20(dd,j=8.2,1.8hz,1h),7.70(d,j=8.2hz,1h),7.33

7.21(m,3h),3.90(七重峰,j=6.8hz,1h),3.20

3.13(m,4h),1.86

1.77(m,4h),1.76

1.71(m,4h),1.24(d,j=6.7hz,6h)h)。未观察到两个可交换的质子。
[0748]
通过类似于实施例55的方法制备下列实施例,在必要时用适当的起始材料和中间体进行替代:
[0749][0750][0751]
实施例64:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0752][0753]
步骤1:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)苯胺盐酸盐(0.050g,0.235mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.114ml,1.410mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.075g,0.282mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌96h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色缓慢结晶的油状物的标题化合物(0.095g,0.169mmol,收率71.9%,纯度72%)。uplc

ms(方法2)1.69min时m/z 405.2(m h)

,403.4(m

h)


[0754]
步骤2:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.470ml,0.470mmol)添加到上述步骤1的产物(0.095g,0.235mmol)的二噁烷(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物再溶解于水(5ml)中,并用etoac(3
×
5ml)萃取。用1m hcl(aq)酸化水相,并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。将合并的有机相用mgso4干燥,过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0至70%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(40mg,0.097mmol,收率41.4%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.41min时m/z 391.3(m h)

,389.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.23(bs,1h),8.60(s,1h),8.39(d,j=2.3hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.31(d,j=8.8hz,1h),7.25(dd,j=7.4,2.1hz,1h),7.22(dd,j=7.5,2.2hz,1h),7.12

6.85(m,2h),3.96(s,3h),2.75

2.63(m,4h),1.69(p,j=5.5hz,4h),1.58

1.52(m,2h)。
[0755]
实施例65:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0756][0757]
步骤1:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺(0.050g,0.237mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.115ml,1.42mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.075g,0.285mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将溶液在室温搅拌96h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色缓慢结晶的油状物的标题化合物(0.093g,0.165mmol,收率69.6%)。uplc

ms(方法2)1.81min时m/z 439.3(m h)

,437.2(m

h)


[0758]
步骤2:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.424ml,0.424mmol)添加到上述步骤1的产物(0.093g,0.212mmol)的二噁烷(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物再溶解于水(5ml)中,并用etoac(3
×
5ml)萃取。用1m hcl(aq)酸化水相,并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。将合
并的有机相用mgso4干燥,过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

80%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(34mg,0.076mmol,收率35.9%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.69min时m/z 425.3(m h)

,423.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.24(bs,1h),8.58(s,1h),8.36(d,j=2.3hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.32(d,j=8.8hz,1h),7.28

7.14(m,2h),7.07(dd,j=8.8,2.4hz,1h),3.96(s,3h),2.72

2.68(m,4h),1.66(p,j=5.5hz,4h),1.56

1.50(m,2h)。
[0759]
实施例66:3

(n

(5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0760][0761]
步骤1:3

(n

(5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺盐酸盐(0.050g,0.202mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.098ml,1.21mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.064g,0.243mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将溶液在室温搅拌96h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色缓慢结晶的油状物的标题化合物(0.066g,0.143mmol,收率70.6%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.81min时m/z 439.3(m h)

,437.3(m

h)


[0762]
步骤2:3

(n

(5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.301ml,0.301mmol)添加到上述步骤1的产物(0.066g,0.150mmol)的二噁烷(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物再溶解于水(5ml)中,并用etoac(3
×
5ml)萃取。用1m hcl(aq)酸化水相,并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。将合并的有机相用mgso4干燥,过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0至70%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(22mg,0.049mmol,收率32.7%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.67min时m/z 425.1(m h)

,423.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.25(br s,1h),8.69(br s,1h),8.38(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.34(d,j=8.8hz,1h),7.25(d,j=2.5hz,1h),7.24(d,j=8.5hz,1h),7.05(dd,j=8.5,2.5hz,1h),3.96(s,3h),2.75

2.61(m,4h),1.67(p,j=5.5hz,4h),1.56

1.50(m,2h)。
[0763]
实施例67:4

甲基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0764][0765]
步骤1:4

甲基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲
酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(50mg,0.205mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.05ml,0.618mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲基苯甲酸甲酯(52mg,0.209mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌18h。添加另外的3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲基苯甲酸甲酯(15mg,0.060mmol),并将反应物在室温下再搅拌24h。将反应混合物直接上样到硅胶上(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)并进行纯化,以得到为静置时结晶的无色油状物的标题化合物(73mg,0.155mmol,收率76%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.95min时m/z 457.1(m h)

,455.3(m

h)


[0766]
步骤2:4

甲基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(71mg,0.151mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(499μl,0.549mmol)进行处理。添加meoh以得到澄清溶液,将该澄清溶液在室温下静置。2天后,将溶液用水(2ml)稀释,并在室温下再静置24h。将溶液用水(2ml)进一步稀释,并真空浓缩。将所得的水性悬浮液用水(2ml)稀释并过滤,用水(1ml)洗涤。将所得的溶液用1m hcl(aq)(0.4ml)中和并超声,然后用1m hcl(aq)(2滴)调节至约ph 6。通过过滤收集所得的米白色沉淀物,用水洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为棕褐色粉末的标题化合物(55mg,0.122mmol,收率81%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.81min时m/z 443.3(m h)
441.3(m

h)


[0767]
实施例68:3

(n

(2

(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0768][0769]
步骤1:3

(n

(2

(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将2

(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(48.8mg,0.189mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.05ml,0.618mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(60mg,0.227mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌18h。将反应混合物直接上样到硅胶上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0至70%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粘性浅黄色固体的标题化合物(44mg,0.084mmol,收率44.5%,纯度93%)。uplc

ms(方法1)1.91min时m/z 487.4(m h)

,485.2(m

h)


[0770]
步骤2:3

(n

(2

(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤1的产物(42mg,0.086mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(235μl,0.259mmol)进行处理。将反应混合物在室温搅拌2天。添加另外的1.1m lioh(aq)(78μl,0.086mmol),并使反应物升温至30℃保持18h。用水(3ml)稀释反应混合物,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至约5ml)并用1m hcl(aq)(0.4ml)中和。将所得的块状悬浮液超声处理以得到混浊溶液并用1m hcl中和至约ph 6。用1m hcl(aq)酸化水相,并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。将合并的有机相用mgso4干燥,过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物通
过硅胶柱层析(12g柱体,0至70%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(2.2mg,4.42μmol,收率5.12%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.79min时m/z 473.4(m h)

,471.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.13(br s,1h),8.76(br s,1h),8.36(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.44(d,j=1.9hz,1h),7.38

7.26(m,3h),3.91(s,3h),2.92(d,j=11.4hz,2h),2.67

2.57(m,2h),1.72

1.65(m,1h),1.55

1.43(m,1h),1.34

1.20(m,3h),0.97(d,j=6.5hz,3h)。
[0771]
实施例69:4


‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0772][0773]
步骤1:4


‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(45.4mg,0.186mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.05ml,0.618mmol)的混合物中,并用4


‑3‑
(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(60mg,0.223mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌18h。将反应混合物直接上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0至70%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕褐色固体的标题化合物(45.5mg,0.094mmol,收率50.3%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)2.00min时m/z 477.3(m h)

,475.1(m

h)


[0774]
步骤2:4


‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(43mg,0.090mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(328μl,0.361mmol)进行处理。将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至约5ml),并用1m hcl(aq)(0.4ml)中和。将所得的块状悬浮液超声处理以得到混浊溶液并用1m hcl(aq)中和至约ph 6。用1m hcl(aq)酸化水相,并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。将合并的有机相用mgso4干燥,过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(20.5mg,0.042mmol,收率46.7%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.88min时m/z 463.3(m h)

,461.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.48(br s,1h),9.54(br s,1h),8.44(d,j=2.0hz,1h),8.12(dd,j=8.3,2.1hz,1h),7.80(d,j=8.3hz,1h),7.42(d,j=8.3hz,1h),7.34(s,1h),7.29(d,j=8.4hz,1h),2.77(t,j=5.1hz,4h),1.58

1.51(m,4h),1.50

1.43(m,2h)。
[0775]
通过类似于实施例69的方法制备下列实施例,在必要时用适当的起始材料和中间体进行替代:
[0776]
[0777]
[0778]
[0779][0780]
实施例161:4

羟基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0781][0782]
步骤1:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(0.130g,0.532mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.258ml,3.19mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.169g,0.639mmol)的dcm(1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.230g,0.433mmol,收率81%,纯度89%)。uplc

ms(方法1)1.86min时m/z 473.4(m h)

,471.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.81(s,1h),8.37(d,j=2.3hz,1h),8.19(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.45(d,j=2.0hz,1h),7.41

7.28(m,3h),3.94(s,3h),3.86(s,3h),2.84

2.69(m,4h),1.66(p,j=5.6hz,4h),1.57

1.51(m,2h)。
[0783]
步骤2:4

羟基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:用1.0m bbr3的dcm(0.166ml,1.75mmol)溶液处理上述步骤1的产物(0.230g,0.438mmol)的dcm(10ml)溶液,并将该溶液在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂,以得到为黄色油状物的标题化合物(0.200g,0.393mmol,收率90%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)1.7min时m/z 459(m h)


[0784]
步骤3:4

羟基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.31ml,1.31mmol)添加到上述步骤2的产物(0.2g,0.436mmol)的meoh(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物再溶解于水(5ml)中,并用etoac(3
×
5ml)萃取。用1m hcl(aq)酸化水相,并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。将合并的有机相用mgso4干燥,过滤并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(60mg,0.128mmol,收率29.4%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.56min时m/z 445.3(m h)

,443.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ12.96(br s,1h),8.29(d,j=2.3hz,1h),7.98(dd,j=8.6,2.3hz,1h),7.52(d,j=1.8hz,1h),7.37

7.33(m,2h),7.04(d,j=8.6hz,1h),2.75(t,j=5.2hz,4h),1.68(p,j=5.5hz,4h),1.58

1.51(m,2h)。未观察到2个可交换的质子。
[0785]
实施例165:4

甲氧基
‑3‑
(n

甲基

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0786]
[0787]
步骤1:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(100mg,0.409mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(130mg,0.491mmol)和吡啶(100μl,1.24mmol)在dcm(1.5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(189mg,0.384mmol,收率94%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.80min时m/z 473.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.80(s,1h),8.36(d,j=2.2hz,1h),8.18(dd,j=8.8,2.2hz,1h),7.44(d,j=2.0hz,1h),7.40

7.29(m,3h),3.93(s,3h),3.85(s,3h),2.76(t,j=5.2hz,4h),1.70

1.61(m,4h),1.59

1.49(m,2h)。
[0788]
步骤2:4

甲氧基
‑3‑
(n

甲基

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:在0℃时,向氢化钠(12mg,0.500mmol)的thf(1ml)悬浮液中添加上述步骤1的产物(189mg,0.384mmol)的thf(1ml)溶液。将混合物温热至rt并搅拌30min,然后添加碘甲烷(30μl,0.480mmol),并将混合物在室温搅拌过夜。用h2o(10ml)猝灭混合物,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15ml)洗涤,通过相分离器,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到硅胶上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为透明无色油状物的标题化合物(172mg,0.283mmol,收率73.7%,纯度80%)。uplc

ms(方法2)1.83min时m/z 487.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.25(dd,j=8.7,2.2hz,1h),8.22(d,j=2.2hz,1h),7.54(dd,j=8.6,2.2hz,1h),7.48(d,j=8.7hz,1h),7.21(d,j=8.6hz,1h),7.02(d,j=2.2hz,1h),4.00(s,3h),3.83(s,3h),3.27(s,3h),3.06(t,j=5.1hz,4h),1.64

1.57(m,4h),1.57

1.50(m,2h)。
[0789]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

甲基

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤2的产物(170mg,0.349mmol)和2m lioh(aq)(0.35ml,0.700mmol)在thf(1.5ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。用h2o(5ml)稀释混合物,用1m hcl(aq)酸化至约ph 4,并用etoac(3
×
10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(66.1mg,0.134mmol,收率38.3%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.17min时m/z 473.3(m h)

,471.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.10(s,1h),8.22(m,2h),7.53(dd,j=8.5,2.3hz,1h),7.48

7.41(m,1h),7.20(d,j=8.5hz,1h),7.01(d,j=2.2hz,1h),3.99(s,3h),3.28(s,3h),3.09

3.02(m,4h),1.65

1.57(m,4h),1.57

1.48(m,2h)。
[0790]
实施例171:2

甲氧基

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯磺酰胺
[0791][0792]
步骤1:5

氰基
‑2‑
甲氧基

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(200mg,0.819mmol)溶于dcm(2ml)和吡啶(0.15ml,1.86mmol)的混合物中,并用5

氰基
‑2‑
甲氧基苯磺酰氯(237mg,1.02mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温下静置18h,然后用水(约0.1ml)稀释并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(325mg,0.717mmol,收率88%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z440.4(m h)

,438.1(m

h)


[0793]
步骤2:2

甲氧基

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯磺酰胺:将上述步骤1的产物(100mg,0.228mmol)与叠氮化钠(74.0mg,1.14mmol)和溴化锌(102mg,0.455mmol)在ipa(1ml)和水(0.3ml)中混合。将所得的混合物在80℃加热过夜,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷、然后是0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(7.9mg,0.016mmol,收率6.84%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.67min时m/z 483.4(m h)

,481.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.79(s,1h),8.55(d,j=2.2hz,1h),8.27(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.51(s,1h),7.44(d,j=8.8hz,1h),7.37

7.33(m,2h),3.94(s,3h),2.78(t,j=5.3hz,4h),1.70

1.65(m,4h),1.57

1.50(m,2h)。未观察到一个可交换的质子。
[0794]
实施例177:3

(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0795][0796]
步骤1:1

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和哌啶
‑3‑
醇(174mg,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌17h。将有机相用1m hcl(3ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为红色/橙色油状物的标题化合物(468mg,1.40mmol,收率98%,纯度87%)。uplc

ms(方法1)1.39min时m/z 291.5(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.12

8.07(m,1h),7.80(dd,j=9.0,2.4hz,1h),7.41(d,j=8.9hz,1h),4.91(d,j=4.3hz,1h),3.65

3.57(m,1h),3.26(dd,j=12.4,3.9hz,1h),3.21(dt,j=13.0,4.5hz,1h),2.98

2.91(m,1h),2.75(dd,j=12.3,8.5hz,1h),1.93

1.85(m,1h),1.81

1.73(m,1h),1.56

1.46(m,1h),1.40

1.30(m,1h)。
[0797]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(50mg,0.012mmol)的etoh(0.5ml)溶液添加到上述步骤1的产物(234mg,0.701mmol)的etoh(3.0ml)溶液中。将反应混合物在室温下氢化(4巴)19h。通过过滤,用meoh(15ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于meoh(10ml)中,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到白色固体。添加mecn(10ml),并将所得的浆液用大大过量的mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为黄色固体的标题化合物(153mg,0.576mmol,收率
82%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.29min时m/z 261.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.96(d,j=8.1hz,1h),6.94(d,j=2.2hz,1h),6.84

6.80(m,1h),5.14(s,2h),4.79(d,j=5.4hz,1h),3.74

3.66(m,1h),3.04

2.96(m,1h),2.92

2.85(m,1h),2.58

2.50(m,1h),2.49

2.41(m,1h),1.86

1.75(m,2h),1.65

1.55(m,1h),1.37

1.28(m,1h)。
[0798]
步骤3:3

(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.075ml,0.933mmol)添加到以上步骤2的产物(62.0mg,0.233mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(78mg,0.280mmol)的dcm(2.0ml)混浊溶液中。将所得的澄清溶液在室温搅拌20h,并将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为黄色油状物的标题化合物(88.1mg,0.177mmol,收率76%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.59min时m/z 489.3(m h)

,487.2(m

h)


[0799]
步骤4:3

(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.707ml,0.707mmol)添加到上述步骤3的产物(88.1mg,0.177mmol)的thf(1.4ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌18h,然后真空浓缩。将残余物溶于水(3ml)中,并使用1m hcl酸化直至ph 4至5。通过过滤分离出沉淀物,然后溶于etoac(5ml)中。将有机相用水(3ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为浅粉色固体的标题化合物(50mg,0.104mmol,收率59%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.38min时m/z 475.4(m h)

,473.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(br s,1h),9.14(br s,1h),8.39(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.46(d,j=1.8hz,1h),7.33

7.27(m,2h),7.25(d,j=8.3hz,1h),5.09(br s,1h),3.89(s,3h),3.79

3.73(m,1h),2.87

2.79(m,2h),2.74

2.68(m,1h),2.67

2.62(m,1h),1.93

1.85(m,1h),1.77

1.69(m,1h),1.60

1.51(m,1h),1.51

1.43(m,1h)。
[0800]
实施例178:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0801][0802]
步骤1:(s)
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)吡咯烷
‑3‑
醇:室温下,将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和(s)

吡咯烷
‑3‑
醇(0.139ml,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌17h。将有机相用1m hcl(3ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为橙色油状物的标题化合物(445mg,1.37mmol,收率95%,纯度85%)。uplc

ms(方法1)1.33min时m/z 277.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.06

8.03(m,1h),7.72(dd,j=9.1,2.3hz,1h),7.19(d,j=9.1hz,1h),5.05(d,j=3.4hz,1h),4.41

4.36(m,1h),3.50(app.td,j=9.8,6.8hz,1h),3.41(dd,j=11.1,4.3hz,1h),3.25

3.19(m,1h),2.85

2.80(m,1h),2.04

1.96(m,1h),1.94

1.88
(m,1h)。
[0803]
步骤2:(s)
‑1‑
(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)吡咯烷
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(50mg,0.012mmol)的etoh(0.5ml)溶液添加到上述步骤1的产物(220mg,0.677mmol)的etoh(3.0ml)溶液中。将反应混合物在室温下氢化(4巴)19h。通过过滤,用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将有机相真空浓缩,并将残余物溶于dcm(10ml)中。将有机相用水(5ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为深棕色油状物的标题化合物(134mg,0.522mmol,收率77%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.08min时m/z 247.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.92(d,j=1.8hz,1h),6.88(d,j=8.2hz,1h),6.80(dd,j=8.2,1.5hz,1h),4.97(br s,2h),4.86(d,j=4.9hz,1h),4.35

4.28(m,1h),3.31

3.22(m,2h),2.99(ddd,j=9.1,7.9,5.0hz,1h),2.90(dd,j=10.0,3.0hz,1h),2.12

2.04(m,1h),1.79

1.71(m,1h)。
[0804]
步骤3:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.075ml,0.933mmol)添加到以上步骤2的产物(60.5mg,0.233mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(78mg,0.280mmol)的dcm(2.0ml)混浊溶液中。将所得的澄清溶液在室温搅拌20h,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(96.7mg,0.196mmol,收率84%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.35min时m/z 475.4(m h)

,473.2(m

h)


[0805]
步骤4:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.783ml,0.783mmol)添加到上述步骤3的产物(96.7mg,0.196mmol)的thf(1.6ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌20h,然后真空浓缩。将残余物溶于水(3ml)中,并使用1m hcl酸化直至ph 4至5。通过过滤分离出沉淀物,然后溶于etoac(5ml)中。将有机相用水(3ml)洗涤,用mgso4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0至5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(22.3mg,0.046mmol,收率26.3%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.17min时m/z 461.3(m h)

,459.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.06(br s,1h),9.30(br s,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),8.06(d,j=2.2hz,1h),7.39(d,j=8.8hz,1h),7.29(dd,j=8.8,2.4hz,1h),6.74(d,j=8.9hz,1h),6.50(d,j=2.3hz,1h),4.96(br s,1h),4.37

4.31(m,1h),3.99(s,3h),3.79(dd,j=11.0,4.8hz,1h),3.59

3.52(m,1h),3.49

3.43(m,1h),3.38

3.34(m,1h),1.96

1.88(m,1h),1.87

1.81(m,1h)。
[0806]
实施例179:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(3

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0807][0808]
步骤1:3

甲氧基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:室温下,将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和3

甲氧基哌啶(198mg,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌16h。将有机相用1m hcl(3ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为橙色油状物的标题化合物(438mg,1.41mmol,收率98%,纯度98%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.13

8.10(m,1h),7.81(dd,j=8.9,2.4hz,1h),7.43(d,j=8.9hz,1h),3.42

3.33(m,2h),3.24(s,3h),3.19(app.dt,j=12.9,4.7hz,1h),3.03

2.96(m,1h),2.86(dd,j=12.2,7.5hz,1h),2.00

1.93(m,1h),1.82

1.73(m,1h),1.57

1.47(m,1h),1.47

1.38(m,1h)。
[0809]
步骤2:2

(3

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(50mg,0.012mmol)的etoh(0.5ml)溶液添加到上述步骤1的产物(214mg,0.689mmol)的etoh(3.0ml)溶液中。将反应混合物在室温下氢化(4巴)18h。通过垫过滤,用etoh(15ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为米白色固体的标题化合物(151mg,0.484mmol,收率70%,纯度88%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 275.3(m h) (es )。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.99(d,j=8.1hz,1h),6.95(d,j=2.2hz,1h),6.83(dd,j=8.1,1.5hz,1h),5.12(br s,2h),3.46

3.40(m,1h),3.29(s,3h),3.17

3.09(m,1h),2.99

2.93(m,1h),2.57

2.46(m,2h),1.98

1.90(m,1h),1.80

1.73(m,1h),1.67

1.58(m,1h),1.40

1.29(m,1h)。
[0810]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(3

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.081ml,1.01mmol)添加到上述步骤2的产物(79mg,0.252mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(2.0ml)混浊溶液中。将所得的澄清溶液在室温搅拌18h,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0

60%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(84mg,0.167mmol,收率66%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.77min时m/z 503.4(m h)

,501.2(m

h)


[0811]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(3

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.669ml,0.669mmol)添加到上述步骤3的产物(84mg,0.167mmol)的thf(1.3ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌18h,然后真空浓缩。将残余物溶于水(3ml)中,并用etoac(5ml)洗涤。使用1m hcl酸化水相直至ph 4至5,并将产物萃取到etoac(5ml
×
3)中。将合并的有机相用mgso4干燥并真空浓缩,以得到为白色固体的标题化合物(63mg,0.128mmol,收率77%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.60min时m/z 489.3(m h)

,487.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(br s,1h),9.06(br s,1h),8.39(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.47(d,j=1.6hz,1h),7.35

7.23(m,3h),3.89
(s,3h),3.47

3.41(m,1h),3.35(s,3h),2.98

2.88(m,2h),2.78

2.71(m,2h),1.85

1.70(m,2h),1.69

1.55(m,2h)。
[0812]
实施例180:3

(n

(2

(4

乙氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0813][0814]
步骤1:4

乙氧基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:室温下,将et3n(0.500ml,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和4

乙氧基哌啶(222mg,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌16h。将有机相用1m hcl(3ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为橙色油状物的标题化合物(471mg,1.435mmol,收率100%,纯度97%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.13

8.10(m,1h),7.81(dd,j=8.9,2.4hz,1h),7.42(d,j=8.8hz,1h),3.55

3.45(m,3h),3.30

3.25(m,2h),3.03

2.97(m,2h),1.95

1.87(m,2h),1.59

1.51(m,2h),1.12(t,j=7.0hz,3h)。
[0815]
步骤2:2

(4

乙氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(50mg,0.012mmol)的etoh(0.5ml)溶液添加到上述步骤1的产物(228mg,0.695mmol)的etoh(3.0ml)溶液中。将反应混合物在室温下氢化(4巴)18h。通过垫过滤,用etoh(15ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为米白色固体的标题化合物(179mg,0.559mmol,收率80%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)1.66min时m/z 289.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.99(d,j=8.1hz,1h),6.95(d,j=2.2hz,1h),6.82(dd,j=8.2,1.6hz,1h),5.10(br s,2h),3.48(q,j=7.0hz,2h),3.45

3.38(m,1h),3.06

2.99(m,2h),2.65

2.57(m,2h),1.99

1.91(m,2h),1.68

1.59(m,2h),1.12(t,j=7.0hz,3h)。
[0816]
步骤3:3

(n

(2

(4

乙氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.081ml,1.01mmol)添加到上述步骤2的产物(81mg,0.252mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(2.0ml)混浊溶液中。将所得的澄清溶液在室温搅拌18h,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0

60%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(92.5mg,0.159mmol,收率63%,纯度89%)。uplc

ms(方法1)1.80min时m/z 517.4(m h)

,515.2(m

h)


[0817]
步骤4:3

(n

(2

(4

乙氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.634ml,0.634mmol)添加到上述步骤3的产物(92mg,0.159mmol)的thf(1.3ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌18h,然后真空浓缩。将残余物
溶于水(3ml)中,并用etoac(2
×
5ml)洗涤。使用1m hcl酸化水相直至ph 4至5,并将产物萃取到etoac(3
×
5ml)中。将合并的有机相用mgso4干燥并真空浓缩,以得到为米白色固体的标题化合物(61mg,0.118mmol,收率74%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.63min时m/z 503.3(m h)

,501.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.18(br s,1h),8.87(br s,1h),8.36(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.44(d,j=1.7hz,1h),7.36(dd,j=8.4,1.6hz,1h),7.34

7.30(m,2h),3.91(s,3h),3.52

3.42(m,3h),2.99

2.91(m,2h),2.72

2.64(m,2h),1.98

1.90(m,2h),1.67

1.58(m,2h),1.14(t,j=7.0hz,3h)。
[0818]
实施例181:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(4

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0819][0820]
步骤1:4

甲氧基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(318μl,2.28mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(128μl,0.912mmol)与4

甲氧基哌啶(105mg,0.912mmol)的dcm(3ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(2ml),并通过相分离器干燥有机相。将有机相真空浓缩,以得到为浅橙色油状物的标题化合物(277mg,0.912mmol,收率100%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.60min时m/z 305.6(m h)


[0821]
步骤2:2

(4

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(277mg,0.912mmol)溶于etoh(14.2ml)中,并在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为膏状固体的标题化合物(239mg,0.854mmol,收率94%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.53min时m/z 275.3(m h)

,273.3(m

h)


[0822]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(4

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(69.1mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌4天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(52.8mg,0.103mmol,收率40.9%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.71min时m/z 503.4(m h) (es );501.2(m

h)

(es

)。
[0823]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(4

甲氧基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(50mg,0.100mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(362μl,0.398mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。用水(3ml)稀释反应混合物,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl中和至~ph 6。将所得的块状悬浮液超声处理以得到混浊的
混合物。将该混浊的混合物真空浓缩至~2ml。通过过滤收集所得的沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(38.8mg,0.078mmol,收率78%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.53min时m/z 489.2(m h)

,487.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(s,1h),8.88(s,1h),8.35(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.43(d,j=2.0hz,1h),7.38

7.28(m,3h),3.91(s,3h),3.35

3.28(m,1h),3.27(s,3h),2.98

2.90(m,2h),2.71

2.62(m,2h),1.99

1.90(m,2h),1.67

1.57(m,2h)。
[0824]
实施例182:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧苯甲酸
[0825][0826]
步骤1:3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:将4


‑3‑
硝基苄腈(300mg,1.81mmol)、哌啶(0.2ml,2.02mmol)和et3n(0.65ml,4.66mmol)在dcm(6ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(10ml)洗涤,通过相分离器,浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡橙色固体的标题化合物(400mg,1.73mmol,收率96%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)1.60min时m/z 232.1(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.28(d,j=2.1hz,1h),7.84(dd,j=8.9,2.1hz,1h),7.34(d,j=8.9hz,1h),3.18

3.10(m,4h),1.65

1.54(m,6h)。
[0827]
步骤2:3

氨基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:在thalesnano流动反应器(10%pt/c,30
×
4mm,全氢模式,25℃,流速1ml/min,1次通过)中氢化上述步骤1的产物(398mg,1.72mmol)的etoh(35ml)溶液。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粘稠红色油状物的标题化合物(118mg,0.542mmol,收率32%,纯度93%)。uplc

ms(方法2)1.58min时m/z 202.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.96

6.95(m,3h),5.07(s,2h),2.79(t,j=5.1hz,4h),1.71

1.63(m,4h),1.57

1.48(m,2h)。
[0828]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(118mg,0.542mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(172mg,0.651mmol)和吡啶(130μl,1.61mmol)在dcm(5ml)中的混合物在室温搅拌过周末。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(172mg,0.394mmol,收率73%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.58min时m/z430.2(m h)

,428.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.94(s,1h),8.33(d,j=2.3hz,1h),8.20(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.50(dd,j=8.5,2.0hz,1h),7.41

7.35(m,2h),7.24(d,j=8.5hz,1h),3.94(s,3h),3.86(s,3h),2.82(t,j=5.3hz,4h),1.65

1.57(m,4h),1.55

1.46(m,2h)。
[0829]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述
步骤3的产物(170mg,0.390mmol)和lioh(40mg,1.67mmol)在thf/h2o(4:1,4ml)中的混合物在室温搅拌1h,然后在35℃搅拌过夜。将混合物用h2o(10ml)和etoac(15ml)稀释,并用1m hcl酸化至~ph 4。分离出各相,并用etoac(2
×
15ml)萃取水相。用盐水(15ml)洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(105mg,0.243mmol,收率62%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.47min时m/z 416.2(m h)

,413.7(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.18(s,1h),8.88(s,1h),8.33(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.50(dd,j=8.3,2.0hz,1h),7.39(d,j=2.0hz,1h),7.34(d,j=8.7hz,1h),7.24(d,j=8.3hz,1h),3.92(s,3h),2.81(t,j=5.2hz,4h),1.67

1.56(m,4h),1.56

1.45(m,2h)。
[0830]
实施例183:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0831][0832]
步骤1:3

(氯磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:室温下,将氯化亚砜(5ml,68.5mmol)分批添加到实施例1步骤1的产物3

((氯磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸)(0.888g,3.57mmol)中。将混合物加热至75℃持续1h。将溶液冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于dcm(5ml)中,用meoh(0.144ml,3.57mmol)、接着用et3n(0.536ml,3.93mmol)进行处理,并在室温搅拌过夜。将混合物用dcm(50ml)稀释,用水(50ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(0.450g,1.37mmol,收率38%,纯度80%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.73(d,j=1.8hz,1h),8.32(dd,j=8.1,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),3.99(s,3h),3.28(q,j=7.3hz,2h),1.40(t,j=7.4hz,3h)。
[0833]
步骤2:1

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇:室温下,将et3n(0.700ml,5.02mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(0.201ml,1.44mmol)和氮杂环丁烷
‑3‑
醇盐酸盐(189mg,1.72mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌16h。用1m hcl(3ml)洗涤有机相,并通过疏水玻璃料(hydrophobic frit)干燥有机相并真空浓缩,以得到为橙色油状物的标题化合物(461mg,1.39mmol,收率97%,纯度79%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.09

8.05(m,1h),7.73(dd,j=9.0,2.3hz,1h),6.90(d,j=8.9hz,1h),5.79(d,j=6.3hz,1h),4.55

4.49(m,1h),4.19(ddd,j=9.7,6.7,1.4hz,2h),3.77(ddd,j=9.7,4.1,1.3hz,2h)。
[0834]
步骤3:1

(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇:将上述步骤2的产物(455mg,1.37mmol)溶于etoh(27.4ml)中,并在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(12ml)共沸,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(395mg,1.37mmol,收率100%,纯度
81%)。uplc

ms(方法1)1.00min时m/z 233.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.86(d,j=2.1hz,1h),6.83

6.79(m,1h),6.50(d,j=8.1hz,1h),5.52(d,j=6.5hz,1h),4.74(br s,2h),4.46(六重峰,j=6.2hz,1h),4.19

4.13(m,2h),3.45

3.40(m,2h)。
[0835]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:室温下,将吡啶(0.072ml,0.896mmol)添加到上述步骤3的产物(65mg,0.224mmol)和上述步骤1的产物(92mg,0.280mmol)的dcm(2.0ml)溶液中。将所得的混浊溶液在室温搅拌21h。将反应混合物真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(10g柱体,0

65%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(51mg,0.102mmol,收率46%,纯度92%)。uplc

ms(方法1)0.66min时m/z 459.4(m h)

,457.2(m

h)


[0836]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:室温下,将1m lioh(aq)(0.409ml,0.409mmol)添加到上述步骤4的产物(51mg,0.102mmol)的thf(0.82ml)溶液中。将溶液在室温搅拌17h,然后真空浓缩。将残余物溶于水(3ml)中,并用etoac(5ml)洗涤。使用1m hcl酸化水相直至ph 4至5,并将产物萃取到etoac(3
×
5ml)中。合并有机相,用mgso4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(7.3mg,0.016mmol,收率16%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.32min时m/z 445.3(m h)

,443.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.24(br s,1h),9.55(br s,1h),8.25(d,j=1.8hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.5hz,1h),7.62(d,j=8.1hz,1h),7.31(br d,j=8.7hz,1h),6.51(d,j=8.6hz,1h),6.24(br s,1h),5.63(br d,j=5.9hz,1h),4.58

4.48(m,1h),4.40

4.33(m,2h),3.82(dd,j=8.7,4.8hz,2h),2.94(q,j=7.4hz,2h),1.17(t,j=7.4hz,3h)。
[0837]
实施例184:3

(n

(3


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0838][0839]
步骤1:1

(2


‑6‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:室温下,将et3n(0.767ml,5.50mmol)添加到1,2

二氟
‑3‑
硝基
‑5‑
(三氟甲基)苯(500mg,2.20mmol)和哌啶(0.261ml,2.64mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌23h。将有机相用1m hcl(3ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为棕色油状物的标题化合物(676mg,2.20mmol,收率100%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.93min时m/z 293.5(m h)


[0840]
步骤2:3


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(0.642g,2.20mmol)溶于etoh(44ml)中,并在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,室温,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将粗产物真空浓缩,并与meoh(12ml)共沸,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(0.543g,1.97mmol,收率90%,纯度95%)。uplc

ms
(方法1)1.89min时m/z 263.3(m h)


[0841]
步骤3:3

(n

(3


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将吡啶(0.139ml,1.72mmol)添加到上述步骤2的产物(0.15g,0.572mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.189g,0.715mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.372g,0.546mmol,收率95%,纯度72%)。uplc

ms(方法1)1.96min时m/z 491.3(m h)

,489.2(m

h)


[0842]
步骤4:3

(n

(3


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将1m lioh(aq)(3.28ml,3.28mmol)添加到上述步骤3的产物(0.268g,0.547mmol)的thf(12ml)和meoh(3ml)溶液中,并将溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)萃取。用浓hcl酸化水相,并将产物萃取到tbme(3
×
10ml)中。将有机相合并,并通过相分离器干燥。在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.184g,0.378mmol,收率69%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.81min时m/z 477.3(m h)

,474.9(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(s,1h),8.99(s,1h),8.38(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.37

7.31(m,3h),3.94(s,3h),2.91

2.81(m,4h),1.69

1.62(m,4h),1.58

1.51(m,2h)。
[0843]
通过类似于实施例184的方法制备下列实施例,在必要时用适当的起始材料和中间体进行替代:
[0844]
[0845]
[0846][0847]
实施例200:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(三氟甲基)苯甲酸
[0848][0849]
步骤1:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(75mg,0.307mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(101mg,0.335mmol)和吡啶(75μl,0.927mmol)在dcm(4ml)中的混合物在室温搅拌过夜,然后在35℃搅拌11天。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(91mg,0.178mmol,收率58.1%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.99min时m/z 511.2(m h)

,509.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.73(s,1h),8.46(s,1h),8.34(d,j=8.2hz,1h),8.19(d,j=8.2hz,1h),7.50(d,j=8.4hz,1h),7.37(d,j=2.2hz,1h),7.26(dd,j=8.4,2.2hz,1h),3.89(s,3h),2.71

2.65(m,4h),1.48

1.36(m,6h)。
[0850]
步骤2:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(三氟甲基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(91mg,0.178mmol)和lioh(17mg,0.710mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,2.4ml)中的混合物在35℃搅拌过夜。将混合物用水(10ml)和etoac(15ml)稀释,并用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。分离出各相,并用etoac(2
×
15ml)萃取水相。合并有机萃取物,并用盐水(15ml)洗涤,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用异己烷/tbme(5:1)研磨,以得到为米黄色固体的标题化合物(33.4mg,0.066mmol,收率37.0%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.92min时m/z 497.2(m h)

,495.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.89(s,1h),9.69(s,1h),8.48(d,j=1.6hz,1h),8.32(dd,j=8.2,1.6hz,1h),8.16(d,j=8.2hz,1h),7.49(dd,j=8.5,2.2hz,1h),7.35(d,j=2.2hz,1h),7.26(d,j=8.5hz,1h),
lioh(aq)(3.26ml,3.26mmol)添加到上述步骤1的产物(0.257g,0.543mmol)的thf(13ml)和meoh(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相并用tbme(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.229g,0.494mmol,收率91%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z 459.3/461.3(m h)

,457.2/459.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.22(s,1h),8.75(s,1h),8.35(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.42(s,1h),7.38(s,1h),7.34(d,j=8.8hz,1h),3.94(s,3h),2.70

2.64(m,4h),1.67

1.56(m,4h),1.56

1.42(m,2h)。
[0859]
实施例203:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0860][0861]
步骤1:3

(氯磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将4

乙基苯甲酸(7g,46.6mmol)的氯磺酸(20ml,299mmol)溶液在100℃加热5h。将混合物冷却并小心添加到搅拌的冰水(200ml)中。通过过滤收集沉淀出的固体,用水(100ml)洗涤并真空干燥,以得到为白色固体的标题化合物(10.9g,41.5mmol,收率89%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.65(br s,1h),8.34(d,j=1.9hz,1h),7.82(dd,j=7.9,2.0hz,1h),7.32(d,j=7.9hz,1h),3.08(q,j=7.5hz,2h),1.18(t,j=7.5hz,3h)。
[0862]
步骤2:3

(氯磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:室温下,将氯化亚砜(10ml,137mmol)分批添加到上述步骤1的产物(4g,16.1mmol)中。将混合物加热至75℃持续2h,冷却至室温,真空浓缩,并与甲苯共沸。将固体溶于dcm(10ml)中,并用meoh(0.716ml,17.7mmol)进行处理,然后用et3n(2.41ml,17.7mmol)进行处理并在室温搅拌过夜。将混合物用dcm(50ml)稀释,用水(50ml)洗涤,干燥(mgso4)并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(3.60g,13.02mmol,收率81%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.74(d,j=1.8hz,1h),8.32(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),3.99(s,3h),3.28(q,j=7.5hz,2h),1.41(t,j=7.5hz,3h)。
[0863]
步骤3:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将吡啶(0.069ml,0.856mmol)添加到实施例12的步骤2的产物(0.08g,0.285mmol)和上述步骤2的产物(0.094g,0.357mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.137g,0.227mmol,收率80%,纯度84%)。uplc

ms(方法1)1.90min时m/z 507.4(m h)

,505.2(m

h)


[0864]
步骤4:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.35ml,1.35mmol)添加到上述步骤3的产物(0.137g,0.225mmol)的
thf(6ml)和meoh(1.3ml)溶液中,并将溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,并通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.105g,0.209mmol,收率93%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.76min时m/z 493.3(m h)

,490.9(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(s,1h),9.85(s,1h),8.37(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.44(dd,j=8.5,2.1hz,1h),7.36

7.31(m,2h),3.03(q,j=7.4hz,2h),2.89

2.80(m,4h),2.13

2.00(m,4h),1.18(t,j=7.4hz,3h)。
[0865]
实施例204:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0866][0867]
步骤1:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将吡啶(0.052ml,0.642mmol)添加到实施例9的步骤2的产物(60mg,0.214mmol)和实施例203的步骤2的产物(70mg,0.268mmol)的dcm(10ml)溶液中。将该溶液在室温搅拌18h,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.057g,0.113mmol,收率52.6%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 507.7(m h)

,505.2(m

h)


[0868]
步骤2:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.675ml,0.675mmol)添加到上述步骤1的产物(0.057g,0.113mmol)的thf(8ml)和meoh(2ml)溶液中。将该溶液在室温搅拌过夜,然后真空浓缩。将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为米白色固体的标题化合物(0.056g,0.110mmol,收率98%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 493.7(m h)

,491.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(s,1h),9.30(s,1h),8.35(d,j=1.8hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.62(d,j=8.0hz,1h),7.45(dd,j=8.5,2.1hz,1h),7.33(d,j=8.5hz,1h),7.12(d,j=2.1hz,1h),3.21(t,j=11.4hz,2h),3.00(q,j=7.4hz,2h),2.98

2.94(m,2h),2.08

1.96(m,2h),1.84

1.75(m,2h),1.19(t,j=7.4hz,3h)。
[0869]
实施例205:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0870][0871]
步骤1:4


‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(500μl,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(201μl,1.44mmol)和4

氟哌啶(192mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌3天。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器分离出有机相。将有机相真空浓缩,以得到为淡黄色粘性油状物的标题化合物(419mg,1.44mmol,收率100%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)1.62min时m/z 293.3(m h)


[0872]
步骤2:2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(419mg,1.44mmol)溶于etoh(28.8ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为澄清的粘性油状物的标题化合物(371mg,1.27mmol,收率89%,纯度90%)。uplc

ms(方法2)1.59min时m/z 263.3(m h)


[0873]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(66.5mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)悬浮液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(61mg,0.112mmol,收率44.3%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)1.87min时m/z 489.3(m h)

,487.2(m

h)


[0874]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(59mg,0.121mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(439μl,0.483mmol)进行处理。逐滴添加meoh以得到溶液,将该溶液在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl中和至~ph 6。超声处理块状悬浮液以得到混浊溶液,将该混浊溶液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集所得的沉淀物,并用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(38.4mg,0.078mmol,收率64.3%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 475.4(m h)

,473.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.29(br s,1h),9.68(br s,1h),8.34(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.46

7.40(m,1h),7.31

7.24(m,2h),4.85

4.70(m,1h),3.03(q,j=7.4hz,2h),2.89(t,j=9.9hz,2h),2.74

2.67(m,2h),2.00

1.87(m,2h),1.85

1.73(m,2h),1.19(t,j=7.4hz,3h)。
[0875]
实施例206:3

(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0876][0877]
步骤1:3

(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将实施例205的步骤2的产物(66.1mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粘稠膏状固体的标题化合物(88mg,0.161mmol,收率64.1%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)1.73min时m/z 491.4(m h)

,489.1(m

h)


[0878]
步骤2:3

(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤1的产物(86mg,0.175mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(638μl,0.701mmol)进行处理。逐滴添加meoh以得到溶液,将该溶液在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl中和至~ph 6。超声处理块状悬浮液以得到混浊溶液,将该混浊溶液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集所得的沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(52.7mg,0.108mmol,收率61.8%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.56min时m/z 477.3(m h)

,475.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(br s,1h),9.00(br s,1h),8.35(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.44(d,j=2.0hz,1h),7.40

7.29(m,3h),4.93

4.75(m,1h),3.90(s,3h),2.94(t,j=9.8hz,2h),2.79

2.73(m,2h),2.10

1.94(m,2h),1.93

1.79(m,2h)。
[0879]
实施例207:4

甲氧基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0880][0881]
步骤1:1

(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶:室温下,将et3n(0.795ml,5.70mmol)添加到1


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(500mg,2.28mmol)和哌啶(0.226ml,2.28mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌23h。将有机相用1m hcl(aq)(3ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.676g,2.28mmol,收率100%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.32min时m/z 285.2(m h)


[0882]
步骤2:5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤1的产物(0.676g,2.38mmol)溶于etoh(44ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,室温,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,然后与meoh(12ml)共沸,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(0.615g,2.370mmol,收率100%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.20min时m/z 255.3(m h)


[0883]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将吡啶(0.143ml,1.77mmol)添加到上述步骤2的产物(0.15g,0.590mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.195g,0.737mmol)的dcm(10ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌18h。将溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.201g,0.412mmol,收率69.9%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.49min时m/z 483.3(m h)

,481.0(m

h)


[0884]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.47ml,2.47mmol)添加到上述步骤3的产物(0.199g,0.412mmol)的thf(10ml)和meoh(2.5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,并通过相分离器干燥。在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.176g,0.372mmol,收率90%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.36min时m/z 469.4(m h)

,467.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.17(s,1h),8.82(s,1h),8.35(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.65(d,j=2.2hz,1h),7.55(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.34(d,j=8.4hz,1h),7.33(d,j=8.7hz,1h),3.94(s,3h),3.00(s,3h),2.85

2.78(m,4h),1.71

1.60(m,4h),1.58

1.50(m,2h)。
[0885]
实施例208:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0886][0887]
步骤1:(r)
‑3‑

‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(500μl,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(300mg,1.44mmol)和(r)
‑3‑
氟哌啶(250mg,2.42mmol)的dcm(6ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器分离出有机相。将有机相真空浓缩,以得到为淡橙色粘稠油状物的标题化合物(488mg,1.44mmol,收率100%,纯度86%)。uplc

ms(方法2)1.59min时m/z 293.0(m h)


[0888]
步骤2:(r)
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(419mg,1.44mmol)溶于etoh(28.8ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为乳白色凝胶的标题化合物(457mg,1.394mmol,收率97%,
纯度80%)。uplc

ms(方法2)1.59min时m/z 263.3(m h)


[0889]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤3的产物(66.1mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(72.4mg,0.118mmol,收率46.9%,纯度80%)。uplc

ms(方法1)1.73min时m/z 491.3(m h)

,489.1(m

h)


[0890]
步骤4:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(69mg,0.141mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(512μl,0.563mmol)进行处理。逐滴添加meoh以得到溶液,将该溶液在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl中和至~ph 6。超声处理块状悬浮液以得到混浊溶液,将该混浊溶液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(55.2mg,0.110mmol,收率78%)。uplc

ms(方法1)1.57min时m/z 477.4(m h)

,475.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(br s,1h),8.75(br s,1h),8.38(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.44(s,1h),7.38

7.33(m,2h),7.31(d,j=8.8hz,1h),4.95

4.79(m,1h),3.91(s,3h),3.09

2.86(m,3h),2.85

2.75(m,1h),1.95

1.75(m,3h),1.74

1.63(m,1h)。
[0891]
实施例209:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0892][0893]
步骤1:(s)
‑3‑

‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将et3n(500μl,3.59mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(300mg,1.44mmol)和(s)
‑3‑
氟哌啶(250mg,2.42mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并分离出有机相并真空浓缩,以得到为淡橙色粘稠油状物的标题化合物(461mg,1.44mmol,收率100%,纯度91%)。uplc

ms(方法2)1.60min时m/z 293.1(m h)


[0894]
步骤2:(s)
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(419mg,1.44mmol)溶于etoh(28.8ml)中。将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为乳白色凝胶的标题化合物(475mg,1.43mmol,收率100%,纯度79%)。uplc

ms(方法2)1.59min时m/z 263.3(m h)


[0895]
步骤3:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基
苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(66.1mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(81.4mg,0.133mmol,收率52.7%,纯度80%)。uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 491.4(m h)

,489.3(m

h)


[0896]
步骤4:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(78mg,0.159mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(578μl,0.636mmol)进行处理。逐滴添加meoh以得到溶液,将该溶液在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。将该溶液用etoac(2
×
5ml)洗涤,并使用1m hcl中和至~ph 6。超声处理块状悬浮液以得到混浊溶液,将该混浊溶液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(55.2mg,0.110mmol,收率69.2%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.57min时m/z 477.3(m h)

,475.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.18(br s,1h),8.74(br s,1h),8.37(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.44(s,1h),7.39

7.27(m,3h),4.95

4.79(m,1h),3.91(s,3h),3.08

2.86(m,3h),2.83

2.76(m,1h),1.95

1.75(m,3h),1.74

1.63(m,1h)。
[0897]
实施例210:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0898][0899]
步骤1:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例209的步骤2的产物(67mg,0.255mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(83μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(124mg,0.307mmol)的dcm(1ml)悬浮液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(65.9mg,0.108mmol,收率42.2%,纯度80%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 489.4(m h)

,487.2(m

h)


[0900]
步骤2:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(63mg,0.129mmol)溶于thf(2ml)中,用1.1lioh(aq)(469μl,0.516mmol)进行处理。逐滴添加meoh以得到溶液,将该溶液在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl中和至~ph 6。超声处理块状悬浮液以得到混浊溶液,将该混浊溶液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(35.9mg,0.072mmol,收率55.7%)。
uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 475.3(m h)

,473.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(br s,1h),9.36(br s,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.1hz,1h),7.42(dd,j=8.4,2.1hz,1h),7.33

7.24(m,2h),1.98

1.85(m,1h),3.13

2.97(m,3h),2.89

2.79(m,2h),2.71(td,j=8.1,4.0hz,1h),1.98

1.85(m,1h),1.82

1.71(m,1h),1.71

1.55(m,2h),1.19(t,j=7.4hz,3h)。
[0901]
实施例211:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0902][0903]
步骤1:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例208的步骤2的产物(67mg,0.255mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(83μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(124mg,0.307mmol)的dcm(1ml)悬浮液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(76.7mg,0.126mmol,收率49.2%,纯度80%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 489.3(m h)

,487.2(m

h)


[0904]
步骤2:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(74mg,0.151mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(551μl,0.606mmol)进行处理。逐滴添加meoh以得到溶液,将该溶液在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl中和至~ph 6。超声处理块状悬浮液以得到混浊溶液,将该混浊溶液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集所得的沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(43.5mg,0.087mmol,收率57.5%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 475.4(m h)

,473.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(br s,1h),9.36(br s,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.45

7.38(m,1h),7.33

7.25(m,2h),4.84

4.68(m,1h),3.13

2.96(m,3h),2.89

2.79(m,2h),2.75

2.67(m,1h),1.98

1.85(m,1h),1.82

1.72(m,1h),1.70

1.54(m,2h),1.19(t,j=7.4hz,3h)。
[0905]
实施例212:3

(n

(5

(二氟甲基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0906][0907]3‑
(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成
[0908]
室温下,将4

甲氧基苯甲酸(6.5g,42.7mmol)分批添加到氯磺酸(30ml,448mmol)中。将混合物加热至80℃持续2小时,然后冷却至室温并小心地添加到冰水(300ml)中,然后搅拌1h。收集固体,用水(200ml)洗涤并真空干燥,以得到为白色固体的标题化合物(7.92g,30.0mmol,收率70.3%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(br s,1h),8.30(d,j=2.3hz,1h),7.90(dd,j=8.6,2.4hz,1h),7.07(d,j=8.6hz,1h),3.83(s,3h)。
[0909]3‑
(n

(5

(二氟甲基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸的合成
[0910]
步骤1:1

(4

(二氟甲基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶:将et3n(547μl,3.92mmol)添加到4

(二氟甲基)
‑1‑

‑2‑
硝基苯(300mg,1.57mmol)和哌啶(202μl,2.04mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器分离出有机相。将有机相真空浓缩,以得到为黄色粘稠油状物的标题化合物(402mg,1.57mmol,收率100%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.63min时m/z 257.3(m h)


[0911]
步骤2:5

(二氟甲基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤1的产物(402mg,1.57mmol)溶于etoh(14.4ml)中。将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,40℃,流速1ml/min,2次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(6ml)共沸,以得到为浅黄色油状物的标题化合物(324mg,1.403mmol,收率89%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 227.3(m h)


[0912]
步骤3:3

(n

(5

(二氟甲基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤2的产物(60.2mg,0.266mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(86μl,1.06mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸(80mg,0.319mmol)的dcm(1ml)悬浮液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将反应混合物过滤,并将滤液直接通过硅胶柱层析(12g柱体,100%异己烷、然后是0

100%10%meoh的etoac/异己烷溶液)进行纯化。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(18mg,0.040mmol,收率14.9%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.57min时m/z 441.2(m h)

,439.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.15(br s,1h),8.66(br s,1h),8.39(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.42(s,1h),7.30(d,j=8.9hz,1h),7.29(d,j=8.2hz,1h),7.18(d,j=8.2,1h),6.89(t,j=55.9hz,1h),3.93(s,3h),2.71(t,j=5.2hz,4h),1.67(p,j=5.5hz,4h),1.57

1.50(m,2h)。
[0913]
实施例213:3

(n

(5

(二氟甲基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0914][0915]
步骤1:3

(n

(5

(二氟甲基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例212的步骤2的产物(57.4mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)悬浮液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅黄色固体的标题化合物(54mg,0.119mmol,收率47.0%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.91min时m/z 453.4(m h)

,451.1(m

h)


[0916]
步骤2:3

(n

(5

(二氟甲基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将浓hcl(2.2ml,72.4mmol)添加到水(0.737ml)中,并将该溶液添加到上述步骤1的产物(52mg,0.115mmol)的二噁烷(2.2ml)溶液中。将反应混合物在50℃加热2天。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%10%meoh的etoac/戊烷溶液)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(18mg,0.039mmol,收率33.9%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.75min时m/z 439.4(m h)

,437.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.28(br s,1h),9.21(br s,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.07(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.59(d,j=8.1hz,1h),7.32

7.18(m,3h),7.02

6.08(m,1h),3.03(q,j=7.4hz,2h),2.67

2.61(m,4h),1.59

1.50(m,4h),1.49

1.42(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[0917]
实施例214:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0918][0919]
步骤1:1

(4


‑3‑
硝基苯基)四唑:在0℃时,将三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.70ml,12.8mmol)添加到4


‑3‑
硝基苯胺(0.4g,2.56mmol)和原甲酸三乙酯(2.13ml,12.8mmol)的乙酸(9.97ml)溶液中。将所得的混合物搅拌30min,然后在1h内加热到80℃并搅拌20h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.469g,2.220mmol,收率87%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.75min时m/z未电离。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.16(s,1h),8.50(dd,j=6.1,2.8hz,1h),8.15

8.09(m,1h),7.61(app.t,j=9.4hz,1h)。
[0920]
步骤2:1

(2

硝基
‑4‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶:室温下,将et3n(0.781ml,5.61mmol)添加到上述步骤1的产物(0.469g,2.24mmol)和哌啶(0.266ml,2.69mmol)的dcm
(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌23h。将有机相用1m hcl(aq)(3ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.609g,2.20mmol,收率98%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.39min时m/z。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),8.12(d,j=2.7hz,1h),7.78(dd,j=9.0,2.7hz,1h),7.27(d,j=9.0hz,1h),3.22

3.05(m,4h),1.81

1.71(m,4h),1.69

1.61(m,2h)。
[0921]
步骤3:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤2的产物(0.609g,2.22mmol)溶于etoh(48ml)中,并将反应混合物在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,室温,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将反应混合物真空浓缩,并与meoh(12ml)共沸,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(0.531g,2.15mmol,收率97%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.18min时无m/z。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.91(s,1h),7.14(d,j=2.5hz,1h),7.05(d,j=8.4hz,1h),6.98(dd,j=8.3,2.6hz,1h),5.21(s,2h),2.91

2.69(m,4h),1.75

1.62(m,4h),1.60

1.47(m,2h)。
[0922]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将吡啶(0.199ml,2.46mmol)添加到上述步骤3的产物(200mg,0.819mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(260mg,0.982mmol)的dcm(8ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.221g,0.468mmol,收率57.1%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.52min时m/z 473.3(m h)

,471.3(m

h)


[0923]
步骤5:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.81ml,2.81mmol)添加到上述步骤4的产物(0.221g,0.468mmol)的thf(11ml)和meoh(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,并通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.171g,0.369mmol,收率79%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.40min时m/z 459.3(m h)

,457.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(s,1h),9.95(s,1h),8.83(s,1h),8.41(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.80(d,j=2.5hz,1h),7.53(dd,j=8.6,2.5hz,1h),7.45(d,j=8.6hz,1h),7.33(d,j=8.8hz,1h),3.95(s,3h),2.77

2.68(m,4h),1.74

1.61(m,4h),1.60

1.49(m,2h)。
[0924]
实施例215:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0925][0926]
步骤1:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例182的步骤2的产物(90mg,0.443mmol)、实施例203的步骤2的产物(174mg,0.664mmol)和吡啶(150μl,1.86mmol)在dcm(3ml)中的混合物在35℃搅拌2天。将混合物浓缩到二氧化
硅上,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

25%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡棕色油状物的标题化合物(129mg,0.272mmol,收率61.3%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)1.80min时m/z 428.2(m h)

,426.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.62(s,1h),8.30(d,j=1.9hz,1h),8.12(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.65(d,j=8.0hz,1h),7.56(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.26(d,j=2.0hz,1h),7.16(d,j=8.4hz,1h),3.86(s,3h),3.02(q,j=7.4hz,2h),2.82

2.73(m,4h),1.53

1.39(m,6h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[0927]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤1的产物(129mg,0.272mmol)和lioh(26.0mg,1.09mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,3.6ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)和etoac(15ml)稀释,并用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。分离出各相,并用etoac(2
×
15ml)萃取水相。合并有机萃取物,用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用己烷/tbme(2:1)研磨,以得到为米黄色固体的标题化合物(50.3mg,0.121mmol,收率44.4%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.65min时m/z 414.2(m h)

,412.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(s,1h),9.58(s,1h),8.30(d,j=1.9hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.62(d,j=8.0hz,1h),7.56(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.26(d,j=2.0hz,1h),7.16(d,j=8.4hz,1h),3.01(q,j=7.4hz,2h),2.84

2.69(m,4h),1.54

1.39(m,6h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[0928]
实施例216:3

(n

(5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0929][0930]
步骤1:3

(n

(5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺(212mg,0.956mmol)、实施例203的步骤2的产物(300mg,1.14mmol)和吡啶(0.34ml,4.20mmol)在dcm(7ml)中的混合物在35℃搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

20%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深紫色油状物的标题化合物(326mg,0.671mmol,收率70.2%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)2.01min时m/z 437.2(m h)

,435.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.29(s,1h),8.34(d,j=1.9hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.64(d,j=8.0hz,1h),7.19

7.10(m,3h),3.86(s,3h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.54(t,j=5.3hz,4h),1.59

1.48(m,4h),1.47

1.37(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[0931]
步骤2:3

(n

(5


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤1的产物(326mg,0.671mmol)和2m lioh(aq)(0.336ml,0.671mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,8.4ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(10ml)和etoac(25ml)稀释,并用1m hcl酸化至~ph 4。分离出各相,并用etoac(2
×
25ml)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(15ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅灰色固体的标题化合物(89.7mg,0.207mmol,收率30.8%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.86min时m/z 423.3(m h)

,421.2
(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(s,1h),9.23(s,1h),8.34(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.19

7.09(m,3h),3.05(q,j=7.4hz,2h),2.55(t,j=5.3hz,4h),1.60

1.50(m,4h),1.48

1.38(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[0932]
实施例217:3

(n

(5


‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0933][0934]
步骤1:1

(4


‑2‑
硝基苯基)

4,4

二氟哌啶:室温下,将et3n(0.992ml,7.12mmol)添加到4


‑1‑

‑2‑
硝基苯(500mg,2.85mmol)和4,4

二氟哌啶(414mg,3.42mmol)的dcm(6ml)溶液中。将澄清溶液在室温搅拌23h。将有机相用1m hcl(aq)(3ml)洗涤,通过相分离器分离并真空浓缩,以得到为棕色油状物的标题化合物(803mg,2.76mmol,收率97%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.67min时m/z 277.2(m h)


[0935]
步骤2:5


‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯胺:室温下,将铁粉(1.62g,28.9mmol)添加到上述步骤1的产物(400mg,1.45mmol)和氯化铵(93mg,1.74mmol)在ipa(10ml)和水(5ml)的悬浮液中。将所得的悬浮液加热并在90℃搅拌2h。通过过滤反应,用meoh(100ml)洗涤并真空浓缩。将残余物溶于dcm(25ml)中,并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤,干燥(mgso4)并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(0.152g,0.592mmol,收率40.9%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 247.3(m h)


[0936]
步骤3:3

(n

(5


‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将吡啶(0.074ml,0.912mmol)添加到上述步骤2的产物(0.075g,0.304mmol)和实施例203的步骤2的产物(0.100g,0.380mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.096g,0.189mmol,收率62.1%,纯度93%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 473.0(m h)

,470.9(m

h)


[0937]
步骤4:3

(n

(5


‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.13ml,1.13mmol)添加到上述步骤3的产物(0.089g,0.189mmol)的thf(4.5ml)和meoh(1.1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,并通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.073g,0.156mmol,收率82%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.76min时m/z 459.6(m h)

,456.9(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.34(s,1h),9.70(s,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.26

7.19(m,2h),7.14(dd,j=8.5,2.5hz,1h),3.04(q,j=7.4hz,2h),2.69(t,j=5.6hz,4h),2.10

1.97(m,4h),1.19(t,j=7.4hz,3h)。
[0938]
实施例218:3

(n

(5


‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0939][0940]
步骤1:3

(n

(5


‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将吡啶(0.074ml,0.912mmol)添加到实施例217步骤2的产物(0.075g,0.304mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.101g,0.380mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.113g,0.193mmol,收率63.4%,纯度81%)。uplc

ms(方法1)1.75min时m/z 475.4(m h)

,472.8(m

h)


[0941]
步骤2:3

(n

(5


‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.16ml,1.16mmol)添加到上述步骤1的产物(0.092g,0.193mmol)的thf(4.5ml)和meoh(1.1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,并通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.078g,0.166mmol,收率86%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.59min时m/z 461.0(m h)

,459.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(s,1h),9.13(s,1h),8.37(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.33(d,j=8.7hz,1h),7.29

7.23(m,2h),7.07(dd,j=8.5,2.5hz,1h),3.90(s,3h),2.78(t,j=5.6hz,4h),2.18

2.06(m,4h)。
[0942]
实施例219:3

(n

(5


‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0943][0944]
步骤1:1

(4


‑2‑
硝基苯基)

3,3

二氟哌啶:室温下,将et3n(1.79ml,12.8mmol)添加到4


‑1‑

‑2‑
硝基苯(0.335ml,2.85mmol)和3,3

二氟哌啶盐酸盐(539mg,3.42mmol)的dcm(6ml)溶液中。将混合物在室温搅拌23h。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于thf(6ml)中,并加热至50℃持续18h。添加dmf(6ml),并将混合物加热至90℃持续18h。在真空下除去溶剂,并添加dcm(6ml)和1m hcl(aq)(3ml)。将有机相通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.490g,1.68mmol,收率59.1%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.63min时m/z 277.2(m h)


[0945]
步骤2:5


‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯胺:室温下,将铁粉(1.62g,28.9mmol)添加到上述步骤1的产物(0.490g,1.77mmol)和氯化铵(0.093g,1.74mmol)在ipa(10ml)和水(5ml)的悬浮液中。将所得的悬浮液加热并在90℃搅拌2h。将反应混合物通过过滤,用meoh(100ml)洗涤并真空浓缩。将残余物溶于dcm(25ml)中,并依次用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤,干燥(mgso4)并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(0.252g,1.02mmol,收率70.6%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.59min时m/z 247.2(m h)


[0946]
步骤3:3

(n

(5


‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将吡啶(0.123ml,1.52mmol)添加到上述步骤2的产物(0.125g,0.507mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.168g,0.633mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.241g,0.502mmol,收率99%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.73min时m/z 475.3(m h)

,472.8(m

h)


[0947]
步骤4:3

(n

(5


‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将1m lioh(aq)(3.04ml,3.04mmol)添加到上述步骤3的产物(0.241g,0.507mmol)的thf(12ml)和meoh(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,并通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.211g,0.458mmol,收率90%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.57min时m/z 461.3(m h)

,459.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.25(s,1h),8.46(s,1h),8.40(d,j=2.2hz,1h),8.19(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.35(d,j=8.7hz,1h),7.31(d,j=8.6hz,1h),7.22(d,j=2.4hz,1h),7.09(dd,j=8.5,2.4hz,1h),3.94(s,3h),3.04(t,j=11.1hz,2h),2.85

2.76(m,2h),2.11

1.98(m,2h),1.90

1.79(m,2h)。
[0948]
实施例220:3

(n

(5


‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0949][0950]
步骤1:3

(n

(5


‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将吡啶(0.123ml,1.52mmol)添加到实施例219的步骤2的产物(0.125g,0.507mmol)和实施例203的步骤2的产物(0.166g,0.633mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.166g,0.351mmol,收率69.3%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 473.4(m h)

,471.2(m

h)


[0951]
步骤2:3

(n

(5


‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.11ml,2.11mmol)添加到上述步骤1的产物(0.166g,0.351mmol)的thf(8.5ml)和meoh(2.1ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余
物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。将有机相合并,并通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.143g,0.308mmol,收率88%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.75min时m/z 459.1(m h)

,457.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.36(s,1h),8.98(s,1h),8.37(d,j=1.8hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.63(d,j=8.0hz,1h),7.26(d,j=8.6hz,1h),7.15(dd,j=8.6,2.5hz,1h),7.07(d,j=2.4hz,1h),3.06

2.96(m,4h),2.81

2.72(m,2h),2.06

1.93(m,2h),1.80

1.71(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[0952]
实施例221:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0953][0954]
步骤1:4

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将4


‑3‑
硝基苄腈(500mg,3.01mmol)、4,4

二氟哌啶(400mg,3.30mmol)和et3n(0.65ml,4.66mmol)在dmf(5ml)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物用水(20ml)稀释,并用etoac(3
×
35ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2
×
30ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到硅胶上,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

10%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为亮黄色固体的标题化合物(541mg,2.02mmol,收率67.3%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)1.39min时m/z。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.37(d,j=2.1hz,1h),7.94(dd,j=8.7,2.1hz,1h),7.46(d,j=8.7hz,1h),3.31

3.25(m,4h),2.15

2.04(m,4h)。
[0955]
步骤2:3

氨基
‑4‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(541mg,2.02mmol)、铁粉(2.5g,44.8mmol)、氯化铵(130mg,2.43mmol)、ipa(16ml)和水(8ml)的混合物在90℃加热过夜。将混合物通过过滤,用meoh冲洗,并在真空下除去溶剂。将残余物用dcm(20ml)稀释,通过相分离器干燥,并浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,100%dcm)进行纯化,以得到为浅黄色固体的标题化合物(260mg,1.10mmol,收率54.1%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)1.34min时m/z 238.2(m h)

,236.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.04

6.90(m,3h),5.29(s,2h),2.94(t,j=5.5hz,4h),2.24

2.08(m,4h)。
[0956]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(130mg,0.548mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.160g,0.603mmol)、吡啶(140μl,1.73mmol)和dcm(3.5ml)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(148mg,0.312mmol,收率56.9%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z 466.3(m h)

,464.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.43(s,1h),
8.32(d,j=2.3hz,1h),8.21(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.54(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.42

7.35(m,2h),7.28(d,j=8.3hz,1h),3.90(s,3h),3.85(s,3h),2.98(t,j=5.6hz,4h),2.13

2.01(m,4h)。
[0957]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(0.148g,0.312mmol)和lioh(30mg,1.253mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,3.6ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,用tbme研磨后得到为白色固体的标题化合物(85.6mg,0.185mmol,收率59.3%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.40min时m/z 452.2(m h)

,450.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.17(s,1h),9.40(s,1h),8.32(d,j=2.3hz,1h),8.18(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.53(dd,j=8.3,2.0hz,1h),7.41(d,j=2.0hz,1h),7.35(d,j=8.8hz,1h),7.28(d,j=8.3hz,1h),3.89(s,3h),3.04

2.92(m,4h),2.15

2.01(m,4h)。
[0958]
实施例222:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0959][0960]
步骤1:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例221的步骤2的产物(130mg,0.548mmol)、实施例203的步骤2的产物(0.244g,0.603mmol)、吡啶(140μl,1.73mmol)和dcm(3.5ml)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(102mg,0.211mmol,收率38.6%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.68min时m/z 464.3(m h)

,462.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.91(s,1h),8.33(d,j=1.9hz,1h),8.13(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.66(d,j=8.0hz,1h),7.59(dd,j=8.4,1.9hz,1h),7.33(d,j=1.9hz,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),3.86(s,3h),3.01(q,j=7.4hz,2h),2.91(t,j=5.6hz,4h),2.05

1.94(m,4h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[0961]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤3的产物(0.102g,0.211mmol)和lioh(30mg,1.253mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,3.6ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并用1m hcl酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,用tbme研磨后得到为白色固体的标题化合物(32.6mg,0.070mmol,收率33.2%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.56min时m/z 450.2(m h)

,448.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(s,1h),9.88(s,1h),8.33(d,j=1.9hz,1h),8.11
(dd,j=8.1,1.9hz,1h),7.63(d,j=8.1hz,1h),7.58(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.33(d,j=2.0hz,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),3.01(q,j=7.4hz,2h),2.94

2.88(m,4h),2.06

1.97(m,4h),1.20(t,j=7.3hz,3h)。
[0962]
实施例223:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[0963][0964]
步骤1:4

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将4


‑3‑
硝基苄腈(500mg,3.01mmol)、哌啶
‑3‑
醇(350mg,3.46mmol)和et3n(0.65ml,4.66mmol)在dcm(10ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粘稠橙色油状物的标题化合物(698mg,2.63mmol,收率87%,纯度93%)。uplc

ms(方法2)1.02min时m/z 248.2(m h)

,246.4(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.28(d,j=2.1hz,1h),7.83(dd,j=8.9,2.1hz,1h),7.35(d,j=8.9hz,1h),4.92(d,j=4.2hz,1h),3.67

3.57(m,1h),3.29

3.21(m,2h),3.01(ddd,j=12.8,9.6,3.1hz,1h),2.81(dd,j=12.8,8.2hz,1h),1.91

1.84(m,1h),1.82

1.73(m,1h),1.54

1.44(m,1h),1.43

1.33(m,1h)。
[0965]
步骤2:3

氨基
‑4‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(698mg,2.65mmol)、铁粉(3g,53.7mmol)、氯化铵(170mg,3.18mmol)、ipa(20ml)和水(10ml)的混合物加热至90℃过夜。将混合物用过滤,用meoh冲洗,并将滤液真空浓缩。将残余物用dcm(20ml)稀释,通过相分离器干燥,并浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0至5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为浅橙色固体的标题化合物(381mg,1.72mmol,收率64.8%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)0.94min时m/z 218.2(m h)

,216.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.98

6.90(m,3h),5.15(s,2h),4.80(d,j=5.4hz,1h),3.75

3.66(m,1h),3.06

2.97(m,1h),2.96

2.87(m,1h),2.56(t,j=10.3hz,1h),2.49

2.42(m,1h),1.89

1.74(m,2h),1.67

1.54(m,1h),1.41

1.27(m,1h)。
[0966]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(100mg,0.451mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(131mg,0.496mmol)、吡啶(110μl,1.36mmol)和dcm(3ml)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(111mg,0.219mmol,收率48.6%,纯度88%)。uplc

ms(方法1)1.31min时m/z 446.3(m h)

,444.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.28(s,1h),8.36(d,j=2.3hz,1h),8.23

8.17(m,1h),7.49

7.43(m,1h),7.43

7.39(m,1h),7.35(d,j=8.7hz,1h),7.19(d,j=8.3hz,1h),5.09(d,j=5.2hz,1h),3.90(s,3h),3.86(s,3h),3.75

3.67(m,1h),2.96

2.86(m,2h),2.78

2.70(m,1h),2.70

2.61(m,1h),1.90

1.80(m,1h),1.76

1.66(m,1h),1.57

1.40(m,2h)。
[0967]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(111mg,0.219mmol)和lioh(21.0mg,0.877mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,3ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0至5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(69.3mg,0.157mmol,收率71.8%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.14min时m/z 432.2(m h)

,430.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(s,1h),9.24(s,1h),8.36(d,j=2.3hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.45(dd,j=8.3,2.0hz,1h),7.41(d,j=2.0hz,1h),7.32(d,j=8.7hz,1h),7.19(d,j=8.3hz,1h),5.10(br s,1h),3.89(s,3h),3.72(br s,1h),2.96

2.84(m,2h),2.78

2.71(m,1h),2.67(dd,j=11.6,6.3hz,1h),1.91

1.80(m,1h),1.75

1.67(m,1h),1.56

1.44(m,2h)。
[0968]
实施例224:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[0969][0970]
步骤1:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例223的步骤2的产物(100mg,0.451mmol)、实施例203的步骤2的产物(201mg,0.496mmol)、吡啶(110μl,1.36mmol)和dcm(3ml)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(108mg,0.219mmol,收率48.6%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)1.49min时m/z 444.2(m h)

,442.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.79(s,1h),8.35(d,j=1.9hz,1h),8.15

8.09(m,1h),7.64(d,j=8.2hz,1h),7.50(d,j=8.4hz,1h),7.32(d,j=1.9hz,1h),7.15(d,j=8.2hz,1h),5.15(d,j=5.5hz,1h),3.87(s,3h),3.71

3.66(m,1h),3.11

3.00(m,2h),2.98

2.93(m,1h),2.93

2.87(m,1h),2.67

2.59(m,2h),1.84

1.74(m,1h),1.71

1.62(m,1h),1.52

1.40(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[0971]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤2的产物(108mg,0.219mmol)和lioh(21.0mg,0.877mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,3ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0至5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(75mg,0.169mmol,收率77%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.33min时m/z 430.3(m h)

,428.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(s,1h),9.76(s,1h),8.35(d,j=1.9hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.48(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.31(d,j=2.0hz,1h),7.15(d,j=8.4hz,1h),
5.16(br s,1h),3.70(br s,1h),3.13

2.98(m,2h),2.98

2.93(m,1h),2.93

2.85(m,1h),2.70

2.61(m,2h),1.85

1.75(m,1h),1.72

1.62(m,1h),1.52

1.41(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[0972]
实施例225:4

(甲基磺酰基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0973][0974]
步骤1:4


‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将吡啶(0.199ml,2.46mmol)添加到2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(200mg,0.819mmol)和3

(氯磺酰基)
‑4‑
氟苯甲酸甲酯(259mg,1.02mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.183g,0.389mmol,收率47.6%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.91min时m/z 461.3(m h)

,459.2(m

h)


[0975]
步骤2:4

(甲硫基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将甲硫醇钠(0.084g,1.19mmol)添加到上述步骤1的产物(0.183g,0.397mmol)的dmf(4ml)溶液中,并在室温搅拌18h。将混合物在dcm(10ml)和水(10ml)之间分配,并分离出有机相。用dcm(2
×
10ml)萃取水相,并通过相分离器干燥合并的有机相。在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.095g,0.193mmol,收率48.4%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.95min时m/z 489.3(m h)

,486.8(m

h)


[0976]
步骤3:4

(甲基磺酰基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯和4

(甲基亚磺酰基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将3

氯过氧苯甲酸(0.044g,0.194mmol,77%w/w)添加到上述步骤2的产物(0.095g,0.194mmol)的dcm(4ml)溶液中,并在室温搅拌72h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的4

(甲基磺酰基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(0.060g,0.112mmol,收率57.5%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.28min时m/z 521.3(m h)

,518.9(m

h)

。还分离出为米白色固体的4

(甲基亚磺酰基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(0.032g,0.058mmol,收率30.0%,纯度92%)。uplc

ms(方法1)1.69min时m/z 505.3(m h)

,503.1(m

h)


[0977]
步骤4:4

(甲基磺酰基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.692ml,0.692mmol)添加到上述步骤3的4

(甲基磺酰基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(0.06g,0.115mmol)的thf(3ml)和meoh(0.7ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。用浓hcl酸化水相,并用tbme(3
×
10ml)萃取。合并有机相
并通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱层析(4g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(0.049g,0.096mmol,收率83%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.13min时m/z 507.3(m h)

,504.8(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ15.98(s,1h),13.59(s,1h),8.43(d,j=1.7hz,1h),8.30(dd,j=8.1,1.7hz,1h),8.24(d,j=8.1hz,1h),7.87(d,j=8.7hz,1h),7.76(d,j=2.0hz,1h),7.23(dd,j=8.9,2.1hz,1h),4.37

4.25(m,2h),3.92(d,j=11.8hz,1h),3.72(d,j=11.8hz,1h),2.85(s,3h),2.28

2.15(m,2h),1.87

1.72(m,3h),1.59

1.44(m,1h)。
[0978]
实施例227:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(2,2,2

三氟乙氧基)苯甲酸
[0979][0980]
步骤1:3

(氯磺酰基)
‑4‑
(2,2,2

三氟乙氧基)苯甲酸:将4

(2,2,2

三氟乙氧基)苯甲酸(1g,4.54mmol)的氯磺酸(5ml,74.7mmol)溶液在80℃加热2h。将混合物冷却并小心地添加到搅拌的冰水(100ml)中。通过过滤收集沉淀出的固体,用水(100ml)洗涤,并在真空下干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(1.20g,3.58mmol,收率79%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.34(d,j=2.3hz,1h),7.89(dd,j=8.5,2.4hz,1h),7.16(d,j=8.5hz,1h),4.82(q,j=8.9hz,2h)。未观察到一个可交换的质子。
[0981]
步骤2:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(2,2,2

三氟乙氧基)苯甲酸(2393

12):将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(0.100g,0.409mmol)的dcm(5ml)和吡啶(0.199ml,2.46mmol)溶液添加到上述步骤1的产物(0.130g,0.409mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌24h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为乳白色蜡状固体的标题化合物(42.8mg,0.077mmol,收率18.9%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z 527.4(m h)

,525.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.36(br s,1h),8.50(br s,1h),8.44(d,j=2.2hz,1h),8.22(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.47(d,j=8.8hz,1h),7.40

7.35(m,2h),7.31(d,j=8.6hz,1h),5.02(q,j=8.6hz,2h),2.77(t,j=5.2hz,4h),1.61(p,j=5.7hz,4h),1.52(p,j=6.2hz,2h)。
[0982]
实施例228:4

(2

羟基丙
‑2‑
基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0983][0984]
步骤1:4


‑2‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(0.200g,0.819mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.397ml,4.91mmol)溶液添加到4


‑2‑
(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(0.257g,0.819mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌24h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为乳白色蜡状固体的标题化合物(0.33g,0.601mmol,收率73.4%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)2.07min时m/z 521.2(m h)

,518.7(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.43(s,1h),8.06(d,j=2.0hz,1h),8.01(dd,j=8.2,2.0hz,1h),7.74(d,j=8.2hz,1h),7.54(d,j=2.1hz,1h),7.50

7.45(m,1h),7.33(d,j=8.4hz,1h),3.81(s,3h),2.69(t,j=5.2hz,4h),1.56(p,j=5.5hz,4h),1.51

1.42(m,2h)。
[0985]
步骤2:5


‑2‑
(2

羟基丙
‑2‑
基)

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺:将上述步骤1的产物(0.150g,0.288mmol)的无水thf(10ml)溶液用3.0m溴化甲基镁的et2o(0.384ml,1.15mmol)溶液进行处理,并将该溶液在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂,并粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为无色蜡状固体的标题化合物(91mg,0.150mmol,收率52.2%,纯度87%)。uplc

ms(方法1)2.11min时m/z 521.2(m h)

,519.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.76(br s,1h),8.15(d,j=2.2hz,1h),7.79(dd,j=8.5,2.2hz,1h),7.74(d,j=2.0hz,1h),7.53(d,j=8.6hz,1h),7.38

7.23(m,2h),6.15(s,1h),2.71(t,j=5.3hz,4h),1.67(p,j=5.3hz,4h),1.58(s,6h),1.54

1.49(m,2h)。
[0986]
步骤3:4

(2

羟基丙
‑2‑
基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(0.091g,0.175mmol)、et3n(0.049ml,0.349mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(0.029g,0.035mmol)的meoh(10ml)溶液在co气氛(4巴)、在100℃搅拌过夜。24小时后,将反应冷却,通过过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为蓝色油状物的标题化合物(0.090g,0.171mmol,收率98%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.97min时m/z 501.4(m h)

,499.3(m

h)


[0987]
步骤4:4

(2

羟基丙
‑2‑
基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.013g,0.539mmol)添加到上述步骤3的产物(0.090g,0.180mmol)的thf(5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩,并用1m hcl将所得的水相调节至ph 6。过滤沉淀物并用水(10ml)和异己烷(20ml)洗涤,以得到为浅灰色固体的标题化合物(54.3mg,0.106mmol,收率59.0%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z 487.3(m h)

,485.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.38(br s,1h),9.74(br s,1h),8.66(d,j=1.9hz,1h),8.06(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.78(s,1h),7.71(d,
j=8.3hz,1h),7.33

7.28(m,2h),6.20(br s,1h),2.70(t,j=5.3hz,4h),1.67(p,j=5.2hz,4h),1.62(s,6h),1.55

1.48(m,2h)。
[0988]
实施例229:4

(羟甲基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0989][0990]
步骤1:5


‑2‑
(羟甲基)

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺:将实施例228的步骤1的产物(0.285g,0.547mmol)的thf(5ml)溶液冷却至0℃,然后用2.0m libh4的thf(0.273ml,0.547mmol)溶液进行处理。将混合物在室温搅拌16h,然后将混合物用水(100ml)稀释,用etoac(100ml)萃取,干燥(mgso4)并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为无色固体的标题化合物(0.212g,0.408mmol,收率74.7%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.86min时m/z 493.2(m h)

,491.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.53(br s,1h),7.87(dd,j=8.3,2.1hz,1h),7.83(d,j=2.1hz,1h),7.71(d,j=8.3hz,1h),7.45(dd,j=8.5,2.2hz,1h),7.38(d,j=2.2hz,1h),7.26(d,j=8.4hz,1h),5.67(br s,1h),4.82(s,2h),2.71(t,j=5.3hz,4h),1.58

1.54(m,4h),1.48

1.45(m,2h)。
[0991]
步骤2:4

(羟甲基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(0.210g,0.426mmol)、et3n(0.119ml,0.851mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(0.070g,0.085mmol)的meoh(10ml)溶液在co气氛(4巴)、在100℃搅拌过夜。24小时后,将反应冷却,通过过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为乳白色蜡状固体的标题化合物(0.180g,0.376mmol,收率88%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.73min时m/z 473.3(m h)

,471.3(m

h)


[0992]
步骤3:4

(羟甲基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.027g,1.14mmol)添加到上述步骤2的产物(0.180g,0.381mmol)的thf(5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩,并用etoac(50ml)萃取所得的水相。然后用1m hcl(aq)将水相的ph调节至6以形成沉淀物,将沉淀物过滤并用水(10ml)和异己烷(20ml)洗涤,以得到为白色固体的标题化合物(134mg,0.277mmol,收率72.8%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 459.3(m h)

,457.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(br s,1h),9.49(br s,1h),8.30(d,j=1.8hz,1h),8.17(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.90(d,j=8.1hz,1h),7.42(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.37(d,j=2.2hz,1h),7.24(d,j=8.4hz,1h),5.74

5.30(m,1h),4.94(s,2h),2.69(t,j=5.2hz,4h),1.55(p,j=5.4hz,4h),1.46(p,j=6.0hz,2h)。
[0993]
实施例230:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[0994][0995]
步骤1:1

(2

硝基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将2


‑1‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(1.1g,5.26mmol)溶于dmso(10ml)中,并用k2co3(0.872g,6.31mmol)、而后用哌啶(0.779ml,7.89mmol)进行处理,并将混合物在100℃加热2小时,将反应混合物添加到冰水(100ml)中,并用etoac(100ml)萃取。将有机相用水(100ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(1.32g,4.81mmol,收率91%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z 275.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.97(d,j=8.4hz,1h),7.53(d,j=1.8hz,1h),7.36(dd,j=8.5,1.8hz,1h),3.05

3.03(m,4h),1.62

1.52(m,6h)。
[0996]
步骤2:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(1.32g,4.81mmol)添加到10%pd/c(0.051g,0.481mmol)的etoh(40ml,685mmol)悬浮液中,并将混合物在室温下、在h2(3巴压力)下搅拌2h。将反应混合物通过过滤,并将滤液真空浓缩,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(1.15g,4.61mmol,收率96%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.69min时m/z 245.3(m h)


[0997]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(0.100g,0.409mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.199ml,2.46mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(0.108g,0.409mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将所得的混合物在室温搅拌24h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为静置时结晶的淡黄色油状物的标题化合物(86mg,0.174mmol,收率42.4%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)2.02min时m/z 471.4(m h)

,469.2(m

h)


[0998]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.555ml,0.555mmol)添加到上述步骤3的产物(0.087g,0.185mmol)的thf(5ml,61.0mmol)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩,并使用1m hcl(qa)将所得的水溶液酸化至ph 6。将沉淀物过滤,并用水(10ml)和异己烷(20ml)洗涤,以得到为白色固体的标题化合物(17.1mg,0.036mmol,收率19.3%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.91min时m/z 457.4(m h)

,455.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.34(br s,1h),9.38(br s,1h),8.40(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.63(d,j=8.0hz,1h),7.43(s,1h),7.40(d,j=8.6hz,1h),7.32(d,j=8.6hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.70(t,j=5.2hz,4h),1.62(p,j=5.7hz,4h),1.49(p,j=5.6hz,2h),1.23(t,j=7.4hz,3h)。
[0999]
实施例231:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1000][1001]
步骤1:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述实施例230的步骤2的产物(0.100g,0.409mmol)的dcm(1ml)和吡啶(0.199ml,2.46mmol)溶液添加到3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(0.108g,0.409mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌24h。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色的缓慢结晶的油状物的标题化合物(0.150g,0.317mmol,收率78%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)1.85min时m/z 473.4(m h)

,471.2(m

h)


[1002]
步骤2:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.952ml,0.952mmol)添加到上述步骤1的产物(0.150g,0.317mmol)的thf(5ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩,并使用1m hcl(aq)将所得的水溶液酸化至ph 6。将沉淀物过滤,并用水(10ml)和异己烷(20ml)洗涤,以得到为白色固体的标题化合物(41.4mg,0.086mmol,收率27.0%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.73min时m/z 459.4(m h)

,457.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(br s,1h),8.81(br s,1h),8.43(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.52(d,j=1.9hz,1h),7.47

7.39(m,2h),7.33(d,j=8.8hz,1h),3.97(s,3h),2.75(t,j=5.3hz,4h),1.71(p,j=5.2hz,4h),1.57(p,j=5.4hz,2h)。
[1003]
实施例232:4

(甲硫基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1004][1005]
将实施例225的步骤2中反应的水相用浓hcl酸化,并用dcm(3
×
15ml)萃取。合并有机相,并用0.5m naoh溶液(3
×
20ml)萃取。合并含水萃取物,用浓hcl萃取,并用tbme(3
×
30ml)萃取。然后将所有的有机相合并,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂,以得到为米白色固体的标题化合物(0.075g,0.156mmol,收率39.4%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.79min时m/z 475.3(m h)

,472.9(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(s,1h),9.26(s,1h),8.39(d,j=1.9hz,1h),8.04(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.60(d,j=8.5hz,1h),7.46(d,j=2.0hz,1h),7.39

7.32(m,2h),2.72(t,j=5.2hz,4h),2.57(s,3h),1.64(p,j=5.5hz,4h),1.54

1.51(m,2h)。
[1006]
实施例233:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯
甲酸
[1007][1008]
步骤1:4

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将4


‑3‑
硝基苄腈(500mg,3.01mmol)、3,3

二氟哌啶盐酸盐(569mg,3.61mmol)和et3n(1.6ml,11.5mmol)在dmf(5ml)中的混合物在90℃搅拌过周末。将混合物用水(20ml)稀释,并用etoac(3
×
35ml)萃取。将有机萃取物合并,用盐水(2
×
30ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为亮黄色固体的标题化合物(635mg,2.35mmol,收率78%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.34min时m/z未电离。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.36(d,j=2.1hz,1h),7.93(dd,j=8.8,2.1hz,1h),7.42(d,j=8.8hz,1h),3.55(t,j=11.7hz,2h),3.18(t,j=5.4hz,2h),2.15

2.03(m,2h),1.81

1.72(m,2h)。
[1009]
步骤2:3

氨基
‑4‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(635mg,2.35mmol)、铁粉(2.6g,46.6mmol)、氯化铵(151mg,2.82mmol)、ipa(18ml)和水(9ml)的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物通过过滤,用meoh冲洗,并将滤液真空浓缩。将残余物用dcm(20ml)稀释,通过相分离器干燥,并浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为浅橙色固体的标题化合物(334mg,1.41mmol,收率60%)。uplc

ms(方法2)1.34min时m/z未电离。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.05

6.96(m,3h),5.13

5.01(m,2h),3.14(t,j=11.3hz,2h),2.88(t,j=5.4hz,2h),2.09

1.97(m,2h),1.88

1.81(m,2h)。
[1010]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(80mg,0.337mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(100mg,0.378mmol)、吡啶(0.1ml,1.24mmol)和dcm(2.2ml)的混合物在室温搅拌4h,然后在35℃搅拌5天。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(105mg,0.219mmol,收率64.9%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.53min时m/z 466.2(m h)

,464.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.85(s,1h),8.32(d,j=2.2hz,1h),8.21(dd,j=8.8,2.2hz,1h),7.56

7.51(m,1h),7.39(d,j=8.8hz,1h),7.34

7.28(m,2h),3.93(s,3h),3.86(s,3h),3.26(t,j=11.2hz,2h),3.04

3.01(m,2h),2.09

1.99(m,2h),1.84

1.77(m,2h)。
[1011]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(105mg,0.219mmol)和lioh(21.0mg,0.875mmol)在thf/水/meoh(4:1:1,2.7ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,并将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g
柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,用tbme研磨后得到为白色固体的标题化合物(36.1mg,0.078mmol,收率36%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.37min时m/z 452.2(m h)

,450.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(s,1h),8.79(s,1h),8.32(d,j=2.2hz,1h),8.18(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.52(dd,j=8.3,2.0hz,1h),7.38

7.28(m,3h),3.92(s,3h),3.25(t,j=11.3hz,2h),3.02(t,j=5.5hz,2h),2.11

2.00(m,2h),1.86

1.77(m,2h)。
[1012]
实施例234:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1013][1014]
步骤1:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例233的步骤2的产物(80mg,0.337mmol)、实施例203的步骤2的产物(99mg,0.378mmol)、吡啶(0.1ml,1.24mmol)和dcm(2.2ml)的混合物在室温搅拌4h,然后在35℃搅拌5天。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色固体的标题化合物(59mg,0.120mmol,收率36%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.68min时m/z 464.2(m h)

,462.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.59(s,1h),8.29(d,j=1.9hz,1h),8.14(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.66(d,j=8.0hz,1h),7.59(dd,j=8.5,2.1hz,1h),7.23(d,j=8.5hz,1h),7.13(d,j=2.1hz,1h),3.86(s,3h),3.28

3.24(m,2h),3.05

2.95(m,4h),2.04

1.95(m,2h),1.77

1.69(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1015]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤1的产物(59mg,0.120mmol)和lioh(21.0mg,0.875mmol)在thf/水/meoh(4:1:1,2.7ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,用tbme研磨后得到为白色固体的标题化合物(12.4mg,0.028mmol,收率22%)。uplc

ms(方法1)1.53min时m/z 450.2(m h)

,448.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(s,1h),9.53(s,1h),8.30(s,1h),8.11(d,j=8.6hz,1h),7.65

7.54(m,2h),7.29

7.19(m,1h),7.13(s,1h),3.29

3.23(m,2h),3.05

2.96(m,4h),2.05

1.95(m,2h),1.78

1.72(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1016]
实施例235:(r)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1017][1018]
步骤1:(r)
‑2‑
甲基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(220μl,1.57mmol)、(r)
‑2‑
甲基哌啶(220μl,1.87mmol)和et3n(0.6ml,4.30mmol)在dcm(8ml)中的混合物在室温搅拌2h,然后在35℃搅拌过夜。用1m hcl(aq)(10ml)洗涤混合物,通过相分离器干燥,并浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(439mg,1.48mmol,收率94%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.87min时m/z 289.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.14(d,j=2.3hz,1h),7.85(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.54(d,j=8.8hz,1h),3.58

3.51(m,1h),3.16(ddd,j=12.5,8.5,4.0hz,1h),2.81(dt,j=12.5,4.6hz,1h),1.80

1.63(m,2h),1.62

1.47(m,3h),1.45

1.37(m,1h),0.99(d,j=6.5hz,3h)。
[1019]
步骤2:(r)
‑2‑
(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(438mg,1.47mmol)的etoh(35ml)溶液在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm柱体,全氢模式,室温,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将所得的溶液真空浓缩,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(361mg,1.34mmol,收率91%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.88min时m/z 259.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.09(d,j=8.1hz,1h),6.95(d,j=2.2hz,1h),6.81(dd,j=8.1,2.2hz,1h),5.24(s,2h),3.09

2.96(m,1h),2.91

2.84(m,1h),2.44

2.35(m,1h),1.81

1.69(m,2h),1.66

1.57(m,2h),1.49

1.28(m,2h),0.78(d,j=6.1hz,3h)。
[1020]
步骤3:(r)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤3的产物(100mg,0.372mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(113mg,0.427mmol)和吡啶(0.1ml,1.24mmol)在dcm(2.5ml)中的混合物在35℃搅拌过周末。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(181mg,0.337mmol,收率91%,纯度91%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 487.3(m h)

,485.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.92(s,1h),8.39(d,j=2.3hz,1h),8.19(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.65(d,j=2.1hz,1h),7.48(d,j=8.3hz,1h),7.41

7.34(m,2h),3.96(s,3h),3.85(s,3h),3.01

2.93(m,1h),2.63

2.52(m,2h),1.79

1.74(m,2h),1.69

1.55(m,2h),1.45

1.33(m,2h),0.59(d,j=6.1hz,3h)。
[1021]
步骤4:(r)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(181mg,0.337mmol)和lioh(32.3mg,1.35mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,4.5ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃
取物,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(15.9mg,0.033mmol,收率10%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 473.3(m h)

,471.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(s,1h),8.89(s,1h),8.39(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.64(d,j=2.1hz,1h),7.48(d,j=8.3hz,1h),7.37(dd,j=8.3,2.1hz,1h),7.34(d,j=8.7hz,1h),3.95(s,3h),3.00

2.93(m,1h),2.63

2.57(m,1h),2.55

2.51(m,1h),1.80

1.74(m,2h),1.70

1.56(m,2h),1.48

1.34(m,2h),0.60(d,j=6.1hz,3h)。
[1022]
实施例236:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1023][1024]
步骤1:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例235的步骤2的产物(100mg,0.372mmol)、实施例203的步骤2的产物(112mg,0.427mmol)和吡啶(0.1ml,1.24mmol)在dcm(2.5ml)中的混合物在35℃搅拌过周末。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(120mg,0.238mmol,收率64%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)2.06min时m/z 485.3(m h)

,483.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.42(s,1h),8.38(d,j=1.9hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.63(d,j=8.0hz,1h),7.57(br s,1h),7.42(br s,2h),3.84(s,3h),3.16

2.99(m,2h),2.98

2.91(m,1h),2.46

2.38(m,2h),1.72

1.65(m,2h),1.63

1.48(m,2h),1.41

1.32(m,2h),1.23(t,j=7.4hz,3h),0.57(d,j=6.1hz,3h)。
[1025]
步骤2:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(120mg,0.238mmol)和lioh(32.3mg,1.35mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,4.5ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(28.6mg,0.060mmol,收率27%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.91min时m/z 471.2(m h)

,469.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(s,1h),9.36(s,1h),8.39(d,j=1.9hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.55(s,1h),7.45

7.38(m,2h),3.15

2.99(m,2h),2.97

2.91(m,1h),2.47

2.38(m,2h),1.73

1.66(m,2h),1.63

1.48(m,2h),1.43

1.33(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h),0.58(d,j=6.2hz,3h)。
[1026]
实施例237:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧
基苯甲酸
[1027][1028]
步骤1:1

(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
腈:将1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(200μl,1.43mmol)、哌啶
‑4‑
腈(250μl,2.24mmol)和et3n(500μl,3.59mmol)的dcm(6ml)溶液在室温下静置4h。将反应混合物用1m hcl(aq)(2
×
2ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为亮黄色固体的标题化合物(470mg,1.54mmol,收率定量,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z299.7(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.17(d,j=2.2hz,1h),7.87(dd,j=8.9,2.3hz,1h),7.47(d,j=8.8hz,1h),3.29

3.20(m,2h),3.20

3.02(m,3h),2.05

1.94(m,2h),1.91

1.75(m,2h)。
[1029]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑4‑
腈:将上述步骤1的产物(465mg,1.52mmol)溶于etoh(40ml)中,并在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm柱体,全氢模式,室温,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将所得的无色溶液真空浓缩,以得到为米白色固体的标题化合物(407mg,1.50mmol,收率98%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.48min时m/z 270.4(m h)


[1030]
步骤3:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(100mg,0.371mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.1ml,1.24mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(140mg,0.529mmol)进行处理。将所得的溶液在室温下静置18h。将混合物真空浓缩,并将残余物溶于etoac(4ml),并依次用饱和nahco3(aq)(3ml)和盐水(2ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(157mg,0.309mmol,收率83%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.64min时m/z 498.3(m h)

,496.2(m

h)


[1031]
步骤4:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(50mg,0.098mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(400μl,0.400mmol)进行处理。添加meoh以得到澄清溶液,并将所得的混合物在室温搅拌3天。将溶液用水(4ml)稀释,并在22℃真空浓缩。使用1m hcl(aq)酸化所得的水溶液。通过过滤收集沉淀物,用水洗涤,并在真空下干燥,以得到为白色粉末的标题化合物(40mg,0.079mmol,收率80%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)0.98min时m/z 484.3(m h)

,482.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(br s,1h),9.06(s,1h),8.36(d,j=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.3hz,1h),7.46(d,j=2.2hz,1h),7.39(dd,j=8.6,2.2hz,1h),7.35

7.29(m,2h),3.90(s,3h),3.02(tt,j=8.4,4.1hz,1h),2.94

2.86(m,2h),2.82

2.71(m,2h),2.08

1.95(m,2h),1.95

1.80(m,2h)。
[1032]
实施例238:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1033][1034]
步骤1:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例237的步骤2的产物(100mg,0.371mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(0.1ml,1.24mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(140mg,0.533mmol)进行处理。将所得的溶液在室温下静置18h。将混合物真空浓缩,将残余物溶于etoac(4ml)中,并依次用饱和nahco3(aq)(3ml)和盐水(2ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(105mg,0.208mmol,收率56%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.78min时m/z 496.3(m h)

,494.3(m

h)


[1035]
步骤2:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤1的产物(50mg,0.099mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(400μl,0.400mmol)进行处理。添加meoh以得到澄清溶液,并将所得的混合物在室温搅拌3天。用水(4ml)稀释溶液,并在22℃真空浓缩。使用1m hcl(aq)酸化所得的水溶液。通过过滤收集沉淀物,用水洗涤,并在真空中干燥,以得到为白色粉末的标题化合物(44mg,0.090mmol,收率91%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.09min时m/z 482.3(m h)

,480.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(br s,1h),9.70(br s,1h),8.35(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.62(d,j=8.1hz,1h),7.44(dd,j=8.5,2.2hz,1h),7.32(d,j=2.2hz,1h),7.28(d,j=8.4hz,1h),3.04(q,j=7.4hz,2h),2.96(tt,j=8.7,4.2hz,1h),2.89

2.78(m,2h),2.74

2.64(m,2h),1.99

1.88(m,2h),1.88

1.76(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1036]
实施例239:(s)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1037][1038]
步骤1:(s)
‑2‑
甲基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三
氟甲基)苯(250μl,1.79mmol)、(s)
‑2‑
甲基哌啶(250μl,2.13mmol)和et3n(0.6ml,4.30mmol)在dcm(8ml)中的混合物在室温搅拌2h,然后在35℃搅拌过夜。将混合物用1m hcl(aq)(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(503mg,1.68mmol,收率94%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.87min时m/z 289.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.14(d,j=2.3hz,1h),7.85(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.54(d,j=8.8hz,1h),3.58

3.50(m,1h),3.16(ddd,j=12.5,8.5,4.0hz,1h),2.82(dt,j=12.5,4.6hz,1h),1.80

1.63(m,2h),1.63

1.46(m,3h),1.45

1.37(m,1h),0.99(d,j=6.5hz,3h)。
[1039]
步骤2:(s)
‑2‑
(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(503mg,1.68mmol)的etoh(35ml)溶液在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm柱体,全氢模式,室温,流速1ml/min,1次通过)中氢化。将溶剂蒸发,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(410mg,1.38mmol,收率82%,纯度87%)。uplc

ms(方法2)1.86min时m/z 259.2(m h)

,257.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.10(d,j=8.2hz,1h),6.96(d,j=2.2hz,1h),6.82(dd,j=8.2,2.2hz,1h),5.25(s,2h),3.09

2.98(m,1h),2.91

2.85(m,1h),2.45

2.36(m,1h),1.84

1.70(m,2h),1.67

1.58(m,2h),1.50

1.29(m,2h),0.79(d,j=6.2hz,3h)。
[1040]
步骤3:(s)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(100mg,0.337mmol)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(103mg,0.387mmol)和吡啶(0.1ml,1.24mmol)在dcm(2.5ml)中的混合物在35℃搅拌4天。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(159mg,0.321mmol,收率95%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.90min时m/z 487.2(m h)

,485.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.92(s,1h),8.39(d,j=2.3hz,1h),8.19(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.65(d,j=2.1hz,1h),7.48(d,j=8.2hz,1h),7.41

7.34(m,2h),3.96(s,3h),3.85(s,3h),2.98

2.95(m,1h),2.62

2.51(m,2h),1.76(br d,j=10.8hz,2h),1.70

1.55(m,2h),1.45

1.33(m,2h),0.59(d,j=6.1hz,3h)。
[1041]
步骤4:(s)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(159mg,0.321mmol)和lioh
·
h2o(55mg,1.31mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,4.5ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,用tbme研磨后得到为白色固体的产物(29.6mg,0.062mmol,收率19%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.76min时m/z 473.2(m h)

,471.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(s,1h),8.89(s,1h),8.39(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.64(d,j=2.1hz,1h),7.48(d,j=8.2hz,1h),7.37(dd,j=8.2,2.1hz,1h),7.34(d,j=8.7hz,1h),3.95(s,3h),3.01

2.92(m,1h),2.63

2.51(m,2h),1.80

1.74(m,2h),1.70

1.58(m,2h),1.48

1.31(m,2h),0.60(d,j=6.1hz,3h)。
[1042]
实施例240:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1043][1044]
步骤1:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例239的步骤2的产物(100mg,0.337mmol)、实施例203的步骤2的产物(102mg,0.387mmol)和吡啶(0.1ml,1.24mmol)在dcm(2.5ml)中的混合物在35℃搅拌4天。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(159mg,0.320mmol,收率95%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)2.06min时m/z 485.3(m h)

,483.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.42(s,1h),8.38(d,j=1.9hz,1h),8.10(dd,j=8.1,1.9hz,1h),7.63(d,j=8.1hz,1h),7.59

7.55(m,1h),7.43

7.40(m,2h),3.84(s,3h),3.15

2.99(m,2h),2.98

2.91(m,1h),2.45

2.38(m,2h),1.72

1.66(m,2h),1.63

1.47(m,2h),1.41

1.32(m,2h),1.23(t,j=7.4hz,3h),0.57(d,j=6.2hz,3h)。
[1045]
步骤2:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(2

甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(159mg,0.320mmol)和lioh
·
h2o(55mg,1.31mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,4.5ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取混合物,并用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,用tbme研磨后得到为白色固体的标题化合物(26.1mg,0.055mmol,收率17%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.94min时m/z 471.3(m h)

,469.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(s,1h),9.36(s,1h),8.39(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.55(s,1h),7.45

7.38(m,2h),3.15

2.99(m,2h),2.99

2.91(m,1h),2.48

2.38(m,2h),1.73

1.64(m,2h),1.62

1.48(m,2h),1.42

1.32(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h),0.58(d,j=6.2hz,3h)。
[1046]
实施例241:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1047][1048]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例207的步骤2的产物(0.120g,0.472mmol)和实施例203的步骤2的产物(0.124g,0.472mmol)的dcm(10ml)溶液用吡啶(0.229ml,2.83mmol)进行处理,并将该溶液在室温搅
拌24h,然后回流20h。将反应混合物真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0至70%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.180g,0.375mmol,收率79%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.66min时m/z 481.3(m h)

,479.3(m

h)


[1049]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.12ml,1.12mmol)添加到上述步骤1的产物(0.180g,0.375mmol)的thf(5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并用etoac(50ml)洗涤所得的水溶液。使用1m hcl(aq)将水相调节至ph 6以形成沉淀物,将沉淀物过滤并用水(10ml)和异己烷(20ml)洗涤,以得到为白色固体的标题化合物(142mg,0.289mmol,收率77%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.52min时m/z 467.3(m h)

,465.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.23(br s,1h),9.58(br s,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.06(d,j=7.9hz,1h),7.58

7.51(m,3h),7.20(s,1h),3.06(q,j=7.4hz,2h),3.02(s,3h),2.81

2.80(m,4h),1.58

1.54(m,4h),1.49

1.48(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1050]
实施例242:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1051][1052]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将吡啶(0.099ml,1.23mmol)添加到实施例214的步骤3的产物(100mg,0.409mmol)和实施例203的步骤2的产物(129mg,0.491mmol)的dcm(10ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌18h。将该溶液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.120g,0.245mmol,收率60%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.72min时m/z 471.3(m h)

,469.4(m

h)


[1053]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.5ml,1.50mmol)添加到上述步骤1的产物(0.120g,0.245mmol)的thf(6ml)和甲醇(1.5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂,并将残余物溶于水(5ml)中,并用tbme(3
×
5ml)洗涤。使用浓hcl将水相酸化至~ph 2,并用tbme(3
×
10ml)萃取产物。将有机相合并,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂,以得到标题化合物(0.103g,0.220mmol,收率90%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 457.3(m h)

,455.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.27(s,1h),9.97(s,1h),9.44(s,1h),8.38(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.70(d,j=2.5hz,1h),7.66

7.57(m,2h),7.37(d,j=8.6hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.71

2.58(m,4h),1.62

1.49(m,4h),1.49

1.40(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1054]
实施例243:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1055][1056]
步骤1:(r)
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:将et3n(720μl,5.17mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(201μl,1.44mmol)和(r)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(257mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将得到的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并将有机相通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为深黄色固体的标题化合物(421mg,1.44mmol,收率100%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.35min时m/z 291.2(m h)


[1057]
步骤2:(r)
‑1‑
(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(416mg,1.44mmol)的etoh(6.4ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于etoac(10ml)中。将有机相用水(5ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为膏状固体的标题化合物(384mg,1.48mmol,收率定量)。uplc

ms(方法2)1.28min时m/z 261.1(m h)

,259.1(m

h)


[1058]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤3的产物(65.6mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(102mg,0.207mmol,收率82%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.54min时m/z 489.2(m h)

,487.1(m

h)


[1059]
步骤4:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(100mg,0.205mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(744μl,0.819mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(47.8mg,0.096mmol,收率47%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)0.93min时m/z 475.3(m h)

,473.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(br s,1h),9.16(s,1h),8.40(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.47(d,j=2.1hz,1h),7.38

7.16(m,3h),5.11(s,1h),3.90(s,3h),3.82

3.70(m,1h),2.89

2.78(m,2h),2.77

2.55(m,2h),1.96

1.85(m,1h),1.79

1.68(m,1h),1.63

1.37(m,2h)。
[1060]
实施例244:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1061][1062]
步骤1:(s)
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:将et3n(720μl,5.17mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(201μl,1.44mmol)和(s)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(257mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并将有机相通过相分离器干燥。将滤液真空浓缩,以得到为深黄色固体的标题化合物(416mg,1.44mmol,收率100%)。uplc

ms(方法2)1.35min时m/z 291.3(m h)

,289.1(m

h)


[1063]
步骤2:(s)
‑1‑
(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(416mg,1.44mmol)的etoh(6.4ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于etoac(10ml)中。将有机相用水(5ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为浅黄色粘稠油状物的标题化合物(376mg,1.43mmol,收率100%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.28min时m/z 261.1(m h)

,259.0(m

h)


[1064]
步骤3:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(65.6mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅黄色粘性固体的标题化合物(93.1mg,0.191mmol,收率76%)。uplc

ms(方法2)1.55min时m/z 489.3(m h)

,487.1(m

h)


[1065]
步骤4:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(91mg,0.186mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(677μl,0.745mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,并用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(79.7mg,0.163mmol,收率87%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)0.94min时m/z475.3(m h)

,473.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(br s,1h),9.15(s,1h),8.39(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.47(d,j=2.1hz,1h),7.38

7.10(m,3h),5.10(s,1h),3.90(s,3h),3.80

3.74(m,1h),2.90

2.78(m,2h),2.76

2.58(m,2h),1.96

1.84(m,1h),1.80

1.69(m,1h),1.65

1.37(m,2h)。
[1066]
实施例245:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1067][1068]
步骤1:(r)
‑1‑
(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶
‑3‑
醇:将et3n(687μl,4.93mmol)添加到1


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(300mg,1.37mmol)和(r)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(245mg,1.78mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并将有机相通过相分离器干燥。将滤液真空浓缩,以得到为深黄色固体的标题化合物(411mg,1.37mmol,收率100%)。uplc

ms(方法2)0.87min时m/z 301.2(m h)

,299.1(m

h)


[1069]
步骤2:(r)
‑1‑
(2

氨基
‑4‑
(甲基磺酰基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(411mg,1.37mmol)的etoh(15ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于etoac(10ml)中。将有机相用水(5ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为浅黄色粘稠油状物的标题化合物(368mg,1.36mmol,收率99%)。uplc

ms(方法2)0.78min时m/z 271.1(m h)

,269.2(m

h)


[1070]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(68.1mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(96mg,0.189mmol,收率75%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.16min时m/z 499.3(m h)

,497.2(m

h)


[1071]
步骤4:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(94mg,0.185mmol,纯度98%)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(686μl,0.754mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(32.4mg,0.062mmol,收率34%,纯度93%)。uplc

ms(方法1)0.68min时m/z 485.2(m h)

,483.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(br s,1h),9.19(br s,1h),8.38(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.69(d,j=2.2hz,1h),7.50(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.29(d,j=8.8hz,1h),7.27(d,j=8.5hz,1h),5.55

4.80(m,1h),3.91(s,3h),3.80

3.74(m,1h),2.98(s,3h),2.94

2.86(m,2h),2.82

2.61(m,2h),1.95

1.83(m,1h),1.79

1.68(m,1h),1.63

1.38(m,2h)。
[1072]
实施例246:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1073][1074]
步骤1:(s)
‑1‑
(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶
‑3‑
醇:将et3n(687μl,4.93mmol)添加到1


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(300mg,1.37mmol)和(s)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(245mg,1.78mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥滤液。将有机相真空浓缩,以得到为深黄色固体的标题化合物(415mg,1.37mmol,收率100%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)0.88min时m/z 301.1(m h)

,299.1(m

h)


[1075]
步骤2:(s)
‑1‑
(2

氨基
‑4‑
(甲基磺酰基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(415mg,1.37mmol)的etoh(6.4ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌3天。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于etoac(10ml)中。将有机相用水(5ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为淡棕色固体的标题化合物(375mg,1.37mmol,收率100%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)0.76min时m/z 269.0(m

h)


[1076]
步骤3:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤3的产物(68.1mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(68.4mg,0.136mmol,收率54%,纯度99%)。uplc

ms)(方法1)1.16min时m/z 499.3(m h)

,497.2(m

h)


[1077]
步骤4:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(66mg,0.132mmol)溶于thf(5ml)中,并用1.1m lioh(aq)(481μl,0.530mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(31.3mg,0.063mmol,收率48%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)0.69min时m/z485.3(m h)

,483.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(s,1h),9.21(s,1h),8.38(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.69(d,j=2.2hz,1h),7.51(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.31(d,
j=8.7hz,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),5.11(s,1h),3.91(s,3h),3.80

3.73(m,1h),2.98(s,3h),2.95

2.82(m,2h),2.82

2.63(m,2h),1.98

1.82(m,1h),1.79

1.69(m,1h),1.64

1.41(m,2h)。
[1078]
实施例247:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1079][1080]
步骤1:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例246的步骤2的产物(68.6mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(41.9mg,0.084mmol,收率33%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.34min时m/z 497.3(m h)

,495.3(m

h)


[1081]
步骤2:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(40mg,0.081mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(293μl,0.322mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(30.5mg,0.058mmol,收率72%,纯度92%)。uplc

ms(方法1)0.77min时m/z483.3(m h)

,481.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(br s,1h),9.76(br s,1h),8.40(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.63

7.58(m,2h),7.54(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.23(d,j=8.4hz,1h),5.21(s,1h),3.87

3.69(m,1h),2.98

3.15(m,7h),2.77

2.59(m,2h),1.90

1.79(m,1h),1.73

1.64(m,1h),1.56

1.45(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1082]
实施例248:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1083]
[1084]
步骤1:(r)
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:将et3n(720μl,5.16mmol)添加到实施例214的步骤1的产物(300mg,1.43mmol)和(r)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(257mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并将有机相通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为深红色粘稠油状物的标题化合物(421mg,1.43mmol,收率100%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)0.92min时m/z未电离。
[1085]
步骤2:(r)
‑1‑
(2

氨基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(421mg,1.43mmol,纯度99%)的etoh(6.4ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌3天。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于etoac(10ml)中。将有机相用水(5ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为膏状固体的标题化合物(369mg,1.42mmol,收率99%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)0.82min时m/z 259.1(m

h)


[1086]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(65.6mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(83.9mg,0.170mmol,收率68%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.20min时m/z 489.3(m h)

,487.3(m

h)


[1087]
步骤4:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(81mg,0.166mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(603μl,0.663mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(30.2mg,0.059mmol,收率35%,纯度92%)。uplc

ms(方法1)0.73min时m/z475.3(m h)

,473.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.15(br s,1h),9.94(s,1h),9.18(s,1h),8.44(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.80(d,j=2.5hz,1h),7.50(dd,j=8.5,2.5hz,1h),7.38(d,j=8.7hz,1h),7.31(d,j=8.6hz,1h),5.06(s,1h),3.93(s,3h),3.82

3.73(m,1h),2.92

2.56(m,4h),1.99

1.80(m,1h),1.82

1.70(m,1h),1.65

1.51(m,1h),1.52

1.41(m,1h)。
[1088]
实施例249:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1089][1090]
步骤1:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例243的步骤2的产物(66.0mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深黄色粘性固体的标题化合物(93.1mg,0.180mmol,收率71%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.72min时m/z 487.3(m h)


[1091]
步骤2:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(91mg,0.187mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(680μl,0.748mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(30.2mg,0.062mmol,收率33%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.06min时m/z 473.4(m h)

,471.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.22(br s,1h),9.71(br s,1h),8.42(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.59(d,j=8.1hz,1h),7.47

7.27(m,2h),7.20(d,j=8.2hz,1h),5.31(s,1h),3.84

3.71(m,1h),3.15

3.00(m,2h),2.95

2.75(m,2h),2.71

2.63(m,2h),1.95

1.77(m,1h),1.77

1.59(m,1h),1.57

1.45(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1092]
实施例250:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1093][1094]
步骤1:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例244的步骤2的产物(66.0mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粘性膏状固体的标题化合物(86.6mg,0.174mmol,收率
69%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.71min时m/z 485.2(m

h)


[1095]
步骤2:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(84mg,0.173mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(628μl,0.691mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(66.6mg,0.133mmol,收率77%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.05min时m/z 473.3(m h)

,471.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(br s,1h),9.71(br s,1h),8.41(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.42

7.27(m,2h),7.21(d,j=8.1hz,1h),5.20(s,1h),3.84

3.68(m,1h),3.15

2.99(m,2h),2.94

2.75(m,2h),2.72

2.61(m,2h),1.94

1.74(m,1h),1.73

1.61(m,1h),1.58

1.41(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1096]
实施例251:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1097][1098]
步骤1:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例245的步骤2的产物(68.6mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(75.4mg,0.152mmol,收率60%)。uplc

ms(方法1)1.32min时m/z 497.3(m h)

,495.2(m

h)


[1099]
步骤2:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(73mg,0.147mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(535μl,0.588mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(28.4mg,0.056mmol,收率38%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)0.78min时m/z483.3(m h)

,481.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(br s,1h),9.77(s,1h),8.41(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.65

7.58(m,2h),7.55(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.23(d,
j=8.4hz,1h),5.23(s,1h),3.84

3.69(m,1h),3.17

2.96(m,5h),2.96

2.82(m,2h),2.76

2.65(m,2h),1.97

1.78(m,1h),1.73

1.62(m,1h),1.54

1.47(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1100]
实施例252:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1101][1102]
步骤1:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例248的步骤2的产物(66.1mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(96.0mg,0.195mmol,收率77%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.38min时m/z 487.3(m h)

,485.3(m

h)


[1103]
步骤2:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(94mg,0.193mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(703μl,0.773mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(58.4mg,0.120mmol,收率62%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)0.82min时m/z 473.3(m h)

,471.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.29(br s,1h),9.93(s,1h),9.71(br s,1h),8.44(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.73(d,j=2.5hz,1h),7.60(d,j=8.1hz,1h),7.54(dd,j=8.6,2.5hz,1h),7.32(d,j=8.6hz,1h),5.17(s,1h),3.87

3.66(m,1h),3.18

3.03(m,2h),2.80

2.72(m,1h),2.69

2.59(m,1h),2.68

2.60(m,2h),1.92

1.80(m,1h),1.74

1.62(m,1h),1.59

1.38(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1104]
实施例253:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1105][1106]
步骤1:(s)
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:将et3n(720μl,5.16mmol)添加到实施例214的步骤1的产物(300mg,1.43mmol)和(s)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(257mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥有机相。将滤液真空浓缩,以得到为暗红色粘稠油状物的标题化合物(416mg,1.43mmol,收率100%)。uplc

ms(方法2)0.92min时m/z未电离。
[1107]
步骤2:(s)
‑1‑
(2

氨基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到经过滤的上述步骤1的产物(416mg,1.43mmol)的etoh(6.4ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于etoac(10ml)中。用水(5ml)洗涤有机相,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为膏状固体的标题化合物(275mg,1.05mmol,收率73%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)0.82min时m/z 258.8(m

h)


[1108]
步骤3:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(65.6mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(57.8mg,0.115mmol,收率46%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.20min时m/z 489.3(m h)

,487.2(m

h)


[1109]
步骤4:(s)
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤1的产物(56mg,0.115mmol)溶于thf(5ml)中,并用1.1m lioh(aq)(417μl,0.459mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。添加另外的1.1m lioh(aq)(417μl,0.459mmol),并将反应混合物在40℃加热4h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(27.3mg,0.052mmol,收率45%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)0.72min时m/z 475.3(m h)

,473.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.14(br s,1h),9.94(s,1h),9.18(br s,1h),8.43(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.80(d,j=2.5hz,1h),7.50(dd,j=8.5,2.5hz,1h),7.38(d,j=8.7hz,1h),7.31(d,j=8.7hz,1h),5.08(s,1h),3.93(s,3h),3.83

3.73(m,1h),2.95

2.56(m,4h),1.96

1.85(m,1h),1.82

1.71(m,1h),1.66

1.37(m,2h)。
[1110]
实施例254:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1111][1112]
步骤1:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例253的步骤2的产物(66.1mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(99.6mg,0.205mmol,收率81%)。uplc

ms(方法1)1.37min时m/z 487.3(m h)

,485.3(m

h)


[1113]
步骤2:(s)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(97mg,0.199mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(725μl,0.797mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌24h。添加另外的1.1m lioh(aq)(725μl,0.797mmol),并将反应在40℃搅拌24h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(39.9mg,0.080mmol,收率40%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)0.83min时m/z 473.4(m h)

,471.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.22(br s,1h),9.93(s,1h),9.71(br s,1h),8.44(d,j=1.8hz,1h),8.07(dd,j=7.9,1.8hz,1h),7.72(d,j=2.5hz,1h),7.59(d,j=8.0hz,1h),7.52(dd,j=8.6,2.5hz,1h),7.31(d,j=8.6hz,1h),5.17(s,1h),3.82

3.68(m,1h),3.18

3.04(m,2h),2.86(dd,j=11.5,2.7hz,1h),2.81

2.69(m,1h),2.69

2.56(m,2h),1.91

1.80(m,1h),1.73

1.62(m,1h),1.56

1.43(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1114]
实施例255:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1115][1116]
步骤1:3

甲基
‑1‑
(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇:将et3n(687μ
l,4.93mmol)添加到1


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(300mg,1.37mmol)和3

甲基氮杂环丁烷
‑3‑
醇盐酸盐(220mg,1.78mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥有机相。将滤液真空浓缩,以得到为浅黄色固体的标题化合物(392mg,1.37mmol,收率100%)。uplc

ms(方法2)0.83min时m/z未电离。
[1117]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(甲基磺酰基)苯基)
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(392mg,1.37mmol)的etoh(6.4ml)的细悬浮液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于etoac(10ml)中。用水(5ml)洗涤有机相,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到深棕色油状物。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深粉色固体的标题化合物(270mg,1.03mmol,收率74%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)0.61min时m/z 257.2(m h)


[1118]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(65.0mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(74.7mg,0.155mmol,收率61%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.16min时m/z 483.2(m h)

,481.1(m

h)


[1119]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(72mg,0.149mmol)溶于thf(2ml)中,并用1.1m lioh(aq)(543μl,0.597mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml),真空浓缩并在45℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(66.2mg,0.137mmol,收率92%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.02min时m/z 467.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.29(br s,1h),9.60(br s,1h),8.25(d,j=1.8hz,1h),8.12(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.65(d,j=8.0hz,1h),7.51(dd,j=8.7,2.2hz,1h),6.58

6.50(m,2h),5.58(s,1h),4.07(d,j=8.5hz,2h),3.98(d,j=8.5hz,2h),2.95(q,j=7.4hz,2h),2.80(s,3h),1.43(s,3h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1120]
实施例257:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1121][1122]
步骤1:3

甲基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇:将et3n(720μl,5.16mmol)添加到实施例214的步骤1的产物(300mg,1.43mmol)和3

甲基氮杂环丁烷
‑3‑
醇盐酸盐(230mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1mhcl(aq)(2ml),随后添加10%meoh的dcm溶液(200ml),并通过相分离器干燥有机相。将滤液真空浓缩,以得到为深橙色固体的标题化合物(413mg,1.43mmol,收率100%)。uplc

ms(方法2)0.87min时m/z未电离。
[1123]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(214mg,0.050mmol)的etoh(1ml)溶液添加到经过滤的上述步骤1的产物(396mg,1.44mmol)的etoh(150ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅紫色固体的标题化合物(117mg,0.474mmol,收率33%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)0.65min时m/z未电离。
[1124]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(62.5mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为非常淡的粉色固体的标题化合物(31.0mg,0.064mmol,收率25%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.20min时m/z 473.4(m h)

,471.3(m

h)


[1125]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(29mg,0.061mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(245μl,0.245mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为浅粉色固体的标题化合物(27.5mg,0.058mmol,收率94%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.05min时m/z459.2(m h)

,457.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.23(br s,1h),9.74(s,1h),9.70(br s,1h),8.32(d,j=1.9hz,1h),8.10(dd,j=7.9,1.9hz,1h),7.62(d,j=8.0hz,1h),7.59

7.52(m,1h),6.82(d,j=2.6hz,1h),6.62(d,j=8.8hz,1h),5.48(s,1h),3.92(d,j=
8.0hz,2h),3.83(d,j=7.9hz,2h),2.96(q,j=7.4hz,2h),1.38(s,3h),1.18(t,j=7.4hz,3h)。
[1126]
实施例258:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1127][1128]
步骤1:(r)
‑4‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将et3n(0.252ml,1.81mmol)添加到4


‑3‑
硝基苄腈(300mg,1.81mmol)和(r)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(249mg,1.81mmol)的dcm(20ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌过夜。添加1m hcl(aq)(10ml),并通过相分离器干燥有机相。将滤液真空浓缩,以得到为深橙色粘稠油状物的标题化合物(447mg,1.81mmol,收率100%)。uplc

ms(方法2)1.01min时m/z 248.3(m h)

,246.2(m

h)


[1129]
步骤2:(r)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(447mg,1.81mmol)、铁粉(2.48g,44.4mmol)、氯化铵(116mg,2.17mmol)、ipa(15ml)和水(7.6ml)的混合物在90℃加热20h。将反应混合物通过过滤,用meoh(25ml)洗涤,并将滤液真空浓缩。将残余物用dcm(20ml)稀释,通过相分离器干燥,并将粗产物直接通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(191mg,0.870mmol,收率48%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)0.95min时m/z 218.3(m h)


[1130]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(54.7mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(89.5mg,0.201mmol,收率80%)。uplc

ms(方法1)1.32min时m/z 446.3(m h)

,444.3(m

h)


[1131]
步骤4:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(87mg,0.195mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(781μl,0.781mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(74mg,0.166mmol,收率85%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.15min时m/z 432.2(m h)

,430.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(br s,1h),9.25(br s,1h),8.37(d,=2.2hz,1h),8.17(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.45(dd,j=8.3,2.0hz,1h),7.42(d,j=1.9hz,1h),7.32(d,j=8.8hz,1h),7.19(d,j=8.3hz,1h),5.11(br s,1h),3.90(s,3h),3.77

3.70(m,1h),
2.95

2.86(m,2h),2.79

2.72(m,1h),2.71

2.63(m,1h),1.91

1.80(m,1h),1.77

1.67(m,1h),1.58

1.41(m,2h)。
[1132]
实施例259:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1133][1134]
步骤1:1

(2

硝基
‑4‑
(四唑
‑5‑
基)苯基)哌啶:将et3n(720μl,5.16mmol)添加到5

(4


‑3‑
硝基苯基)四唑(300mg,1.43mmol)和哌啶(185μl,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥有机相。将滤液真空浓缩,以得到为深橙色粘稠油状物的标题化合物(406mg,1.43mmol,收率100%,纯度97%)。uplc

ms(方法2)0.92min时m/z 275.2(m h)

,273.1(m

h)


[1135]
步骤2:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯胺:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到经过滤的上述步骤1的产物(394mg,1.44mmol)的etoh(6.4ml)溶液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物溶于dcm(5ml)中,并通过相分离器干燥。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(206mg,0.801mmol,收率56%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)0.78min时m/z243.1(m

h)


[1136]
步骤3:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(61.5mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粘性膏状固体的标题化合物(37.4mg,0.078mmol,收率31%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.45min时m/z 473.4(m h)

,471.3(m

h)


[1137]
步骤4:4

甲氧基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(35mg,0.074mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(296μl,0.296mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为淡黄色固体的标题化合物(29.1mg,0.060mmol,收率81%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.31min时m/z 459.2(m h)

,457.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ16.79(br s,1h),13.10(br s,1h),8.74(s,1h),8.42(d,j=2.2hz,1h),8.12(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.98(d,j=2.0hz,1h),7.67(dd,j=
8.3,2.0hz,1h),7.37(d,j=8.3hz,1h),7.32(d,j=8.8hz,1h),3.95(s,3h),2.83

2.71(m,4h),1.71

1.63(m,4h),1.58

1.50(m,2h)。
[1138]
实施例260:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1139][1140]
步骤1:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例258的步骤2的产物(55.1mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(62.7mg,0.141mmol,收率56%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.50min时m/z 444.4(m h)

,442.3(m

h)


[1141]
步骤2:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤1的产物(60mg,0.135mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(541μl,0.541mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(57.8mg,0.125mmol,收率93%,纯度93%)。uplc

ms(方法1)1.33min时m/z 430.2(m h)

,428.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.34(br s,1h),9.77(br s,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.62(d,j=8.1hz,1h),7.48(br d,j=8.2hz,1h),7.32(d,j=2.0hz,1h),7.15(d,j=8.3hz,1h),5.16(br s,1h),3.71(br s,1h),3.15

2.85(m,4h),2.72

2.62(m,2h),1.86

1.76(m,1h),1.73

1.63(m,1h),1.51

1.41(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1142]
实施例261:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1143]
[1144]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例259的步骤2的产物(62.0mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌3天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅黄色固体的标题化合物(37.6mg,0.076mmol,收率30%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.65min时m/z 471.3(m h)

,469.3(m

h)


[1145]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(35mg,0.074mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(298μl,0.298mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为淡棕色固体的标题化合物(30.9mg,0.068mmol,收率91%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.51min时m/z 457.3(m h)

,455.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ16.75(br s,1h),13.22(br s,1h),9.33(br s,1h),8.36(d,j=1.9hz,1h),8.07(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.86(d,j=2.1hz,1h),7.75(dd,j=8.4,2.1hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.29(d,j=8.4hz,1h),3.05(q,j=7.4hz,2h),2.77

2.67(m,4h),1.56

1.49(m,4h),1.48

1.41(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1146]
实施例262:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1147][1148]
步骤1:(r)
‑3‑

‑1‑
(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶:将et3n(449μl,3.22mmol)添加到1


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(196mg,0.895mmol)和(r)
‑3‑
氟哌啶盐酸盐(125mg,0.895mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥有机相。将滤液真空浓缩,以得到为深黄色固体的标题化合物(273mg,0.895mmol,收率100%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.15min时m/z未电离。
[1149]
步骤2:(r)
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯胺:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(273mg,0.895mmol,纯度99%)的etoh(19ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌3天。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,以得到为膏状固体的标题化合物(239mg,0.867mmol,收率96%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.37min时m/z 273.1(m h)


[1150]
步骤3:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(69.1mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌2天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(55.7mg,0.112mmol,收率44%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z 499.3(m h)

,497.2(m

h)


[1151]
步骤4:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(53mg,0.106mmol)溶于thf(5ml)中,用1m lioh(aq)(425μl,0.425mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。再添加1m lioh(aq)(425μl,0.425mmol),并将反应混合物在40℃搅拌1h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(21.3mg,0.043mmol,收率40%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.39min时m/z 485.3(m h)

,483.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.32(br s,1h),9.45(br s,1h),8.35(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.64

7.57(m,2h),7.49(d,j=2.2hz,1h),7.31(d,j=8.5hz,1h),4.86

4.64(m,1h),3.21

3.11(m,1h),3.07

2.98(m,5h),2.95

2.85(m,2h),2.81

2.74(m,1h),2.00

1.86(m,1h),1.82

1.72(m,1h),1.71

1.53(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1152]
实施例263:(s)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1153][1154]
步骤1:(s)
‑4‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将et3n(906μl,6.50mmol)添加到4


‑3‑
硝基苄腈(300mg,1.81mmol)和(s)

哌啶
‑3‑
醇盐酸盐(249mg,1.81mmol)的dcm(20ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌过夜。添加1m hcl(aq)(2ml),并真空浓缩有机相,以得到为深橙色粘稠油状物的标题化合物(465mg,1.81mmol,收率100%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.02min时m/z 248.3(m h)

,246.2(m

h)


[1155]
步骤2:(s)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(447mg,1.81mmol)、铁粉(2.48g,44.4mmol)、氯化铵(116mg,2.17mmol)、ipa(15ml)和水(7.6ml)的混合物在90℃搅拌20h。将混合物通过过滤,用meoh(25ml)冲洗,并将滤液真空浓缩。将残余物用dcm(20ml)稀释,通过相分离器干燥,并将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深橙色固体的标题化合物(190mg,0.875mmol,收率48%,纯度100%)。uplc

ms(方法2)0.95min时m/z 218.3(m h)


[1156]
步骤3:(s)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
甲酯:将上述步骤2的产物(55.1mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(42.7mg,0.094mmol,收率37%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.50min时m/z 444.4(m h)

,442.3(m

h)


[1157]
步骤4:(s)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤3的产物(40mg,0.090mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(361μl,0.361mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(34.7mg,0.078mmol,收率87%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.33min时m/z 430.3(m h)

,428.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.34(br s,1h),9.76(br s,1h),8.35(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.48(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.31(d,j=1.9hz,1h),7.15(d,j=8.3hz,1h),5.16(s,1h),3.70(br s,1h),3.13

2.82(m,4h),2.71

2.61(m,2h),1.85

1.75(m,1h),1.73

1.62(m,1h),1.51

1.41(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1158]
实施例264:(s)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1159][1160]
步骤1:(s)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将实施例263的步骤2的产物(54.7mg,0.252mmol)悬浮于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(91.9mg,0.206mmol,收率82%,纯度100%)。uplc

ms(方法1)1.31min时m/z 446.3(m h)

,444.3(m

h)


[1161]
步骤2:(s)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

羟基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤2的产物(89mg,0.200mmol)溶于thf(5ml)中,并用1m lioh(aq)(799μl,0.799mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊
悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(79.6mg,0.179mmol,收率90%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.14min时m/z 432.2(m h)

,430.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.19(br s,1h),9.24(br s,1h),8.36(d,j=2.2hz,1h),8.16(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.45(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.41(d,j=1.9hz,1h),7.32(d,j=8.8hz,1h),7.19(d,j=8.3hz,1h),5.10(s,1h),3.89(s,3h),3.77

3.69(m,1h),2.95

2.85(m,2h),2.79

2.71(m,1h),2.70

2.62(m,1h),1.90

1.81(m,1h),1.76

1.67(m,1h),1.58

1.37(m,2h)。
[1162]
实施例265:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1163][1164]
步骤1:(r)
‑3‑

‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶:将et3n(449μl,3.22mmol)添加到实施例214的步骤1的产物(187mg,0.895mmol)和(r)
‑3‑
氟哌啶盐酸盐(125mg,0.895mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥有机相并真空浓缩,以得到为深橙色粘稠油状物的标题化合物(281mg,0.895mmol,收率100%,纯度93%)。uplc

ms(方法2)1.20min时m/z未电离。
[1165]
步骤2:(r)
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯胺:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(281mg,0.895mmol,纯度93%)的etoh(19ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌3天。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,以得到为浅黄色粘稠油状物的标题化合物(241mg,0.863mmol,收率96%,纯度96%)。uplc

ms(方法2)1.14min时m/z未电离。
[1166]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(66.1mg,0.237mmol,纯度96%)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(73.0mg,0.144mmol,收率61%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.31min时m/z 491.3(m h)

,489.2(m

h)


[1167]
步骤4:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤3的产物(71mg,0.141mmol,纯度97%)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(579μl,0.579mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用
etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(55.8mg,0.111mmol,收率77%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.25min时m/z 477.2(m h)

,475.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.16(br s,1h),9.95(s,1h),8.81(br s,1h),8.42(d,j=2.2hz,1h),8.14(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.79(d,j=2.4hz,1h),7.54(dd,j=8.6,2.5hz,1h),7.47(d,j=8.6hz,1h),7.32(d,j=8.8hz,1h),4.95

4.79(m,1h),3.93(s,3h),3.07

2.70(m,4h),1.97

1.74(m,3h),1.74

1.64(m,1h)。
[1168]
实施例266:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1169][1170]
步骤1:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例265的步骤2的产物(66.6mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.302mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粘性膏状固体的标题化合物(35.6mg,0.071mmol,收率28%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 489.3(m h)

,487.3(m

h)


[1171]
步骤2:(r)
‑4‑
乙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤2的产物(33mg,0.068mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(270μl,0.270mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为膏状固体的标题化合物(29.4mg,0.061mmol,收率90%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.43min时m/z 473.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.31(br s,1h),9.97(s,1h),9.38(br s,1h),8.41(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.72(d,j=2.5hz,1h),7.62(app.d,j=8.0hz,2h),7.44(d,j=8.6hz,1h),4.84

4.67(m,1h),3.13

2.94(m,3h),2.83

2.74(m,2h),2.69

2.61(m,1h),2.00

1.85(m,1h),1.82

1.70(m,1h),1.70

1.55(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1172]
实施例267:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1173][1174]
步骤1:4


‑3‑
(氯磺酰基)苯甲酸甲酯:将4


‑3‑
(氯磺酰基)苯甲酸(500mg,1.67mmol)和socl2(5ml)的混合物加热回流4h。冷却至室温后,将混合物真空浓缩,并将残余物在0℃缓慢添加到meoh(10ml)中。将混合物真空浓缩,以得到被4


‑3‑
(氯磺酰基)苯甲酸污染的、为米黄色固体的标题化合物(758mg,1.45mmol,收率87%,纯度60%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.50

8.46(m,1h),7.78

7.68(m,2h),3.86(s,3h)。
[1175]
步骤2:4


‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺(240mg,0.653mmol,纯度60%)、上述步骤1的产物(341mg,1.09mmol)和吡啶(0.25ml,3.09mmol)在dcm(6.5ml)中的混合物在室温搅拌2天。将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

30%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米黄色固体的标题化合物(325mg,0.605mmol,收率93%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)2.00min时m/z 521.1(m h)

,519.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.49(s,1h),8.46(br s,1h),8.04(br s,2h),7.47

7.41(m,1h),7.38

7.34(m,1h),7.34

7.28(m,1h),3.88(s,3h),2.77(t,j=5.2hz,4h),1.62

1.54(m,4h),1.51

1.44(m,2h)。
[1176]
步骤3:4


‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)

n

((2

(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将nah(36mg,0.900mmol,60%w/w在矿物油中)的thf(5ml)悬浮液冷却至0℃,并用上述步骤2的产物(325mg,0.605mmol)的thf(5ml)溶液缓慢处理。将混合物温热至rt并搅拌1h,然后用sem

cl(0.150ml,0.847mmol)进行处理。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(15ml)小心猝灭,并用etoac(3
×
40ml)萃取。将合并的有机相用盐水(15ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到硅胶上,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

20%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为透明无色油状物的标题化合物(275mg,0.418mmol,收率69%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)2.30min时m/z 651.7(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.44

8.40(m,1h),8.11

8.04(m,2h),7.69

7.63(m,1h),7.34

7.28(m,2h),5.45(br s,1h),5.00(br s,1h),3.86(s,3h),3.38(br s,2h),2.90

2.79(m,4h),1.55(br s,4h),1.53

1.48(m,2h),0.67(t,j=8.0hz,2h),

0.16(s,9h)。
[1177]
步骤4:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:建立两个反应。将上述步骤3的产物(20mg,0.030mmol)和三丁基(环丙基)锡烷(20mg,0.060mmol)在二噁烷(0.5ml)中的混合物用n2吹扫10min,然后添加
t
buxphos pd g3(2.5mg,3.15μmol)。用n2吹扫混合物5min,然后加热至回流并搅拌过夜。使用上述步骤3的产物(80mg,0.122mmol)进行相同的反应。将两种反应混合物合并,浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为与4

丁基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(29%杂质)的混合物的标题化合物(80mg,
0.078mmol,收率51%,纯度47%)。uplc

ms(方法1)2.03min时m/z 483.3(m h)

,481.3(m

h)


[1178]
步骤5:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤4的产物(80mg,0.078mmol,纯度47%)和lioh(30mg,0.702mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,2.4ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。用水(5ml)稀释混合物,并使用1m hcl(aq)将ph调节至~ph 4。用etoac(3
×
20ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,60%至90%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(17.4mg,0.037mmol,收率47%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.88min时m/z 469.3(m h)

,467.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.44(d,j=1.9hz,1h),7.98(d,j=7.8hz,1h),7.35

7.26(m,2h),7.25

7.17(m,1h),7.12(d,j=8.2hz,1h),2.88

2.77(m,5h),1.63

1.55(m,4h),1.52

1.45(m,2h),1.11

1.04(m,2h),0.86

0.79(m,2h)。未观察到两个可交换的质子。
[1179]
实施例268:4

丁基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1180][1181]
通过制备hplc(waters,acid(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,60%至90%mecn的水溶液)从实施例267的步骤5的反应中获得作为副产物的、为白色固体的标题化合物(11.7mg,0.023mmol,收率53%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)2.05min时m/z 485.3(m h)

,483.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.39(d,j=1.8hz,1h),8.03(d,j=7.5hz,1h),7.53(d,j=7.9hz,1h),7.43

7.28(m,2h),7.26

7.15(m,1h),2.92(t,j=7.9hz,2h),2.81

2.66(m,4h),1.61

1.41(m,8h),1.39

1.29(m,2h),0.87(t,j=7.3hz,3h)。未观察到两个可交换的质子。
[1182]
实施例269:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸
[1183][1184]
步骤1:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯:将实施例262的步骤2的产物(68.6mg,0.252mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(81μl,1.01mmol)的混合物中,并用3

(氯磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.302mmol)的
dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌2天。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(95.6mg,0.191mmol,收率76%)。uplc

ms(方法1)1.37min时m/z 501.3(m h)

,499.2(m

h)


[1185]
步骤2:(r)
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
甲氧基苯甲酸:将上述步骤2的产物(93mg,0.186mmol)溶于thf(5ml)中,并用1m lioh(aq)(743μl,0.743mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌20h。添加另外的1m lioh(aq)(743μl,0.743mmol),并将反应在40℃再搅拌3天。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥,以得到为白色固体的标题化合物(69.4mg,0.134mmol,收率72%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.22min时m/z 487.2(m h)

,485.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.18(br s,1h),8.82(br s,1h),8.36(d,j=2.2hz,1h),8.15(dd,j=8.7,2.2hz,1h),7.65(d,j=2.2hz,1h),7.54(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.41

7.27(m,2h),4.94

4.78(m,1h),3.92(s,3h),3.15

2.91(m,3h),2.89

2.81(m,1h),1.98

1.74(m,3h),1.73

1.61(m,1h)。溶剂遮蔽了三个质子。
[1186]
实施例270:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1187][1188]
步骤1:3

甲基
‑1‑
(2

硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇:将et3n(720μl,5.18mmol)添加到1


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯(201μl,1.44mmol)和3

甲基氮杂环丁烷
‑3‑
醇盐酸盐(230mg,1.87mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得溶液在室温搅拌20h。添加1m hcl(aq)(2ml),并通过相分离器干燥有机相并真空浓缩,以得到为浅橙色粘稠油状物的标题化合物(396mg,1.44mmol,收率100%)。uplc

ms(方法2)1.34min时m/z未电离。
[1189]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
醇:室温下,将87l型5%pd/c(50%w/w水)(107mg,0.025mmol)的etoh(1ml)溶液添加到上述步骤1的产物(396mg,1.44mmol)的etoh(6.4ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下、在h2(4巴压力)下搅拌19h。通过过滤并用meoh(20ml)洗涤,从而除去催化剂。将滤液真空浓缩,并将残余物悬浮于dcm(5ml)中,并通过相分离器干燥。将粗产物直接通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅橙色固体的标题化合物(326mg,1.32mmol,收率92%)。uplc

ms(方法2)1.11min时m/z 247.3(m h)


[1190]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(62.5mg,0.254mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(82μ
l,1.02mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌20h。将粗产物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅粉色粘稠油状物的标题化合物(12.7mg,0.026mmol,收率10%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.52min时m/z 473.4(m h)

,471.3(m

h)


[1191]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(12.7mg,0.027mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(108μl,0.108mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液,并将反应在30℃搅拌2天。添加另外的1m lioh(aq)(108μl,0.108mmol),并将反应在40℃搅拌5h。添加另外的1m lioh(aq)(108μl,0.108mmol),并将反应在40℃搅拌3天。添加另外的1m lioh(aq)(108μl,0.108mmol),并将反应在40℃搅拌24h。添加另外的1m lioh(aq)(500μl,0.500mmol),并将反应在40℃搅拌24h。将反应混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,并使用1m hcl(aq)中和至~ph 6。超声处理所得的块状悬浮液以得到混浊悬浮液,将该混浊悬浮液真空浓缩至~2ml。通过过滤收集沉淀物,用水(2
×
2ml)洗涤。将固体悬浮于mecn(4ml)中,真空浓缩并在50℃干燥。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(4mg,8.46μmol,收率32%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.37min时m/z 459.3(m h)

,457.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.03(br s,1h),9.60(br s,1h),8.26(d,j=1.8hz,1h),8.09(d,j=7.7hz,1h),7.60(d,j=7.5hz,1h),7.28(br s,1h),6.49(d,j=8.6hz,1h),6.33(br s,1h),5.50(s,1h),4.00(d,j=8.1hz,2h),3.89(d,j=8.1hz,2h),2.94(q,j=7.4hz,2h),1.42(s,3h),1.17(t,j=7.4hz,3h)。
[1192]
实施例271:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(吡唑
‑1‑
基)苯甲酸
[1193][1194]
步骤1:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(吡唑
‑1‑
基)苯甲酸甲酯:向实施例267的步骤3的脱气溶液(100mg,0.152mmol)的dmso(0.75ml)中添加吡唑(25.0mg,0.367mmol)、cui(10mg,0.053mmol)、l

脯氨酸(8.0mg,0.069mmol)和k2co3(75.0mg,0.543mmol)。将混合物加热至90℃过夜。将混合物用水(10ml)和etoac(10ml)稀释,并过滤除去固体。用etoac(3
×
15ml)萃取滤液,然后合并有机相,用盐水(10ml)洗涤,并通过相分离器干燥。在真空下除去溶剂,并将粗产物通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(0.30g,0.047mmol,收率31%,纯度80%)。uplc

ms(方法1)1.98min时m/z 509.2(m h)

,507.2(m

h)

。1h nmr
(500mhz,dmso

d6)δ13.68(s,1h),10.00(s,1h),8.51(d,j=2.0hz,1h),8.45

8.35(m,1h),8.31

8.25(m,1h),8.02

7.96(m,1h),7.85(d,j=8.3hz,1h),7.81

7.77(m,1h),7.46

7.40(m,1h),7.38

7.33(m,1h),6.69(s,1h),2.74

2.66(m,4h),1.63

1.55(m,4h),1.52

1.46(m,2h)。
[1195]
步骤2:3

(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(吡唑
‑1‑
基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(30mg,0.047mmol)和lioh(5.6mg,0.23mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,1ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(9.0mg,0.018mmol,收率37%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.33min时m/z 495.2(m h)

,493.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.68(s,1h),10.00(s,1h),8.51(d,j=2.0hz,1h),8.45

8.35(m,1h),8.31

8.25(m,1h),8.02

7.96(m,1h),7.85(d,j=8.3hz,1h),7.81

7.77(m,1h),7.46

7.40(m,1h),7.38

7.33(m,1h),6.69(s,1h),2.74

2.66(m,4h),1.63

1.55(m,4h),1.52

1.46(m,2h)。
[1196]
实施例272:4

(氧杂环丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1197][1198]
步骤1:4


‑2‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)

n

((2

(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例228步骤1的产物(1.20g,2.30mmol)的thf(10ml,122mmol)溶液冷却至0℃,然后用氢化钠(0.138g,3.45mmol,60%w/w在矿物油中)进行处理。将混合物温热至rt并搅拌1h,然后用sem

cl(0.572ml,3.22mmol)进行处理。将所得的混合物在室温搅拌过夜,然后用水(50ml)稀释并用etoac(50ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%tbme/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(1.33g,1.8mmol,收率80%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)2.30min时m/z651.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.11(d,j=1.9hz,1h),8.04(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.71

7.64(m,1h),7.62(dd,j=8.3,1.8hz,1h),7.30(d,j=8.6hz,1h),7.27

7.21(m,1h),5.76(s,2h),3.61(s,3h),3.52

3.42(m,2h),3.00

2.75(m,4h),1.54

1.48(m,6h),0.84

0.76(m,2h),

0.13(s,9h)。
[1199]
步骤2:5


‑2‑
(羟甲基)

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)

n

((2

(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺:将上述步骤1的产物(1.20g,1.66mmol,纯度90%)的thf(20ml,244mmol)溶液冷却至0℃,然后用2.0m lialh4的thf(0.921ml,1.8mmol,纯度90%)溶液进行处理。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物小心地用水(20ml)猝灭,并用etoac
(100ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

20%tbme/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(0.685g,1.00mmol,收率60%,纯度90%)。uplc

ms(方法1)2.25min时m/z 622.9(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.98

7.88(m,2h),7.80(d,j=8.3hz,1h),7.70

7.61(m,1h),7.29(d,j=8.6hz,1h),7.19(d,j=2.3hz,1h),5.48(t,j=5.3hz,1h),4.64(d,j=45.8hz,2h),3.32(s,2h),2.97

2.92(m,4h),1.62

1.45(m,6h),0.90

0.80(m,2h),0.77

0.68(m,2h),

0.15(s,9h)。
[1200]
步骤3:5


‑2‑
甲酰基

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)

n

((2

(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺:用mno2(0.955g,10.9mmol)处理上述步骤2的产物(0.685g,1.00mmol,纯度90%)的dcm(20ml,311mmol)溶液。将混合物在室温搅拌2h,然后通过过滤,并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

20%tbme/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(0.410g,0.60mmol,收率61%,纯度92%)。uplc

ms(方法1)2.35min时m/z 621.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ10.10(d,j=0.8hz,1h),8.23

8.07(m,1h),8.02(d,j=2.0hz,1h),7.90(d,j=8.3hz,1h),7.65(dd,j=8.8,2.3hz,1h),7.28(d,j=8.6hz,1h),7.08(d,j=2.3hz,1h),5.48(d,j=10.7hz,1h),4.87(d,j=10.8hz,1h),3.08

3.02(br m,4h),1.65

1.52(m,6h),0.93

0.78(m,2h),0.73

0.62(m,2h),

0.15(s,9h)。
[1201]
步骤4:5


‑2‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基)

n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)

n

((2

(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺:将三甲基氧化硫碘(0.581g,2.64mmol)的叔丁醇(10ml,105mmol)溶液用ko
t
bu(0.296g,2.64mmol)进行处理。将混合物在50℃搅拌30min,然后用上述步骤3的产物(0.410g,0.607mmol,纯度92%)进行处理。将所得的混合物在50℃搅拌过夜,然后过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

20%tbme/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(0.165g,0.24mmol,收率40%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)2.40min时m/z 649.3。
[1202]
步骤5:4

(氧杂环丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)

n

((2

(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(0.160g,0.234mmol)、三乙胺(0.069ml,0.494mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(0.040g,0.049mmol)的meoh(10ml)溶液在100℃、在co气氛(4巴)下搅拌。24小时后,将反应冷却,通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

20%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(0.085g,0.134mmol,收率57%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)2.28min时m/z 629.4(m h)


[1203]
步骤6:4

(氧杂环丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤5的产物(0.085g,0.134mmol,纯度99%)的thf(5ml,0.13mmol)溶液用1.0m tbaf的thf(0.135ml,0.135mmol)溶液进行处理,并在室温搅拌16h。添加另外的1.0m tbaf的thf(0.135ml,0.135mmol),并将所得的混合物在40℃加热80h。然后将混合物用lioh(9.71mg,0.40mmol)的水(2ml)溶液进行处理,并在室温搅拌3h。使用1.0m柠檬酸(aq)将混合物酸化,并用etoac(50ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷、然后是0

10%meoh/etoac)进行纯化,以得到为无色固体的标题化合物(10.3mg,0.020mmol,收率15%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.73min时m/z 485.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.37(s,1h),9.61(s,1h),
8.31

8.21(m,2h),8.16(d,j=8.0hz,1h),7.45(d,j=8.5hz,1h),7.31(d,j=2.2hz,1h),7.21(d,j=8.4hz,1h),6.34(t,j=7.5hz,1h),4.69(td,j=7.9,5.9hz,1h),4.57(dt,j=9.1,6.1hz,1h),3.19

3.09(m,1h),2.79

2.67(m,2h),2.60

2.53(m,2h),2.42

2.32(m,1h),1.54

1.46(m,4h),1.45

1.38(m,2h)。
[1204]
实施例273:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,3

三唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1205][1206]
步骤1:1

(4


‑2‑
硝基苯基)哌啶:将哌啶(9.88ml,45.5mmol)添加到4


‑1‑

‑2‑
硝基苯(5.60ml,45.5mmol)的mecn(50ml)溶液中,然后将所得的溶液在室温搅拌2h。将溶液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(13.4g,44.7mmol,收率97%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z 285.1(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)7.99(d,j=2.4hz,1h),7.71(dd,j=8.9,2.5hz,1h),7.24(d,j=8.9hz,1h),3.01

2.86(m,4h),1.63

1.55(m,4h),1.55

1.49(m,2h)。
[1207]
步骤2:1

(2

硝基
‑4‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(12.30g,43.1mmol,纯度94%)、二(频哪醇合)二硼(13.2g,51.8mmol)、koac(12.7g,129mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(3.16g,4.31mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热16h。将混合物用水(250ml)稀释,并用etoac(250ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(15.6g,44.7mmol,收率97%,纯度85%)。uplc

ms(方法1)1.99min时m/z333.3(m h)


[1208]1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.95(d,j=1.6hz,1h),7.73(dd,j=8.4,1.6hz,1h),7.23(d,j=8.4hz,1h),3.10

2.99(m,4h),1.67

1.49(m,6h),1.29(s,12h)。
[1209]
步骤3:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯胺:用10%pd/c(3.75g,3.52mmol)处理上述步骤2的产物(15.6g,35.2mmol,纯度85%)的meoh(20ml,494mmol)溶液。将所得的混合物氢化(2巴)16h,然后通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色固体的标题化合物(5.20g,12.0mmol,收率41%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.41min时m/z 303.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.04(d,j=1.4hz,1h),6.90(dd,j=7.7,1.5hz,1h),6.84(d,j=7.7hz,1h),4.63(s,2h),2.80

2.70(m,4h),1.65(p,j=5.6hz,4h),1.55

1.49(m,2h),1.26(s,12h)。
[1210]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼

‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤3的产物(3.53g,11.1mmol,纯度95%)、3

(氯磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯(3.20g,12.18mmol)和吡啶(3.60ml,44.5mmol)的dcm(20ml)溶液在室温下剧烈搅拌41h。将反应混合物上样到上,并通过硅胶柱层析(80g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(4.89g,9.16mmol,收率83%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)2.12min时m/z 529.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.04(br s,1h),8.38(d,j=1.9hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.62(d,j=8.1hz,1h),7.34(dd,j=7.9,1.5hz,1h),7.31(d,j=1.4hz,1h),7.07(d,j=7.9hz,1h),3.85(s,3h),3.05(q,j=7.4hz,2h),2.68(app.t,j=5.2hz,4h),1.59

1.49(m,4h),1.49

1.41(m,2h),1.24

1.18(m,15h)。
[1211]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,3

三唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有上述步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、4


‑1‑
甲基

1,2,3

三唑(0.055g,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.37mmol)的二噁烷(5ml,0.28mmol)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使反应混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.106g,0.22mmol,收率77%)。uplc

ms(方法1)1.67min时m/z 484.4(m h)


[1212]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,3

三唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.658ml,0.658mmol)添加到上述步骤5的产物(0.106g,0.219mmol)的thf(5ml,61.0mmol)溶液中,并在室温搅拌过夜。然后使用10%w/v柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为白色固体的标题化合物(67.2mg,0.136mmol,收率65%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 470.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.37(br s,1h),9.26(br s,1h),8.38(d,j=1.9hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j=8.1hz,1h),7.32(dd,j=8.2,2.1hz,1h),7.29

7.24(m,2h),3.95(s,3h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.66(t,j=5.3hz,4h),1.62

1.55(m,4h),1.51

1.44(m,2h),1.23(t,j=7.4hz,3h)。
[1213]
实施例274:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,3

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1214][1215]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,3

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、5


‑1‑
甲基

1,2,3

三唑(0.055g,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.36mmol)的二噁烷(5ml,0.28mmol)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使反应混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余
物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(0.115g,0.238mmol,收率85%)。uplc

ms(方法1)1.65min时m/z 484.4(m h)


[1216]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,3

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.713ml,0.71mmol)添加到上述步骤1的产物(0.115g,0.238mmol)的thf(5ml)溶液中,并在室温搅拌过夜。然后使用10%w/v柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为白色固体的标题化合物(76.1mg,0.154mmol,收率67%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.55min时m/z 470.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.99(br s,1h),8.42(d,j=1.8hz,1h),8.36(s,1h),8.05(dd,j=7.9,1.8hz,1h),7.70(d,j=2.0hz,1h),7.56(d,j=8.0hz,1h),7.49(dd,j=8.2,2.0hz,1h),7.21(d,j=8.3hz,1h),4.06(s,3h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.61(t,j=5.2hz,4h),1.57(p,j=5.4hz,4h),1.50

1.45(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1217]
实施例275:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(噻唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1218][1219]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(噻唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、5

溴噻唑(0.056g,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.37mmol)的二噁烷(5ml)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热6h。使反应混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.100g,0.19mmol,收率69%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.80min时m/z 486.3(m h)


[1220]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(噻唑
‑5‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1.0m lioh(aq)(0.587ml,0.587mmol)添加到上述步骤1的产物(0.100g,0.196mmol,纯度95%)的thf(5ml)溶液中,并在室温搅拌过夜。然后用10%w/v柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为白色固体的标题化合物(71.2mg,0.143mmol,收率75%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.75min时m/z 472.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.36(br s,1h),9.16(br s,1h),9.03(s,1h),8.44(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),8.05(s,1h),7.62(d,j=8.0hz,1h),7.42(dd,j=8.3,2.2hz,1h),7.28(d,j=2.2hz,1h),7.19(d,j=8.3hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.67(t,j=5.2hz,4h),1.59(p,j=5.7hz,4h),1.48(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1221]
实施例276:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(吡唑
‑3‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1222][1223]
向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、3

溴吡唑(0.050g,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.37mmol)的二噁烷(5ml)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热10h。将混合物用1m naoh(aq)(2ml)进行处理,并在室温搅拌1h,然后用tbme(50ml)萃取。用饱和nh4cl(aq)(1ml)中和水相,并用etoac(20ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,10

80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为棕色固体的标题化合物(18.2mg,0.04mmol,收率14%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z 455.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.13(br s,1h),8.99(s,1h),8.42(d,j=1.8hz,1h),8.07(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.67(s,1h),7.62

7.52(m,2h),7.48(dd,j=8.2,2.0hz,1h),7.18(d,j=8.3hz,1h),6.43(d,j=2.2hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.68

2.58(m,4h),1.57(p,j=5.4hz,4h),1.50

1.44(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1224]
实施例277:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1225][1226]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、4


‑1‑
甲基吡唑(0.054g,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.37mmol)的二噁烷(5ml)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使反应混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

60%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(0.105g,0.214mmol,收率76%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.76min时m/z 483.4(m h)


[1227]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1.0m lioh(aq)(0.640ml,0.640mmol)添加到上述步骤1的产物(0.105g,0.21mmol,纯度98%)的thf(5ml)溶液中,并将所得的混合物在室温搅拌过夜。然后用10%w/v柠檬酸
(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为棕褐色固体的标题化合物(41.9mg,0.085mmol,收率41%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.64min时m/z 469.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.40(s,1h),8.92(s,1h),8.48(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.91(s,1h),7.59(d,j=8.1hz,1h),7.58(d,j=0.8hz,1h),7.28(d,j=2.0hz,1h),7.21(dd,j=8.2,2.1hz,1h),7.14(d,j=8.3hz,1h),3.84(s,3h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.59(t,j=5.2hz,4h),1.59(p,j=5.5hz,4h),1.52

1.45(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1228]
实施例278:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1,3,4

噻二唑
‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1229][1230]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1,3,4

噻二唑
‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、2



1,3,4

噻二唑(0.056g,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.36mmol)的二噁烷(4ml,0.28mmol)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热16h。使反应混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(0.021g,0.04mmol,收率13%,纯度86%)。uplc

ms(方法1)1.78min时m/z 487.3(m h)


[1231]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1,3,4

噻二唑
‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.111ml,0.11mmol)添加到上述步骤1的产物(0.021g,0.04mmol,纯度86%)的thf(5ml)溶液中,并将所得的混合物在室温搅拌过夜。然后使用10%w/v柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为白色固体的标题化合物(1.8mg,3.62μmol,收率10%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.63min时m/z 473.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.55(br s,1h),8.40(d,j=1.8hz,1h),8.07(d,j=8.1hz,1h),7.66(d,j=2.0hz,2h),7.59(d,j=8.0hz,1h),7.21(d,j=8.1hz,1h),3.08(q,j=7.4hz,2h),2.77(t,j=5.8hz,4h),1.60

1.54(m,4h),1.51

1.45(m,2h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1232]
实施例279:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1233][1234]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、4


‑5‑
甲基异噁唑(0.055g,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.36mmol)的二噁烷(4ml,0.28mmol)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热16h。使反应混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

30%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为黄色油状物的标题化合物(0.110g,0.22mmol,收率76%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.90min时m/z 484.4(m h)


[1235]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.682ml,0.682mmol)添加到上述步骤1的产物(0.110g,0.23mmol,纯度95%)的thf(5ml)溶液中,并在室温搅拌过夜。然后使用10%w/v柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到粗产物混合物。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,10%至80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(13.3mg,0.03mmol,收率12%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.79min时m/z 470.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.69(s,1h),8.43(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=7.9,1.8hz,1h),7.64(dd,j=7.8hz,1h),7.34

7.13(m,3h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.63(t,j=5.2hz,4h),2.42(s,3h),1.59(p,j=5.4hz,4h),1.48(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1236]
实施例280:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑3‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1237][1238]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑3‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.150g,0.28mmol,纯度99%)、3


‑1‑
甲基吡唑(0.035ml,0.34mmol)、k3po4(0.078g,0.34mmol)的二噁烷(5ml)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.04mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使反应混合物冷却至室温,过滤,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱
体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡棕色固体的标题化合物(0.085g,0.16mmol,收率57%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z 483.3(m h)


[1239]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑3‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.82ml,0.582mmol)添加到上述步骤1的产物(0.085g,0.176mmol,纯度92%)的thf(3.5ml)溶液中,并将所得的混合物在室温搅拌72h。然后使用1m柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为白色固体的标题化合物(44mg,0.089mmol,收率51%)。uplc

ms(方法1)1.66min时m/z 469.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.4(s br,1h),8.91(s,1h),8.45(d,j=1.8hz,1h),8.07(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.66(d,j=2.2hz,1h),7.60

7.53(m,2h),7.43(dd,j=8.2,2.0hz,1h),7.15(d,j=8.3hz,1h),6.43(d,j=2.2hz,1h),3.84(s,3h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.63(t,j=5.2hz,4h),1.63

1.55(m,4h),1.51

1.44(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1240]
实施例281:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基氨磺酰基)苯甲酸
[1241][1242]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.140g,0.26mmol,纯度99%)、5


‑1‑
甲基吡唑(51.2mg,0.32mmol)、k3po4(0.073g,0.34mmol)的二噁烷(5ml)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.022g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使反应混合物冷却至室温,过滤,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.105g,0.22mmol,收率82%)。uplc

ms(方法1)1.79min时m/z 483.6(m h)


[1243]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基吡唑
‑3‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(3.45ml,3.49mmol)添加到上述步骤1的产物(0.105g,0.22mmol)的thf(4ml)溶液中,并在室温搅拌过夜。然后使用1m柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为淡棕色固体的标题化合物(71mg,0.144mmol,收率66%)。uplc

ms(方法1)1.60min时m/z 469.6(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.37(br s,1h),9.18(s,1h),8.40(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.1hz,1h),7.42(d,j=1.9hz,1h),7.26

7.19(m,3h),6.22(d,j=1.9hz,1h),3.71(s,3h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.66(t,j=5.3hz,4h),1.65

1.55(m,4h),1.53

1.44(m,2h),1.23(t,j=7.4hz,3h)。
[1244]
实施例282:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(2

甲基噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1245][1246]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(2

甲基噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有实施例273的步骤4的产物(0.140g,0.27mmol,纯度99%)、5


‑2‑
甲基噻唑(56.6mg,0.318mmol)、k3po4(0.073g,0.36mmol)的二噁烷(5ml)和水(1ml)溶液的反应容器中添加xphos pd g3(0.023g,0.03mmol)。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热3h。使反应混合物冷却至室温,过滤,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.096g,0.19mmol,收率71%)。uplc

ms(方法1)1.92min时m/z 500.2(m h)


[1247]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(2

甲基噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.88ml,2.88mmol)添加到上述步骤1的产物(0.096g,0.19mmol)的thf(4ml)溶液中,并在室温搅拌过夜。然后使用1m柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物,以得到与mecn(5ml)共沸的物质,从而得到为淡棕色固体的标题化合物(68mg,0.133mmol,收率69%)。uplc

ms(方法1)1.82min时m/z 486.5(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.37(br s,1h),1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.36(s br,1h),9.12(s,1h),8.45(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=7.9,1.9hz,1h),7.75(s,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.34(dd,j=8.3,2.2hz,1h),7.21(d,j=2.2hz,1h),7.17(d,j=8.3hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.69

2.62(m,7h),1.64

1.55(m,4h),1.51

1.44(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1248]
实施例283:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1249][1250]
步骤1:1

(2

硝基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇:将et3n(720μl,5.16mmol)添加到实施例214的步骤1的产物(300mg,1.434mmol)和氮杂环丁烷
‑3‑
醇盐酸盐(204mg,1.86mmol)的dcm(6ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩,并将残余物用水(10ml)研磨,过滤并用水(2
×
10ml)洗涤。将固体在50℃干燥4h,以得到为深橙色固体的标题化合物(368mg,1.40mmol,收率98%)。uplc

ms(方法2)0.77min时m/
z未电离。
[1251]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氮杂环丁烷
‑3‑
醇:将上述步骤1的产物(368mg,1.40mmol)溶于meoh(500ml)中,并分成三份。向每一份中添加87l型5%pd/c(50%w/w水)(140mg,0.033mmol)的meoh(1ml)溶液。将各反应混合物在4巴、40℃时氢化6h至20h。将反应混合物合并,通过过滤并真空浓缩,以得到为浅棕色固体的标题化合物(316mg,1.32mmol,收率94%,纯度97%)。uplc

ms(方法2)0.56min时m/z 233.3(m h)


[1252]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(58.9mg,0.246mmol,纯度97%)悬浮于dcm(1ml)和吡啶(82μl,1.02mmol)的混合物中,然后用实施例183步骤1的产物(80mg,0.305mmol)的dcm(1ml)溶液进行处理。将所得的溶液在室温搅拌4天。将反应混合物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(37mg,0.081mmol,收率33%)。
[1253]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤3的产物(37mg,0.081mmol)溶于thf(2ml)中,并用1m lioh(aq)(323μl,0.323mmol)进行处理。逐滴添加meoh直至混合物成为溶液。将反应混合物在30℃搅拌20h。将混合物用水(3ml)稀释,真空浓缩,并将所得的水溶液用水稀释(至~5ml)。用etoac(2
×
5ml)洗涤水相,然后使用10%w/v柠檬酸(aq)中和至~ph 6。过滤所得的沉淀物,并用水(2
×
2ml)洗涤,然后在50℃真空干燥,以得到为浅棕色固体的标题化合物(7.1mg,0.015mmol,收率19%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)0.98min时m/z 443.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.18(br s,1h),9.72(s,1h),8.32(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.62(d,j=8.0hz,1h),7.59

7.49(m,1h),6.76(d,j=2.5hz,1h),6.63(d,j=8.9hz,1h),5.61(d,j=6.0hz,1h),4.53

4.46(m,1h),4.33

4.28(m,2h),3.75(dd,j=8.6,5.0hz,2h),2.98(q,j=7.4hz,2h),1.19(t,j=7.4hz,3h)。未观察到一个可交换的质子。
[1254]
实施例286:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1255][1256]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例273的步骤4的产物(140mg,0.265mmol)、5

溴异噻唑(52.1mg,0.318mmol)和k3po4(73.1mg,0.344mmol)在二噁烷(5ml)和水(1ml)中的混合物用xphos pd g3(22.4mg,0.026mmol)进行处理。将反应混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热3h。使混合物冷却至室温,然后过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(121mg,0.239mmol,收率90%,纯度96%)。
uplc

ms(方法2)1.94min时m/z 486.3(m h)


[1257]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噻唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.5ml,2.50mmol)添加到上述步骤1的产物(121mg,0.239mmol,纯度96%)的thf(5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。添加另外的1m lioh(aq)(1.75ml,1.75mmol),并将溶液搅拌过夜。使用1m柠檬酸(aq)将混合物调节至ph 6,通过过滤收集沉淀物并真空干燥,以得到为淡棕色固体的标题化合物(37.8mg,0.076mmol,收率32%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.85min时m/z 472.5(m h)

,470.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)13.3(br s,1h),9.26(br s,1h),8.53(d,j=1.8hz,1h),8.45(d,j=1.8hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.63(d,j=8.0hz,1h),7.55(d,j=1.8hz,1h),7.48(dd,j=8.3,2.2hz,1h),7.29(d,j=2.2hz,1h),7.21(d,j=8.3hz,1h),3.08(q,j=7.4hz,2h),2.71(t,j=5.3hz,4h),1.64

1.55(m,4h),1.53

1.44(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1258]
实施例287:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1259][1260]
步骤1:1

(4


‑2‑
硝基苯基)哌啶:将哌啶(9.88ml,100mmol)添加到4


‑1‑

‑2‑
硝基苯(5.60ml,45.5mmol)的mecn(50ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(13.4g,44.2mmol,收率97%,纯度94%)。uplc

ms(方法1):1.82min时m/z 285.1(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.99(d,j=2.4hz,1h),7.71(dd,j=8.9,2.5hz,1h),7.24(d,j=8.9hz,1h),3.01

2.86(m,4h),1.63

1.55(m,4h),1.55

1.49(m,2h)。
[1261]
步骤2:1

(2

硝基
‑4‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(1g,3.33mmol,纯度94%)、双(频哪醇合)二硼(1.27g,5.00mmol)、koac(0.981g,10.0mmol)、pdcl2(dppf)(0.244g,0.333mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用n2脱气5min。将反应在80℃加热12h。然后将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(50ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(1.40g,3.16mmol,收率95%,纯度75%)。uplc

ms(方法1):1.99min时m/z 333.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.95(d,j=1.6hz,1h),7.73(dd,j=8.4,1.6hz,1h),7.23(d,j=8.4hz,1h),3.04(t,j=5.1hz,4h),1.67

1.52(m,6h),1.29(s,12h)。
[1262]
步骤3:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯胺:用10%pd/c(4.25g,3.99mmol)处理上述步骤2的产物(15.6g,39.9mmol,纯度75%)的meoh(20ml,494mmol)溶液。将溶液在2巴的压力下氢化16h。将混合物通过过滤,并将滤
液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色固体的标题化合物(5.20g,16.4mmol,收率41%,纯度95%)。uplc

ms(方法1):1.41min时m/z 303.3(m h)

,纯度95%(254nm)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.04(d,j=1.4hz,1h),6.90(dd,j=7.7,1.5hz,1h),6.84(d,j=7.7hz,1h),4.63(s,2h),2.80

2.70(m,4h),1.65(p,j=5.6hz,4h),1.55

1.49(m,2h),1.26(s,12h)。
[1263]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤3的产物(3.53g,11.1mmol,纯度95%)、实施例203的步骤2的产物(3.20g,12.2mmol)和吡啶(3.60ml,44.5mmol)的dcm(20ml)溶液在室温下剧烈搅拌41h。将反应混合物真空浓缩到上。将粗产物通过硅胶柱层析(80g柱体,0

30%、然后是100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(4.89g,9.16mmol,收率83%,纯度99%)。uplc

ms(方法2):2.12min时m/z 529.4(m h)

,527.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.04(br s,1h),8.38(d,j=1.9hz,1h),8.11(dd,=8.0,1.9hz,1h),7.62(d,j=8.1hz,1h),7.34(dd,j=7.9,1.5hz,1h),7.31(d,j=1.4hz,1h),7.07(d,j=7.9hz,1h),3.85(s,3h),3.05(q,j=7.4hz,2h),2.68(t,j=5.2hz,4h),1.59

1.49(m,4h),1.49

1.41(m,2h),1.24

1.18(m,15h)。
[1264]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:向容纳有上述步骤4的产物(0.150g,0.284mmol,纯度99%)、5


‑1‑
甲基咪唑(0.055g,0.341mmol)、k3po4(0.078g,0.369mmol)和二噁烷(5ml,0.284mmol)和水(1ml)的反应容器中添加xphos pd g3(0.024g,0.028mmol)。将所得的反应混合物用n2脱气15min,然后加热至80℃持续6h。使反应混合物冷却至室温,过滤,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%10%(meoh/dcm)的dcm溶液)进行纯化,以得到为黄色油状物的标题化合物(0.100g,0.204mmol,收率72%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.15min时m/z 483.4(m h)

,481.3(m

h)


[1265]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.622ml,0.622mmol)添加到上述步骤5的产物(0.100g,0.207mmol,纯度99%)的thf(5ml,61.0mmol)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。然后用柠檬酸将混合物调节至ph 6以形成沉淀物,将该沉淀物抽滤,以得到粗产物。将粗产物通过制备hplc(waters,碱性(0.1%碳酸氢铵),碱性,waters x

bridge prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,20%至50%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(4.4mg,9.30μmol,收率5%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.08min时m/z 469.4(m h)

,467.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.08(br s,1h),8.41(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.65(s,1h),7.59(d,j=8.0hz,1h),7.26

7.13(m,3h),6.86(s,1h),3.54(s,3h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.71

2.59(m,4h),1.60(p,j=5.6hz,4h),1.52

1.45(m,2h),1.23(t,j=7.4hz,3h)。未观察到1个可交换的质子。
[1266]
实施例288:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,4

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1267][1268]
步骤1:1

(4


‑2‑
硝基苯基)哌啶:将哌啶(4.95ml,50.0mmol)添加到4


‑1‑

‑2‑
硝基苯(2.79ml,22.7mmol)的mecn(25ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(120g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色液体的标题化合物(6.8g,22.7mmol,收率100%,纯度>95%)。uplc

ms(方法2):1.82min时m/z 285.1(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.00(d,j=2.5hz,1h),7.71(dd,j=8.9,2.5hz,1h),7.25(d,j=8.8hz,1h),2.98

2.92(m,4h),1.63

1.50(m,6h)。
[1269]
步骤2:1

(2

硝基
‑4‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(6.8g,22.7mmol,纯度>95%)、二(频哪醇合)二硼(9.08g,35.8mmol)、koac(7.02g,71.5mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.95g,2.39mmol)在二噁烷(70ml)中的混合物用氮气脱气15min。将反应在80℃加热12h。将混合物用盐水(350ml)稀释,并用etoac(350ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(7.7g,16.2mmol,收率72%,纯度70%)。uplc

ms(方法2):1.98min时m/z 333.6(m h)


[1270]
步骤3:1

(4

(1

甲基

1,2,4

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶:向容纳有5


‑1‑
甲基

1,2,4

三唑(0.102g,0.632mmol)、上述步骤2的产物(0.250g,0.527mmol,纯度70%)、k3po4(0.145g,0.685mmol)和5:1二噁烷:水(12ml)的反应容器中添加xphos pd g3(0.045g,0.053mmol)。将所得的反应混合物用n2脱气15min,然后加热至80℃持续2h。将混合物用etoac(50ml)稀释,并用水(50ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色固体的标题化合物(0.150g,0.517mmol,收率98%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.29min时m/z 288.2(m h)


[1271]
步骤4:5

(1

甲基

1,2,4

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(0.150g,0.522mmol)溶于meoh(10ml)中,并添加39型10%pd/c(50%w/w水)(0.013g,6.11μmol),并将反应物置于氢气(2巴)下,并在室温搅拌16h。将混合物通过过滤,用meoh(20ml)洗涤,并将滤液真空浓缩,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.121g,0.353mmol,收率68%,纯度75%)。uplc

ms(方法1):0.88min时m/z 258.3(m h)


[1272]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,4

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(0.121g,0.353mmol,纯度75%)的dcm(3ml)和吡啶(0.171ml,2.12mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(0.093g,0.353mmol)的dcm(3ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌48h。将混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.095g,0.187mmol,收率53%,纯度95%)。uplc

ms(方法1):1.64min时m/z 484.4(m h)

,482.3(m

h)


[1273]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(1

甲基

1,2,4

三唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.560ml,0.560mmol)添加到上述步骤5的产物(0.095g,0.187mmol,纯度95%)的thf(5ml,61.0mmol)溶液中,并将该溶液在室温搅拌16h。然后用柠檬酸将混合物调节至ph 6以形成沉淀物,将该沉淀物抽滤,以得到为白色固体的标题化合物(46.8mg,0.098mmol,收率52%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.49min时m/z 470.3(m h)

,468.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.37(d,j=1.8hz,1h),8.06(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.92(s,1h),7.57(d,j=8.0hz,1h),7.53

7.43(m,2h),7.24(d,j=8.2hz,1h),3.84(s,3h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.71(t,j=5.2hz,4h),1.58(p,j=5.5hz,4h),1.52

1.45(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。未观察到2个可交换的质子。
[1274]
实施例289:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(噁唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1275][1276]
步骤1:2

(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)噁唑:向容纳有2

溴噁唑(0.094g,0.632mmol)、实施例287步骤2的产物(0.250g,0.527mmol)、k3po4(0.145g,0.685mmol)和5:1二噁烷:水(12ml)的反应容器中添加xphos pd g3(0.045g,0.053mmol)。将所得的反应混合物用n2脱气15min,然后加热至80℃持续2h。将混合物用etoac(50ml)稀释并用水(50ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(0.137g,0.481mmol,收率91%,纯度96%)。uplc

ms(方法1):1.60min时m/z 274.2(m h)


[1277]
步骤2:5

(噁唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤1的产物(0.137g,0.501mmol)溶于meoh(10ml),添加39型10%pd/c(50%w/w水)(0.013g,5.64μmol),并将反应物在氢气(2巴)下于室温搅拌16h。将混合物通过过滤,用meoh(20ml)洗涤并真空浓缩,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.119g,0.489mmol,收率98%)。uplc

ms(方法1):1.18min时m/z 244.3(m h)


[1278]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(噁唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(0.119g,0.489mmol)的dcm(3ml)和吡啶(0.237ml,2.93mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(0.128g,0.489mmol)的dcm(3ml,46.6mmol)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌48h。将混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.140g,0.298mmol,收率61%)。uplc

ms(方法1):1.86min时m/z 470.4(m h)

,468.3(m

h)


[1279]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(噁唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.894ml,0.894mmol)添加到上述步骤3的产物(0.140g,0.298mmol)的thf
(5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌16h。然后用柠檬酸将混合物调节至ph 6以形成沉淀物,将该沉淀物抽滤,以得到为米白色固体的标题化合物(95mg,0.207mmol,收率70%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.72min时m/z 456.4(m h)

,454.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.28(br s,1h),9.27(br s,1h),8.38(d,j=1.8hz,1h),8.13(s,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.75(d,j=2.0hz,1h),7.69(dd,j=8.3,2.1hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.31(s,1h),7.23(d,j=8.4hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.70(t,j=5.2hz,4h),1.56(p,j=5.6hz,4h),1.50

1.44(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1280]
实施例290:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1281][1282]
步骤1:2

(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)吡嗪:向具有实施例287的步骤2的产物(0.250g,0.527mmol)、2

溴吡嗪(0.084g,0.527mmol)、k3po4(0.145g,0.685mmol)和5:1二噁烷:水(12ml)的反应容器中添加xphos pd g3(0.045g,0.053mmol)。将所得的反应混合物用n2脱气15min,然后加热至80℃持续16h。将混合物用etoac(50ml)稀释并用水(50ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(0.145g,0.500mmol,收率95%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.57min时m/z 285.2(m h)


[1283]
步骤2:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯胺:将上述步骤1的产物(0.145g,0.510mmol,纯度98%)溶于meoh(10ml)中,并添加39型10%pd/c(50%w/w水)(0.013g,6.11μmol),并将反应在氢气(3巴)下于室温搅拌1h。将混合物通过过滤,用meoh(20ml)洗涤并真空浓缩,以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为黄色油状物的标题化合物(0.051g,0.201mmol,收率39%)。uplc

ms(方法1):0.95min时m/z 255.3(m h)


[1284]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(0.051g,0.201mmol)的dcm(3ml)和吡啶(0.097ml,1.20mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(0.063g,0.241mmol)的dcm(3ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌72h。将混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.090g,0.176mmol,收率88%,纯度94%)。uplc

ms(方法1):1.86min时m/z 481.4(m h)

,479.3(m

h)


[1285]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.562ml,0.562mmol)添加到上述步骤3的产物(0.090g,0.187mmol,纯度94%)的thf(5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌16h。然后用柠檬酸将混合物调节至ph 6以形成沉淀物,将该沉淀物抽滤并用水(10ml)洗涤,以得到为淡黄色固体的标题化合物
(67mg,0.141mmol,收率75%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.70min时m/z 467.3(m h)

,465.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.28(br s,1h),9.18(br s,1h),9.04(d,j=1.5hz,1h),8.62(dd,j=2.5,1.5hz,1h),8.55(d,j=2.5hz,1h),8.44(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.91(d,j=2.1hz,1h),7.85(dd,j=8.4,2.1hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.24(d,j=8.4hz,1h),3.08(q,j=7.4hz,2h),2.71(t,j=5.2hz,4h),1.58(q,j=5.6hz,4h),1.52

1.44(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1286]
实施例291:3

(n

(5

(3,5

二甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1287][1288]
步骤1:1

(4


‑2‑
硝基苯基)哌啶:将哌啶(9.88ml,100mmol)添加到4


‑1‑

‑2‑
硝基苯(5.60ml,45.5mmol)的mecn(50ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(13.4g,44.2mmol,收率97%,纯度94%)。uplc

ms(方法1):1.82min时m/z 285.1(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.99(d,j=2.4hz,1h),7.71(dd,j=8.9,2.5hz,1h),7.24(d,j=8.9hz,1h),3.01

2.86(m,4h),1.63

1.55(m,4h),1.55

1.49(m,2h)。
[1289]
步骤2:1

(2

硝基
‑4‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(1g,3.33mmol,纯度94%)、双(频哪醇合)二硼(1.27g,5.00mmol)、koac(0.981g,10.0mmol)和pdcl2(dppf)(0.244g,0.333mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用n2脱气5min。将反应在80℃加热12h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(50ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(1.40g,3.16mmol,收率95%,纯度75%)。uplc

ms(方法1):1.99min时m/z 333.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.95(d,j=1.6hz,1h),7.73(dd,j=8.4,1.6hz,1h),7.23(d,j=8.4hz,1h),3.04(t,j=5.1hz,4h),1.67

1.52(m,6h),1.29(s,12h)。
[1290]
步骤3:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯胺:用10%pd/c(0.336g,0.316mmol)处理上述步骤2的产物(1.40g,3.16mmol,纯度75%)的meoh(20ml)溶液。将溶液氢化(2巴)2h。将混合物通过过滤,并将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(80g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为蜡状白色固体的标题化合物(0.695g,2.21mmol,收率70%,纯度96%)。uplc

ms(方法1):1.41min时m/z 303.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.04(d,j=1.4hz,1h),6.90(dd,j=7.7,1.5hz,1h),6.84(d,j=7.7hz,1h),4.63(s,2h),2.80

2.70(m,4h),1.55

1.49(m,2h),1.55

1.49(m,2h),1.26(s,12h)。
285.1(m h)


[1297]
步骤2:1

(2

硝基
‑4‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(6.8g,22.7mmol,纯度95%)、二(频哪醇合)二硼(9.08g,35.8mmol)、koac(7.02g,71.5mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(1.95g,2.39mmol)在二噁烷(70ml)中的混合物用n2脱气15min。将所得的混合物在80℃加热12h。使混合物冷却至室温,然后用盐水(350ml)稀释,并用etoac(350ml)萃取。分离出各相,并用mgso4干燥有机相,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(220g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(7.7g,16.2mmol,纯度72%,纯度70%)。uplc

ms(方法2)1.98min时m/z 333.6(m h)


[1298]
步骤3:2

甲基
‑5‑
(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)

1,3,4

噁二唑:将上述步骤2的产物(360mg,0.759mmol,纯度70%)、2


‑5‑
甲基

1,3,4

噁二唑(212mg,1.3mmol)和k3po4(299mg,1.41mmol)在二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物用xphos pd g3(92mg,0.108mmol)进行处理。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使混合物冷却至室温,然后过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(115mg,0.279mmol,收率37%,纯度70%)。uplc

ms(方法2)1.39min时m/z 289.5(m h)


[1299]
步骤4:5

(5

甲基

1,3,4

噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(115mg,0.279mmol,纯度70%)的etoh(3ml)溶液用87l型5%pd/c(50%w/w水)(42.4mg,0.029mmol)进行处理。将所得的混合物氢化(1巴)1h,通过过滤,并将滤液真空浓缩,以得到粗产物(75mg)。uplc

ms(方法2)1.33min时m/z 259.6(m h)


[1300]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(5

甲基

1,3,4

噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(75mg)的dcm(1ml)和吡啶(73.3μl,0.906mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(43.6mg,0.166mmol,纯度95%)的dcm(1ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌2天。在真空下除去溶剂,并将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(20mg,0.039mmol,两步收率14%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.69min时m/z 485.3(m h)


[1301]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(5

甲基

1,3,4

噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(413μl,0.413mmol)添加到上述步骤5的产物(20mg,0.039mmol,纯度95%)的thf(1ml)溶液中,并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以除去thf,使用1m柠檬酸(aq)酸化至~ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物并真空干燥,以得到为淡棕色固体的标题化合物(6mg,0.012mmol,收率31%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.61min时m/z 471.4(m h)

,469.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(br s,1h),9.37(br s,1h),8.40(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.68(dd,j=8.4,2.1hz,1h),7.64

7.61(m,2h),7.26(d,j=8.4hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.75(t,j=5.2hz,4h),2.53(s,3h),1.57(m,j=6.5hz,4h),1.52

1.43(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1302]
实施例293:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1303][1304]
步骤1:3

(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)哒嗪:将实施例287步骤2的产物(360mg,0.759mmol,纯度70%)、3

溴哒嗪(258mg,1.63mmol)和k3po4(299mg,1.41mmol)在二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物用xphos pd g3(92mg,0.108mmol)进行处理。将反应混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热过夜。添加另外的3

溴哒嗪(129mg,0.813mmol)、xphos pd g3(56mg,0.054mmol)和k3po4(150mg,0.75mmol),并将混合物在80℃加热4天。使混合物冷却至室温,然后通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(53mg,0.186mmol,收率19%,纯度80%)。uplc

ms(方法2)1.33min时m/z 285.2(m h)

。将两批产物合并,以得到标题化合物(95mg,0.294mmol,收率19%,纯度88%)。
[1305]
步骤2:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯胺:将上述步骤1的产物(95mg,0.294mmol,纯度88%)的etoh(3ml)溶液用87l型10%pd/c(50%w/w水)(35.6mg,0.023mmol)进行处理。将所得的混合物氢化(1巴)1.5h,通过过滤并真空除去滤液,以得到粗产物(83mg)。uplc

ms(方法2)1.21min时m/z 255.6(m h)


[1306]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(83mg)的dcm(1ml)和吡啶(60.2μl,0.744mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(35.8mg,0.129mmol,纯度95%)的dcm(1ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌72h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(4g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为无色油状物的标题化合物(22mg,0.043mmol,两步收率15%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)2.59min时m/z 481.1(m h)


[1307]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(458μl,0.458mmol)添加到上述步骤3的产物(22mg,0.043mmol,纯度95%)的thf(1ml)溶液中,并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以除去thf,使用1m柠檬酸(aq)酸化至~ph 6,并通过过滤收集沉淀物并真空干燥,以得到为淡黄色固体的标题化合物(11mg,0.022mmol,收率52%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.56min时m/z467.3(m h)

,465.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(brs,1h),9.16(dd,j=4.9,1.5hz,2h),8.40(d,j=1.8hz,1h),8.07(dd,j=8.0,1.8hz,1h),8.03

7.98(m,2h),7.85(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.72(dd,j=8.7,4.9hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),3.08(q,j=7.5hz,2h),2.70(t,j=5.2hz,4h),1.60

1.53(m,4h),1.51

1.44(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1308]
实施例294:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1309][1310]
步骤1:1

(5


‑2‑
硝基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)哌啶:将1


‑5‑

‑4‑
硝基
‑2‑
(三氟甲基)苯(300mg,1.04mmol)和哌啶(250μl,2.53mmol)的dcm(6ml)溶液在室温下静置1h。将反应混合物用1m hcl(aq)(2
×
2ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,与甲苯(3ml)共沸,以得到为静置时结晶的亮橙色油状物的标题化合物(353mg,1.00mmol,收率96%)。uplc

ms(方法1)1.96min时m/z 352.9(m h)


[1311]
步骤2:4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯胺:将上述步骤1的产物(353mg,1.00mmol)与锌粉(500mg,7.65mmol)和nh4cl(s)(410mg,7.66mmol)在thf(9ml)和水(3ml)中混合。将所得的混合物在室温搅拌4天,然后静置1天。将混合物通过过滤,用etoac(3
×
5ml)洗涤。分离出各相,用mgso4干燥有机相,过滤并真空浓缩,以得到为深橙色油状物的标题化合物(315mg,0.799mmol,收率80%,纯度82%)。uplc

ms(方法1)1.96min时m/z 323.2(m h)


[1312]
步骤3:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(315mg,0.799mmol,纯度82%)溶于dcm(1ml)和吡啶(150μl,1.86mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(250mg,0.952mmol)进行处理。使所得的溶液在室温下静置18h,然后在35℃加热4天。将混合物真空浓缩,并将残余物溶于etoac(4ml)中,并依次用水(3ml)、饱和nahco3(aq)(3ml)和盐水(2ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(363mg,0.614mmol,收率77%,纯度93%)。uplc

ms(方法1):2.13min时m/z 549.2(m h)

,547.1(m

h)


[1313]
步骤4:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤3的产物(63mg,0.107mmol,纯度93%)溶于thf(1ml)中,并用1m lioh(aq)(427μl,0.427mmol)进行处理。使所得的溶液在室温下静置18h。将混合物用水(2ml)稀释并真空浓缩。将所得的水溶液用水(1ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至ph~5。过滤所得的沉淀物,用水(3
×
1ml)洗涤并真空干燥,以得到棕褐色固体(50mg)。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,50%至80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为棕褐色固体的标题化合物(32mg,0.057mmol,收率53%,纯度95%)。uplc

ms(方法2):1.34min时m/z 535.2(m h)

,533.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.27(br s,1h),9.68(br s,1h),8.32(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.62(d,j=8.0hz,1h),7.36(s,1h),7.24(s,1h),3.04(q,j=7.4hz,2h),2.88

2.77(m,4h),1.59

1.40(m,6h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1314]
实施例295:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1315][1316]
步骤1:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例182的步骤2的产物(250mg,1.24mmol)、实施例316的步骤1的产物(433mg,1.37mmol)和吡啶(300μl,3.71mmol)在dcm(7ml)中的混合物在35℃搅拌3天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(403mg,0.834mmol,收率67%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.79min时m/z478.2(m h)

,476.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.65(s,1h),8.45

8.41(m,1h),8.07

8.01(m,2h),7.57(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.37(d,j=2.0hz,1h),7.22(d,j=8.4hz,1h),3.88(s,3h),2.85

2.79(m,4h),1.54

1.47(m,4h),1.47

1.42(m,2h)。
[1317]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(403mg,0.834mmol,纯度99%)和pd

174(61mg,85.0μmol)的thf(17ml)溶液用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(6.7ml,3.35mmol)进行处理,并将混合物在室温搅拌2h,然后在55℃搅拌3h。冷却至室温后,用meoh(5ml)猝灭混合物。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(267mg,0.565mmol,收率67%,纯度93%)。uplc

ms(方法1)1.81min时m/z 440.3(m h)

,438.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.53(s,1h),8.37(d,j=1.9hz,1h),8.04(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.54(d,j=8.2hz,1h),7.24(d,j=2.0hz,1h),7.19(d,j=8.3hz,1h),7.17(d,j=8.5hz,1h),3.86(s,3h),2.86

2.81(m,4h),2.75

2.70(m,1h),1.53

1.48(m,4h),1.47

1.42(m,2h),1.13

1.06(m,2h),0.92

0.85(m,2h)。
[1318]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将上述步骤2的产物(267mg,0.565mmol,纯度93%)和lioh(97mg,2.26mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,10.8ml)中的混合物在40℃搅拌4天。将混合物用水(10ml)稀释,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm中,真空浓缩至二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化。将残余物用tbme研磨,以得到为白色固体的标题化合物(138mg,0.311mmol,收率55%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.65min时m/z 426.3(m h)

,424.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.27(s,1h),9.48(s,1h),8.37(d,j=1.9hz,1h),8.02(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.54(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.24(d,j=2.0hz,1h),7.17(dd,j=8.4,1.9hz,2h),2.86

2.80(m,4h),2.77

2.68(m,1h),1.55

1.41(m,6h),1.12

1.05(m,2h),0.90

0.82(m,2h)。
[1319]
实施例296:4

环丙基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1320][1321]
步骤1:4


‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例207的步骤2的产物(250mg,0.983mmol)、实施例316的步骤1的产物(342mg,1.08mmol)和吡啶(240μl,2.97mmol)在dcm(6ml)中的混合物在35℃搅拌4天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕褐色固体的标题化合物(326mg,0.583mmol,收率59%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.63min时m/z 531.1(m h)

,529.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.57(s,1h),8.48

8.44(m,1h),8.08

8.01(m,2h),7.62(dd,j=8.6,2.2hz,1h),7.53(d,j=2.2hz,1h),7.32(d,j=8.6hz,1h),3.87(s,3h),3.04(s,3h),2.86

2.81(m,4h),1.60

1.53(m,4h),1.51

1.46(m,2h)。
[1322]
步骤2:4

环丙基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(326mg,0.583mmol,纯度95%)和pd

174(42mg,58.0μmol)的thf(12ml)溶液用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(4.7ml,2.35mmol)进行处理,并将混合物在室温搅拌2h,然后在55℃搅拌3h。冷却至室温后,用meoh(5ml)猝灭混合物。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0至5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为黄色固体的标题化合物(284mg,0.461mmol,收率79%,纯度80%)。uplc

ms(方法1)1.66min时m/z 493.3(m h)

,491.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.46(s,1h),8.39(d,j=1.9hz,1h),8.03(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.62

7.57(m,1h),7.46(d,j=2.2hz,1h),7.26(d,j=8.5hz,1h),7.20(d,j=8.3hz,1h),3.85(s,3h),3.00(s,3h),2.87

2.82(m,4h),2.80

2.72(m,1h),1.58

1.52(m,4h),1.50

1.45(m,2h),1.12

1.08(m,2h),0.91

0.85(m,2h)。
[1323]
步骤3:4

环丙基
‑3‑
(n

(5

(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤2的产物(284mg,0.461mmol,纯度80%)和lioh(79mg,1.85mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,9ml)中的混合物在40℃搅拌4天。将混合物用水(10ml)稀释,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空中除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,用tbme研磨后,得到为白色固体的标题化合物(121mg,0.245mmol,收率53%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.50min时m/z 479.2(m h)

,477.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.26(s,1h),9.41(s,1h),8.39(d,j=1.9hz,1h),8.01(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.59(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.47(d,j=2.2hz,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),7.17(d,j=8.3hz,1h),2.99(s,3h),2.88

2.81(m,4h),2.79

2.71(m,1h),1.60

1.52(m,4h),1.50

1.44(m,2h),1.14

1.06(m,2h),0.90

0.83(m,2h)。
[1324]
实施例297:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯
甲酸
[1325][1326]
步骤1:5

(异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将实施例273的步骤3的产物(250mg,0.827mmol)、4

溴异噁唑(147mg,0.993mmol)、k3po4(228mg,1.08mmol)在二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物用xphos pd g3(70mg,0.083mmol)进行处理。将反应混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热过夜。添加另外的4

溴异噁唑(74mg,0.50mmol)、k3po4(114mg,0.540mmol)和xphos pd g3(35mg,0.042mmol)。将混合物在80℃加热过夜。使混合物冷却至室温,然后过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(90mg,0.277mmol,收率34%,纯度75%)。uplc

ms(方法2)1.51min时m/z 244.2(m h)


[1327]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(90mg,0.277mmol,纯度75%)的dcm(1ml)和吡啶(180μl,2.22mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(107mg,0.407mmol,纯度95%)的dcm(1ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌2天。将混合物真空浓缩,并将残余物通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色固体的标题化合物(139mg,0.237mmol,收率85%,纯度80%)。uplc

ms(方法2)1.85min时m/z 470.6(m h)


[1328]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将4m hcl的二噁烷溶液(370μl,1.48mmol)添加到上述步骤2的产物(139mg,0.237mmol,纯度80%)的二噁烷(3ml)溶液中,将所得的溶液在60℃搅拌过夜。添加水(1ml),并将溶液在60℃加热过夜。添加另外的4m hcl的二噁烷溶液(370μl,1.48mmol)和水(1ml),并将溶液在60℃加热2天。将反应混合物真空浓缩,并通过层析(13g反相c18柱体,5%至90%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(33mg,0.069mmol,收率29%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.76min时m/z 456.3(m h)

,454.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(br s,1h),9.27(s,1h),9.08(br s,1h),8.93(s,1h),8.41(d,j=1.8hz,1h),8.06(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.58(d,j=8.0hz,1h),7.44(d,j=2.1hz,1h),7.39(dd,j=8.2,2.1hz,1h),7.20(d,j=8.3hz,1h),3.05(q,j=7.4hz,2h),2.57(t,j=5.2hz,4h),1.57

1.49(m,4h),1.48

1.40(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1329]
实施例298:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1,2,3

三唑
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1330][1331]
步骤1:1

(2

硝基
‑4‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶:将实施例273的步骤1的产物(0.680g,2.39mmol)的无水thf(5ml)溶液用et3n(0.499ml,3.58mmol)、pd(pph3)4(0.055g,0.048mmol)和cui(s)(0.018g,0.095mmol)进行处理,随后用乙炔基三甲基硅烷(0.219ml,3.10mmol)进行处理。将所得的深色混合物在室温搅拌16h,然后在70℃加热16h,然后在100℃加热16h。将混合物冷却,用水(50ml)稀释,并用dcm(2
×
50ml)萃取。合并有机相并用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

10%tbme的异己烷溶液)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.520g,1.31mmol,收率55%,纯度76%)。uplc

ms(方法1):2.17min时m/z 303.3(m h)


[1332]
步骤2:1

(4

乙炔基
‑2‑
硝基苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(0.520g,1.31mmol,纯度76%)的无水thf(5ml)溶液用1.0m tbaf(1.57ml,1.57mmol)进行处理。将所得的混合物在室温搅拌16h,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(0.240g,0.907mmol,收率69%,纯度87%)。uplc

ms(方法1):1.72min时m/z 231.3(m h)


[1333]
步骤3:1

(2

硝基
‑4‑
(1,2,3

三唑
‑4‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤2的产物(0.240g,0.907mmol,纯度87%)的无水meoh(1ml)和dmf(9ml)溶液用cui(s)(8.6mg,0.045mmol)进行处理,然后用三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.169ml,1.27mmol)进行处理。将所得的混合物在100℃加热16h,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(0.090g,0.319mmol,收率35%,纯度97%)。uplc

ms(方法1):1.39min时m/z 274.3(m h)

,272.2(m

h)


[1334]
步骤4:2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1,2,3

三唑
‑4‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(0.090g,0.319mmol,纯度97%)溶于meoh(10ml)中,并用39型10%pd/c(50%w/w水)(8.1mg,3.80μmol)进行处理。将所得的混合物在室温下氢化(2巴)16h。将混合物通过过滤,用meoh(20ml)洗涤。将滤液真空浓缩,以得到为无色油状物的标题化合物(70mg,0.282mmol,收率88%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):0.72min时m/z 244.3(m h)


[1335]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1,2,3

三唑
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(70mg,0.282mmol,纯度98%)的dcm(3ml)和吡啶(0.047ml,0.575mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(0.076g,0.288mmol)的dcm(3ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌16h,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(75mg,0.152mmol,收率54%,纯度95%)。uplc

ms(方法1):1.69min时m/z 470.4(m h)

,468.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.12(br s,1h),8.41(d,j=1.9hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.75

7.58(m,2h),7.54(d,j=8.1hz,1h),7.20(d,j=8.3hz,1h),3.83(s,3h),3.13

2.97
(q,j=7.4hz,2h),2.66

2.58(m,4h),1.60

1.53(m,4h),1.50

1.43(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。未观察到两个可交换的质子。
[1336]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1,2,3

三唑
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤5的产物(75mg,0.152mmol,纯度95%)的thf(5ml)溶液用1m lioh(aq)(0.479ml,0.479mmol)进行处理,并将所得的混合物在室温搅拌过周末。然后使用10%w/v柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 7,然后真空浓缩。将残余物用层析(12g反相c18柱体,10%至45%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(40.2mg,0.086mmol,纯度57%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.54min时m/z 456.4(m h)

,454.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.02(br s,1h),8.42(d,j=1.8hz,1h),8.12(br s,1h),8.05(dd,j=7.9,1.8hz,1h),7.67(s,1h),7.56(d,j=8.0hz,1h),7.53(dd,j=8.3,2.0hz,1h),7.21(d,j=8.3hz,1h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.66

2.60(m,4h),1.60

1.53(m,4h),1.50

1.43(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1337]
实施例299:3

(n

(5

(1,3,4

噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1338][1339]
步骤1:3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯甲酸甲酯:将4


‑3‑
硝基苯甲酸甲酯(500mg,2.51mmol)的无水dmf(5ml)溶液用哌啶(744μl,7.53mmol)进行处理,并在室温搅拌2h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(100ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤,干燥(mgso4),过滤并真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(650mg,2.31mmol,收率92%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.62min时m/z 265.2(m h)


[1340]
步骤2:3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯甲酰肼:将上述步骤1的产物(650mg,2.31mmol,纯度94%)的无水etoh(5ml)溶液用水合肼(1.04ml,11.5mmol)进行处理,并在80℃加热16h。使混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0至5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(530mg,2.00mmol,收率86%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)0.99min时m/z 265.2(m h)


[1341]
步骤3:2

(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)

1,3,4

噁二唑:将上述步骤2的产物(530mg,2.00mmol,纯度99%)用原甲酸三乙酯(5ml)进行处理,并将混合物在100℃加热16h。使混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

5%meoh/dcm)进行纯化,以得到为红色固体的标题化合物(486mg,1.75mmol,收率87%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.38min时m/z 275.3(m h)


[1342]
步骤4:5

(1.3,4

噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(486mg,1.75mmol,纯度99%)的meoh(10ml)溶液用39型10%pd/c(50%w/w水)(45.0mg,0.180mmol)进行处理。将反应混合物在室温下氢化(2巴)16h。将混合物通过过滤,
用meoh(20ml)洗涤,然后真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(302mg,1.17mmol,收率66%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.15min时m/z 245.3(m h)


[1343]
步骤5:3

(n

(5

(1,3,4

噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(100mg,0.409mmol,纯度95%)的dcm(3ml)和吡啶(199μl,2.45mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(108mg,0.409mmol)的dcm(1ml)溶液中,将该溶液在室温搅拌4天。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(133mg,0.257mmol,收率63%,纯度91%)。uplc

ms(方法1)1.72min时m/z 471.4(m h)

,469.3(m

h)


[1344]
步骤6:3

(n

(5

(1,3,4

噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(772μl,0.772mmol)添加到上述步骤5的产物(133mg,0.257mmol,纯度91%)的thf(5ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌过夜。使用10%w/v柠檬酸(aq)将混合物酸化至ph 6,并将所得的混合物真空浓缩。将残余物用层析(12g反相c18柱体,10%至45%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(55.8mg,0.12mmol,收率47%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 457.3(m h)

,455.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.24(br s,1h),9.43(br s,1h),9.24(s,1h),8.37(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.80

7.68(m,2h),7.62(d,j=8.0hz,1h),7.27(d,j=8.3hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.76(t,j=5.2hz,4h),1.58

1.52(m,4h),1.47(m,2h),1.23(t,j=7.4hz,3h)。
[1345]
实施例300:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噁唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1346][1347]
步骤1:1

(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)乙酮:将哌啶(539μl,5.46mmol)添加到1

(4


‑3‑
硝基苯基)乙酮(1g,5.46mmol)和et3n(2.28ml,16.4mmol)的mecn(10ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(1.2g,4.64mmol,收率85%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.48min时m/z 249.3(m h)


[1348]
步骤2:(e)
‑3‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)丙
‑2‑

‑1‑
酮:将上述步骤1的产物(1.2g,4.64mmol,纯度96%)用n,n

二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10.0ml,4.64mmol)进行处理,并将混合物在120℃加热16h。使混合物冷却至室温,然后真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(1.3g,4.07mmol,收率88%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.39min时m/z 304.3(m h)


[1349]
步骤3:5

(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)异噁唑:将上述步骤2的产物(1.3g,4.07mmol,纯度95%)与盐酸羟胺(339mg,4.89mmol)在meoh(10ml)中混合,并将混合物在70℃加热3h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己
烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(937mg,3.26mmol,收率80%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.62min时m/z274.2(m h)


[1350]
步骤4:5

(异噁唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(200mg,0.730mmol,纯度95%)在thf(9ml)和水(3ml)中的混合物用锌粉(287mg,4.39mmol)和nh4cl(s)(235mg,4.39mmol)进行处理。将所得的混合物在室温搅拌1h。将混合物通过过滤,用etoac洗涤,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%tbme/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(102mg,0.419mmol,收率57%)。uplc

ms(方法1)1.27min时m/z 244.3(m h)


[1351]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噁唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(102mg,0.419mmol)的dcm(3ml)和吡啶(203μl,2.52mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(110mg,0.419mmol)的dcm(5ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌2天。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(150mg,0.319mmol,收率76%)。uplc

ms(方法1)1.85min时m/z 470.4(m h)

,468.3(m

h)


[1352]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(5

(异噁唑
‑5‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将4m hcl的二噁烷溶液(399μl,1.59mmol)添加到上述步骤5的产物(150mg,0.319mmol)的二噁烷(5ml)溶液中,并将混合物在60℃加热16h。添加浓hcl(aq)(2ml),并将混合物在70℃再加热16h。将混合物真空浓缩,并将固体用tbme(20ml)浆化30min。收集固体,以得到为膏状固体的标题化合物(145mg,0.309mmol,收率97%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.74min时m/z 456.4(m h)

,454.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.32(br s,1h),8.59(d,j=1.9hz,1h),8.39(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.61(dd,j=8.2,1.9hz,2h),7.54(d,j=2.1hz,1h),7.25(d,j=8.4hz,1h),6.79(d,j=1.9hz,1h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.75

2.68(m,4h),1.60

1.53(m,4h),1.50

1.43(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。未观察到一个可交换的质子。
[1353]
实施例301:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(吡唑
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1354][1355]
步骤1:4

(3

硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)

吡唑
‑1‑
甲酸叔丁酯:将实施例287的步骤2的产物(291mg,0.714mmol,纯度70%)、4

(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)

吡唑
‑1‑
甲酸叔丁酯(250mg,0.85mmol)和k3po4(235mg,1.11mmol)在二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物用xphos pd g3(71.9mg,0.085mmol)进行处理。将反应混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热1h。使混合物冷却至室温,然后过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物
(201mg,0.497mmol,收率83%,纯度92%)。uplc

ms(方法2)1.85min时m/z 373.3(m h)


[1356]
步骤2:4

(3

氨基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)

吡唑
‑1‑
甲酸叔丁酯:用10%pd/c(57.4mg,0.027mmol)处理上述步骤1的产物(201mg,0.497mmol,纯度92%)的meoh(10ml)溶液。将溶液在1巴的压力下氢化1h。将反应混合物通过过滤,并将滤液真空浓缩,以得到为澄清油状物的标题化合物(160mg,0.439mmol,收率88%,纯度94%)。uplc

ms(方法2)1.77min时m/z 343.3(m h)


[1357]
步骤3:4

(3

(2

乙基
‑5‑
(甲氧基羰基)苯基磺酰氨基)
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)

吡唑
‑1‑
甲酸叔丁酯:用实施例203的步骤2的产物(135mg,0.488mmol,纯度95%)处理上述步骤2的产物(160mg,0.439mmol,纯度94%)的dcm(5ml)和吡啶(227μl,2.80mmol)溶液,并将该溶液在室温搅拌2天。在真空下除去溶剂,并将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为黄色固体的标题化合物(112mg,0.158mmol,收率36%,纯度80%)。uplc

ms(方法2)2.06min时m/z 569.4(m h)


[1358]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(吡唑
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:用4m hcl的二噁烷(59.8μl,1.97mmol)和水(0.5ml)溶液处理上述步骤3的产物(112mg,0.158mmol,纯度80%)。将溶液在60℃加热6h。添加浓hcl(aq)(1ml)和水(1ml),并将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩,并使用(13g反相c18柱体,15%至80%mecn/0.1%甲酸(aq))通过层析纯化残余物,以得到为淡黄色固体的标题化合物(35.5mg,0.074mmol,收率47%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z 455.4(m h)

,453.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.1(br s,1h),8.94(br s,1h),8.47(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.79(s,2h),7.59(d,j=8.0hz,1h),7.33

7.22(m,2h),7.14(d,j=8.2hz,1h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.59(t,j=5.2hz,4h),1.62

1.54(m,4h),1.51

1.43(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。未观察到一个可交换的质子。
[1359]
实施例302:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(哒嗪
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1360][1361]
步骤1:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(哒嗪
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例273步骤4的产物(150mg,0.281mmol,纯度99%)、4

氯哒嗪盐酸盐(51.4mg,0.341mmol)和k3po4(139mg,0.653mmol)在二噁烷(5ml)和水(1ml)中的混合物用xphos pd g3(24mg,0.028mmol)进行处理。将反应混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使混合物冷却至室温,然后用水(50ml)稀释,并用etoac(2
×
50ml)萃取。合并有机萃取液,并用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为黄色油状物的标题化合物(82mg,0.171mmol,收率61%)。uplc

ms(方法
2)1.64min m/z 481.4(m h)


[1362]
步骤2:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(哒嗪
‑4‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.71ml,1.71mmol)添加到上述步骤1的产物(82mg,0.171mmol)的thf(2ml)溶液中,并将该溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以除去thf,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 6,并通过过滤收集所得的沉淀物并真空干燥,以得到为黄色固体的标题化合物(60mg,0.122mmol,收率72%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.56min时m/z 467.4(m h)

,465.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.4(br s,1h),9.38(dd,j=2.5,1.2hz,1h),9.30(br s,1h),9.21(dd,j=5.5,1.2hz,1h),8.43(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.74(dd,j=5.5,2.6hz,1h),7.65(dd,j=8.3,2.2hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.53(d,j=2.2hz,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),3.07(q,j=7.4hz,2h),2.70(t,j=5.2hz,4h),1.63

1.53(m,4h),1.51

1.42(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1363]
实施例303:4

乙基
‑3‑
(n

(4

甲基
‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1364][1365]
步骤1:1

(4


‑5‑
甲基
‑2‑
硝基苯基)哌啶:用哌啶(1.39ml,14.1mmol)处理1


‑4‑

‑2‑
甲基
‑5‑
硝基苯(1.1g,4.70mmol)的无水dmf(5ml)溶液,并将所得的混合物在室温搅拌72h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(100ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(1.4g,4.63mmol,收率99%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.95min时m/z 299.1(m h)


[1366]
步骤2:1

(5

甲基
‑2‑
硝基
‑4‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(1.4g,4.63mmol,纯度99%)、二(频哪醇合)二硼(1.76g,6.95mmol)、koac(1.36g,13.9mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(339mg,0.463mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热16h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(50ml)萃取。将有机相用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为橙色固体的标题化合物(1.6g,3.23mmol,收率70%,纯度70%)。uplc

ms(方法1)2.15min时m/z 347.4(m h)


[1367]1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.01(s,1h),7.02(s,1h),3.02(t,j=5.1hz,4h),2.48(s,3h),1.67

1.50(m,6h),1.29(s,12h)。
[1368]
步骤3:4

甲基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯胺:用10%pd/c(108mg,0.101mmol)处理上述步骤2的产物(500mg,1.01mmol,纯度70%)的meoh(5ml)溶液。将反应混合物在室温下氢化(2巴)2h。将混合物通过过滤,用meoh(20ml)洗涤,然后真空浓缩,以得到为浅棕色固体的标题化合物(340mg,1.00mmol,收率99%,纯度93%)。uplc

ms(方法1)1.44min时m/z 317.7(m h)


[1369]
步骤4:4

甲基
‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(200mg,0.588mmol,纯度93%)、4


‑5‑
甲基异噁唑(135mg,0.647mmol)、k3po4(162mg,0.765mmol)、二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物用xphos pd g3(50mg,0.059mmol)进行处理。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

30%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为蜡状棕褐色固体的标题化合物(150mg,0.531mmol,收率90%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.07min时m/z 272.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.53(s,1h),6.79(s,1h),6.52(s,1h),4.58(s,2h),2.82

2.70(m,4h),2.33(s,3h),2.04(s,3h),1.70

1.63(m,4h),1.57

1.47(m,2h)。
[1370]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(4

甲基
‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(150mg,0.531mmol,纯度96%)的dcm(3ml)和吡啶(258μl,3.18mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(139mg,0.531mmol)的dcm(3ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌2天。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

40%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(220mg,0.438mmol,收率82%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.95min时m/z 498.4(m h)

,496.2(m

h)


[1371]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(4

甲基
‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将4m hcl的二噁烷(553μl,2.21mmol)溶液添加到上述步骤5的产物(220mg,0.438mmol,纯度99%)的二噁烷(5ml)溶液中,并将混合物在60℃加热16h。将混合物真空浓缩,并用mecn(5ml)将固体浆化30min。通过过滤收集固体,以得到为膏状固体的标题化合物(195mg,0.390mmol,收率89%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.80min时m/z 484.4(m h)

,482.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.89(br s,1h),8.57(s,1h),8.35(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=7.9,1.8hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.13(br s,1h),6.92(br s,1h),3.06(q,j=7.4hz,2h),2.82

2.55(m,4h),2.20(s,3h),2.12(s,3h),1.73

1.55(m,4h),1.54

1.40(m,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。未观察到一个可交换的质子。
[1372]
实施例304:4

乙基
‑3‑
(n

(4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1373][1374]
步骤1:1

(4


‑5‑

‑2‑
硝基苯基)哌啶:将1



2.4

二氟
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基苯(1g,4.20mmol)的无水dmf(5ml)溶液用et3n(586μl,4.20mmol)进行处理,随后用哌啶(415μl,4.20mmol)进行处理,并将混合物在室温搅拌3天。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(100ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(1.27g,3.02mmol,收率72%,纯度72%)。uplc

ms(方法1)1.84min时m/z 303.2(m h)


[1375]
步骤2:1

(5


‑2‑
硝基
‑4‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯基)哌啶:将上述步骤1的产物(1.27g,3.02mmol,纯度72%)、二(频哪醇合)二硼(1.15g,4.52mmol)、koac(888mg,9.05mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(221mg,0.302mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热16h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(50ml)萃取。将有机相用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

100%tbme/异己烷)进行纯化,以得到为橙色固体的标题化合物(1.05g,1.80mmol,收率59%,纯度60%)。uplc

ms(方法1)2.15min时m/z347.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.03(d,j=6.4hz,1h),6.97(d,j=12.1hz,1h),3.07(t,j=5.0hz,4h),1.68

1.49(m,6h),1.29(s,12h)。
[1376]
步骤3:4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯胺:将上述步骤2的产物(500mg,0.857mmol,纯度60%)的meoh(5ml)溶液用39型10%pd/c(50%w/w水)(91mg,0.086mmol)进行处理。将反应混合物在2巴、在室温下氢化2h。将混合物通过过滤,用meoh(20ml)洗涤,然后真空浓缩,以得到为深蓝色油状物的标题化合物(373mg,0.559mmol,收率65%,纯度48%)。uplc

ms(方法1)1.62min m/z 321.4(m h)


[1377]
步骤4:4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(373mg,0.559mmol,纯度48%)、4


‑5‑
甲基异噁唑(128mg,0.610mmol)、k3po4(153mg,0.721mmol)、二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物用xphos pd g3(47mg,0.060mmol)进行处理。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

30%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深棕色固体的标题化合物(180mg,0.458mmol,收率83%,纯度70%)。uplc

ms(方法1)1.50min时m/z 276.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.60(d,j=1.6hz,1h),6.81(d,j=12.0hz,1h),6.72(d,j=7.8hz,1h),4.66(br s,2h),2.82

2.75(m,4h),2.46(s,3h),1.70

1.57(m,6h)。
[1378]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(180mg,0.458mmol,纯度70%)的dcm(3ml)和吡啶(222μl,2.75mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(120mg,0.458mmol)的dcm(3ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌72h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

30%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(120mg,0.167mmol,收率37%,纯度70%)。uplc

ms(方法1)1.96min时m/z 502.4(m h)

,500.3(m

h)


[1379]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将4m hcl的二噁烷(210μl,0.840mmol)溶液添加到上述步骤5的产物(120mg,0.167mmol,纯度70%)的二噁烷(5ml)溶液中,并将混合物在60℃加热16h。将混合物真空浓缩。将残余物通过层析(12g反相c18柱体,15%

85%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为米白色固体的标题化合物(30.5mg,0.061mmol,收率36%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.83min时m/z 488.3(m h)

,486.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(br s,1h),9.48

9.07(s,1h),8.59(d,j=1.8hz,1h),8.32(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.12(d,j=8.0hz,1h),7.06(d,j=12.0hz,1h),3.04(q,j=7.4hz,2h),2.64(t,j=5.1hz,4h),2.35(s,3h),1.48(d,j=9.7hz,4h),1.43(d,j=8.6hz,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。
[1380]
实施例305:4

乙基
‑3‑
(n

(2


‑3‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑6‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1381][1382]
步骤1:1

(4


‑3‑

‑2‑
硝基苯基)哌啶:将1



2,4


‑3‑
硝基苯(1g,4.20mmol)的无水dmf(5ml)溶液冷却至0℃,添加et3n(1.17ml,8.40mmol),随后添加哌啶(415μl,4.20mmol),并将混合物在室温搅拌24h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(100ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(1.2g,3.76mmol,收率90%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.88min时m/z303.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.82(t,j=8.5hz,1h),7.13(dd,j=9.1hz,1h),2.97(t,j=5.1hz,4h),1.62

1.48(m,6h)。
[1383]
步骤2:3


‑2‑

‑6‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤1的产物(500mg,1.56mmol,纯度95%)的thf(9ml)和水(3ml)溶液用锌粉(615mg,9.40mmol)和nh4cl(s)(503mg,9.40mmol)进行处理。将所得的混合物在室温搅拌2h。将混合物通过过滤,用etoac(3
×
5ml)洗涤,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

20%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(320mg,1.14mmol,收率72%,纯度97%)。uplc

ms(方法1)1.79min时m/z 273.1(m h)


[1384]
步骤3:2


‑6‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯胺:将上述步骤2的产物(320mg,1.14mmol,纯度97%)、二(频哪醇合)二硼(433mg,1.70mmol)、koac(335mg,3.41mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(83mg,0.114mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热16h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(50ml)萃取。将有机相用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅绿色固体的标题化合物(379mg,1.11mmol,收率98%,纯度94%)。uplc

ms(方法1)1.83min时m/z 321.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.01(s,1h),7.02(s,1h),3.02(t,j=5.1hz,4h),2.48(s,3h),1.67

1.50(m,6h),1.29(s,12h)。
[1385]
步骤4:2


‑3‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑6‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(200mg,0.587mmol,纯度94%)、4


‑5‑
甲基异噁唑(135mg,0.646mmol)、k3po4(162mg,0.763mmol)、二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物用xphos pd g3(50.0mg,0.059mmol)进行处理。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为蜡状棕褐色固体的标题化合物(140mg,0.386mmol,收率66%,纯度76%)。uplc

ms(方法1)1.58min时m/z 276.3(m h)


[1386]
步骤5:4

乙基
‑3‑
(n

(2


‑3‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑6‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺
酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(140mg,0.386mmol,纯度76%)的dcm(3ml)和吡啶(188μl,2.32mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(102mg,0.386mmol)的dcm(3ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌48h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

40%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(64mg,0.089mmol,收率23%,纯度70%)。uplc

ms(方法1)1.81min时m/z 502.4(m h)

,500.3(m

h)


[1387]
步骤6:4

乙基
‑3‑
(n

(2


‑3‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑6‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将4m hcl的二噁烷溶液(110μl,0.440mmol)添加到上述步骤5的产物(64mg,0.089mmol,纯度70%)的二噁烷(5ml)溶液中,并将混合物在60℃加热72h。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,50%至80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(4mg,7.88μmol,收率9%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.68min时m/z 488.4(m h)

,486.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.21(br s,1h),9.52(s,1h),8.58(s,1h),8.30(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.60(d,j=8.0hz,1h),7.32(t,j=8.4hz,1h),6.90(d,j=8.6hz,1h),3.08(d,j=7.1hz,2h),2.80

2.69(m,4h),2.38(s,3h),1.35

1.18(m,9h)。
[1388]
实施例306:4

乙基
‑3‑
(n

(4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1389][1390]
步骤1:1

(4


‑5‑

‑2‑
硝基苯基)哌啶:将1


‑2‑

‑4‑

‑5‑
硝基苯(1g,3.93mmol)的无水dmf(5ml)溶液冷却至0℃。依次添加et3n(1.09ml,7.86mmol)和哌啶(388μl,3.93mmol),并将混合物在室温搅拌24h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(100ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为红色油状物的标题化合物(1.2g,3.68mmol,收率94%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.97min时m/z319.2(m h)


[1391]
步骤2:5


‑4‑

‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤1的产物(1.20g,3.68mmol,纯度98%)的thf(9ml)和水(3ml)溶液用锌粉(1.44g,22.1mmol)和nh4cl(s)(1.18g,22.1mmol)进行处理。将所得的混合物在室温搅拌2h。将混合物通过过滤,用etoac(3
×
5ml)洗涤,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

20%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(880mg,2.92mmol,收率79%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.87min时m/z 289.1(m h)


[1392]
步骤3:4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(4,4,5,5

四甲基

1,3,2

二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)苯胺:将上述步骤2的产物(880mg,2.92mmol,纯度96%)、二(频哪醇合)二硼(1.11g,
4.38mmol)、koac(859mg,8.75mmol)和pdcl2(dppf)
·
dcm(213mg,0.292mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热16h。将混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(50ml)萃取。将有机相用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(980mg,2.38mmol,收率82%,纯度82%)。uplc

ms(方法1)1.89min时m/z 337.3(m h)


[1393]
步骤4:4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺:将上述步骤3的产物(300mg,0.731mmol,纯度82%)、4


‑5‑
甲基异噁唑(168mg,0.804mmol)、k3po4(202mg,0.950mmol)、二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物用xphos pd g3(62.0mg,0.073mmol)进行处理。将所得的混合物用n2脱气15min,然后在80℃加热2h。使混合物冷却至室温,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为蜡状棕褐色固体的标题化合物(225mg,0.717mmol,收率98%,纯度93%)。uplc

ms(方法1)1.69min时m/z 292.2(m h)


[1394]
步骤5:3

(n

(4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将上述步骤4的产物(225mg,0.717mmol,纯度93%)的dcm(3ml)和吡啶(348μl,4.30mmol)溶液添加到实施例203的步骤2的产物(188mg,0.717mmol)的dcm(3ml)溶液中,将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

40%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(320mg,0.525mmol,收率73%,纯度85%)。uplc

ms(方法1)2.02min时m/z 518.3(m h)

,516.1(m

h)


[1395]
步骤6:3

(n

(4


‑5‑
(5

甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将4m hcl的二噁烷溶液(656μl,2.63mmol)添加到上述步骤5的产物(320mg,0.525mmol,纯度85%)的二噁烷(5ml)溶液中,并将混合物在60℃加热24h。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,50%至80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(42.6mg,0.083mmol,收率16%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.90min时m/z 504.3(m h)

,502.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)8.59(br s,1h),8.35(d,j=1.8hz,1h),8.08(dd,j=7.9,1.8hz,1h),7.59(d,j=8.0hz,1h),7.24(s,1h),7.09(s,1h),3.12

2.97(m,2h),2.67(t,j=7.4hz,4h),2.26(s,3h),1.55(q,j=5.6hz,4h),1.45(q,j=5.8hz,2h),1.22(t,j=7.4hz,3h)。未观察到两个可交换的质子。
[1396]
实施例308:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1397][1398]
步骤1:4,4

二氟
‑1‑
(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶:将1


‑4‑
(甲基磺酰
基)
‑2‑
硝基苯(500mg,2.28mmol)和4,4

二氟哌啶(276mg,2.28mmol)和et3n(400μl,2.87mmol)的混合物在dcm(6ml)中超声处理,直至形成澄清溶液。将所得的溶液在室温下静置2h。依次用1m hcl(aq)(4ml)、水(4ml)和盐水(2ml)洗涤反应混合物,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为亮黄色固体的标题化合物(717mg,1.90mmol,收率83%,纯度85%)。uplc

ms(方法1)1.28min时m/z 321.3(m h)


[1399]
步骤2:2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯胺:将上述步骤1的产物(717mg,2.24mmol,纯度85%)溶于1:1etoh/thf(100ml)中并在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢模式,室温,1ml/min,然后20巴、40℃再循环2h,然后40巴、50℃再循环2h,然后40巴、50℃)中氢化。将混合物真空浓缩。将残余物溶于acoh(50ml)、thf(50ml)和水(10ml)的混合物中并过滤。将滤液真空浓缩并溶于acoh(50ml)中,并在thalesnano流动反应器(10%pd/c,30
×
4mm,全氢,室温,1ml/min,再循环1.5h)中氢化。将混合物真空浓缩,与甲苯(50ml)共沸。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色泡沫的标题化合物(162mg,0.469mmol,收率21%,纯度84%)。uplc

ms(方法1)1.18min时m/z 291.2(m h)


[1400]
步骤3:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(62mg,0.179mmol,纯度84%)溶于dcm(1ml)和吡啶(50μl,0.618mmol)的混合物中,并用实施例203的步骤2的产物(50mg,0.188mmol)进行处理。使所得的溶液在室温下静置3天。添加另外的实施例203的步骤2的产物(53mg,0.200mmol),并使所得的溶液在室温下静置4天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅米色泡沫的标题化合物(104mg,0.167mmol,收率93%,纯度83%)。uplc

ms(方法1)1.55min时m/z 517.2(m h)

,515.3(m

h)


[1401]
步骤4:3

(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤3的产物(104mg,0.167mmol,纯度83%)和lioh(28mg,0.655mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,6ml)中的混合物在40℃搅拌18h。将混合物用水(5ml)稀释,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
10ml)萃取。合并有机萃取物,并用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(36.3mg,72μmol,收率42%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.41min时m/z 503.2(m h)

,501.1(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(s,1h),9.89(s,1h),8.36(d,j=1.8hz,1h),8.10(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.65

7.59(m,2h),7.55(d,j=2.2hz,1h),7.35(d,j=8.5hz,1h),3.05(s,3h),3.02(q,j=7.4hz,2h),2.94

2.88(m,4h),2.12

2.01(m,4h),1.20(t,j=7.4hz,3h)。
[1402]
实施例309:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1403][1404]
步骤1:4


‑3‑
(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例308的步骤2的产物(102mg,0.313mmol,纯度84%)溶于dcm(1ml)和吡啶(50μl,0.618mmol)的混合物中,并用实施例316的步骤1的产物(103mg,0.325mmol)进行处理。超声处理所得的悬浮液,然后用dcm(1ml)稀释,以得到澄清溶液。使混合物在室温下静置4天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为米黄色泡沫的标题化合物(108mg,0.101mmol,收率32%,纯度53%)。uplc

ms(方法1)1.52min时m/z 567.2(m h)

,565.0(m

h)


[1405]
步骤2:4


‑3‑
(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(108mg,0.101mmol,纯度53%)和pd

174(7.00mg,9.71μmol)在thf(2ml)中的经脱气的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(800μl,0.400mmol)进行处理。将混合物在60℃加热18h。冷却至室温后,将混合物浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(54mg,62.0μmol,收率61%,纯度61%)。uplc

ms(方法1)1.55min时m/z 529.2(m h)

,527.1(m

h)


[1406]
步骤3:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤2的产物(54mg,62.0μmol,纯度61%)和lioh(11mg,0.257mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,2.4ml)中的混合物在40℃搅拌18h。将混合物用水(5ml)稀释,用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
10ml)萃取。合并有机萃取物,并用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(13.8mg,27.0μmol,收率42%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.40min时m/z 515.2(m h)

,513.0(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.27(s,1h),9.80(s,1h),8.40(d,j=1.8hz,1h),8.01(dd,j=8.2,1.8hz,1h),7.65

7.58(m,1h),7.55(d,j=2.2hz,1h),7.36(d,j=8.4hz,1h),7.15(d,j=8.2hz,1h),3.02(s,3h),2.98

2.93(m,4h),2.84

2.75(m,1h),2.10

2.01(m,4h),1.11

1.03(m,2h),0.90

0.83(m,2h)。
[1407]
实施例310:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1408][1409]
步骤1:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例221的步骤2的产物(100mg,0.400mmol)溶于dcm(1ml)和吡啶(100μl,1.23mmol)的混合物中,并用实施例316的步骤1的产物(130mg,0.410mmol)进行处理。使所得的溶液在室温下静置4天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅橙色固体的标题化合物(123mg,0.234mmol,收率58%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.65min时m/z 514.2(m h)

,512.0(m

h)


[1410]
步骤2:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(123mg,0.234mmol,纯度98%)和pd

174(17mg,24μmol)在thf(4.5ml)中的经脱气的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(1.8ml,0.900mmol)进行处理。将混合物在60℃加热18h。冷却至室温后,将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为黄色固体的标题化合物(99.4mg,0.192mmol,收率82%,纯度92%)。uplc

ms(方法1)1.69min时m/z476.3(m h)

,474.2(m

h)


[1411]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4,4

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将上述步骤2的产物(99.4mg,0.192mmol,纯度92%)和lioh(33mg,0.772mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,6.6ml)中的混合物在40℃搅拌18h。将混合物用水(10ml)稀释,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(55.8mg,0.120mmol,收率62%,纯度99%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z 462.2(m h)

,460.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.29(s,1h),9.81(s,1h),8.37(d,j=1.8hz,1h),8.02(dd,j=8.2,2.0hz,1h),7.56(dd,j=8.4,1.8hz,1h),7.33(d,j=2.0hz,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),7.16(d,j=8.2hz,1h),2.97

2.91(m,4h),2.80

2.71(m,1h),2.07

1.95(m,4h),1.10

1.03(m,2h),0.90

0.83(m,2h)。
[1412]
实施例311:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1413][1414]
步骤1:(r)
‑4‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将4


‑3‑
硝基苄腈(400mg,2.41mmol)和(r)
‑3‑
氟哌啶盐酸盐(336mg,2.41mmol)和et3n(700μl,5.02mmol)的混合物在dcm(6ml)中超声处理5min。将所得的悬浮液在室温搅拌18h。依次用1m hcl(aq)(4ml)、水(4ml)和盐水(2ml)洗涤反应混合物,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为亮黄色固体的标题化合物(596mg,2.37mmol,收率98%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.35min时m/z 250.3(m h)


[1415]
步骤2:(r)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(596mg,2.37mmol,纯度99%)与铁粉(2.5g,44.8mmol)和nh4cl(s)(150mg,2.80mmol)在ipa(20ml)和水(10ml)中混合,然后在80℃加热并搅拌过夜。冷却混合物并静置24h。将混合物通过过滤,用etoac(2
×
10ml)冲洗,并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到标题化合物(304mg,1.36mmol,收率62%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.32min时m/z 220.3(m h)


[1416]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸酯:将实施例203的步骤2的产物(300mg,1.13mmol)添加到吡啶(0.1ml,1.24mmol)和上述步骤2的产物(152mg,0.679mmol,纯度98%)的dcm(1ml)溶液中。将所得的溶液在室温下静置3天。用phme(1ml)处理混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色泡沫状固体的标题化合物(254mg,0.570mmol,收率84%)。uplc

ms(方法1):1.70min时m/z 446.4(m h)

,444.3(m

h)


[1417]
步骤4:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤3的产物(254mg,0.570mmol)溶于thf(10ml)中,并用1m lioh(aq)(2ml,2.00mmol)进行处理。添加meoh以得到澄清溶液。使所得的溶液在室温下静置1周。将混合物用水(4ml)稀释并真空浓缩。将所得的水溶液用水(2ml)稀释,并用tbme(8ml)洗涤,然后真空浓缩以除去残留的tbme。用水(4ml)稀释该溶液,并用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并通过过滤所得的白色沉淀物,用水(2
×
4ml)洗涤。将所得的固体真空干燥,以得到为白色固体的标题化合物(214mg,0.471mmol,收率83%,纯度95%)。uplc

ms(方法2):0.99min时m/z 432.4(m h)

,430.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.33(s,1h),9.52(s,1h),8.32(d,j=1.8hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.63(d,j=8.0hz,1h),7.55(d,j=8.4hz,1h),7.31

7.14(m,2h),4.69(dtt,j=48.2,7.3,3.6hz,1h),3.25

3.09(m,1h),3.02(q,j=7.4hz,2h),2.95

2.84(m,2h),2.83

2.70(m,1h),2.05

1.84(m,1h),1.82

1.69(m,1h),1.69

1.45(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1418]
实施例312:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1419][1420]
步骤1:(r)
‑4‑

‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316的步骤1的产物(350mg,1.11mmol)添加到吡啶(100μl,1.24mmol)与实施例311的步骤2的产物(152mg,0.679mmol,纯度98%)的dcm(1ml)溶液中。使所得的溶液在室温下静置3天。用phme(1ml)处理混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色泡沫状固体的标题化合物(313mg,0.618mmol,收率91%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.66min时m/z 496.2(m h)

,494.1(m

h)


[1421]
步骤2:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(313mg,0.618mmol,纯度98%)和pd

174(45mg,0.062mmol)在thf(10ml)中的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(5ml,2.50mmol)进行处理,然后在60℃加热45min。将混合物在冰浴中冷却,用饱和nh4cl(aq)(1ml)猝灭,并在真空下除去thf。用dcm(4ml、然后是2
×
1ml)萃取残余物。将合并的有机萃取物直接通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到两批标题化合物:
[1422]
第1批(50mg,0.105mmol,收率17%,纯度96%)为透明无色油状物,其在静置时部分结晶。uplc

ms(方法1):1.70min时m/z 458.4(m h)

,456.3(m

h)


[1423]
第2批(192mg,0.386mmol,收率63%,纯度92%)为透明无色油状物,其在静置时部分结晶。
[1424]
步骤3:(r)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将上述步骤2的产物:第1批(50mg,0.105mmol,收率17%,纯度96%)和第2批(192mg,0.386mmol,收率63%,纯度92%)各自溶于thf(分别为2ml或8ml)中,并用1m lioh(aq)(分别为400μl,0.400mmol;或1.6ml,1.60mmol)进行处理。向反应混合物中添加meoh以形成澄清溶液,将该澄清溶液在室温下放置30h。将混合物用acoh中和并真空浓缩。将残余物合并,并通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,50%至85%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(127mg,0.281mmol,收率57%,纯度98%)。uplc

ms(方法2):1.01min时m/z 444.4(m h)

,442.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(s,1h),9.43(s,1h),8.38(d,j=1.8hz,1h),8.03(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.54(d,j=8.3hz,1h),7.32

7.09(m,3h),4.71(dtt,j=48.0,7.3,3.5hz,1h),3.26

3.13(m,1h),3.01

2.88(m,2h),2.86

2.77(m,1h),2.76

2.66(m,1h),1.97

1.84(m,1h),1.79

1.70(m,1h),1.69

1.50(m,2h),1.21

1.03(m,2h),0.97

0.73(m,2h)。
[1425]
实施例313:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1426][1427]
步骤1:3,3

二氟
‑1‑
(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶:将1


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(500mg,2.28mmol)和3,3

二氟哌啶盐酸盐(359mg,2.28mmol)和三乙胺(700μl,5.02mmol)的混合物在dcm(6ml)中超声处理5min。将所得的悬浮液在室温搅拌18h。依次用1m hcl(4ml)、水(4ml)和盐水(2ml)洗涤反应混合物,用etoac(175ml)稀释,用盐水(10ml)洗涤,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为亮黄色固体的标题化合物(709mg,2.19mmol,收率96%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.24min时m/z 321.1(m h)


[1428]
步骤2:2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯胺:将上述步骤1的产物(709mg,2.19mmol,纯度99%)与铁粉(2.5g,44.8mmol)和nh4cl(s)(150mg,2.80mmol)在ipa(20ml)和水(10ml)中混合,在80℃加热并搅拌过夜。将混合物冷却并静置24h。将混合物通过过滤,用etoac(2
×
10ml)冲洗,并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(505mg,1.74mmol,收率79%)。uplc

ms(方法1):1.16min时m/z 291.1(m h)


[1429]
步骤3:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例203的步骤2的产物(300mg,1.13mmol)添加到吡啶(100μl,1.24mmol)和上述步骤2的产物(252mg,0.868mmol)的dcm(2ml)溶液中。使所得的溶液在室温下静置11天。用phme(1ml)处理混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

60%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色泡沫状固体的标题化合物(319mg,0.618mmol,收率71%)。uplc

ms(方法1):1.57min时517.4(m h)

,515.2(m

h)


[1430]
步骤4:3

(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将上述步骤3的产物(319mg,0.618mmol)溶于thf(9ml)中,并用1m lioh(aq)(3ml,3.00mmol)进行处理。将所得的双相混合物在室温搅拌18h。将混合物真空浓缩。将所得的水溶液用水(6ml)稀释,并用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并通过过滤收集所得的白色沉淀物,用水(2
×
4ml)洗涤。将所得的固体悬浮于mecn(5ml)中,浓缩悬浮液并真空干燥,以得到为白色固体的标题化合物(292mg,0.569mmol,收率92%,纯度98%)。uplc

ms(方法2):0.99min时m/z 503.2(m h)

,501.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ12.81(s,1h),8.60

8.35(m,1h),7.96

7.74(m,1h),7.73

7.51(m,1h),7.42

7.20(m,1h),7.12

6.51(m,2h),3.54

3.41(m,2h),3.24

3.11(m,4h),2.84(s,3h),2.05

1.92(m,2h),1.82

1.71(m,2h),1.15(t,j=7.4hz,3h)。
[1431]
实施例314:(r)
‑4‑
环丙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1432][1433]
步骤1:(r)
‑4‑

‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316的步骤1的产物(300mg,0.947mmol)添加到吡啶(0.1ml,1.24mmol)和实施例243的步骤2的产物(191mg,0.735mmol)的dcm(2ml)溶液中。使所得的溶液在室温下静置24h。用phme(1ml)处理混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色泡沫状固体的标题化合物(379mg,0.698mmol,收率95%,纯度99%)。uplc(方法1):1.67min时m/z 537.2(m h)

,535.1(m

h)


[1434]
步骤2:(r)
‑4‑
环丙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(379mg,0.698mmol,纯度99%)和pd

174(50mg,0.069mmol)在thf(10ml)中的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(5ml,2.50mmol)进行处理,然后加热至60℃并搅拌18h。添加另外的环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(1ml,0.500mmol)并继续加热1h。使用饱和nh4cl(aq)(1ml)中和混合物,并真空浓缩。用dcm(2
×
4ml)萃取残余物。合并萃取物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行部分纯化,以得到为澄清白色泡沫的标题化合物(184mg,0.343mmol,收率49%,纯度93%)。uplc(方法1):1.73min时m/z 499.3(m h)

,497.3(m

h)


[1435]
步骤3:(r)
‑4‑
环丙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤2的产物(184mg,0.343mmol,纯度93%)溶于thf(5ml)中,并用1m lioh(aq)(2.5ml,2.50mmol)进行处理。将所得的双相混合物在室温搅拌3天。将混合物真空浓缩以除去thf,然后用水(5ml)稀释,并使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4。通过过滤收集所得的白色沉淀物,用水洗涤,并在真空下干燥,以得到白色固体。将固体通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到标题化合物(106mg,0.214mmol,收率63%,纯度98%)。uplc(方法2):1.09min时m/z 485.3(m h)

,483.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.29(s,1h),9.61(s,1h),8.49(d,j=1.9hz,1h),8.02(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.38

7.29(m,2h),7.22(d,j=8.7hz,1h),7.17(d,j=8.3hz,1h),5.42

4.92(m,1h),3.84

3.71(m,1h),3.37

3.22(m,1h),2.94

2.82(m,2h),2.82

2.65(m,2h),1.91

1.74(m,1h),1.74

1.61(m,1h),1.61

1.40(m,2h),1.23

1.03(m,2h),0.92

0.83(m,1h),0.83

0.73(m,1h)。
[1436]
实施例315:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1437][1438]
步骤1:4


‑3‑
(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316的步骤1的产物(300mg,0.947mmol)添加到吡啶(100ml,1.24mmol)与实施例237的步骤2的产物(200mg,0.735mmol)的dcm(1ml)溶液中。使所得的溶液在室温下静置24h。用phme(1ml)处理混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色泡沫状固体的标题化合物(388mg,0.710mmol,收率97%)。uplc

ms(方法1):1.74min时m/z 546.2(m h)

,544.1(m

h)


[1439]
步骤2:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(388mg,0.710mmol)和pd

174(50mg,0.069mmol)在thf(10ml)中的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(5ml,2.50mmol)进行处理,然后在60℃加热1.5h。将混合物冷却并使其在室温下静置过夜。用饱和nh4cl(aq)(1ml)中和混合物并真空浓缩。用dcm(2
×
4ml)萃取残余物。合并萃取物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行部分纯化,以得到为白色固体的标题化合物(263mg,0.430mmol,收率61%,纯度83%)。uplc

ms(方法1):1.77min时m/z 508.3(m h)

,506.2(m

h)


[1440]
步骤3:3

(n

(2

(4

氰基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将上述步骤2的产物(263mg,0.430mmol,纯度83%)溶于thf(5ml)中,并用1m lioh(aq)(2.5ml,2.50mmol)进行处理。将所得的双相混合物在室温搅拌3天。在真空下浓缩混合物以除去thf。使用acoh酸化所得的含水混合物并真空浓缩。将残余物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到标题化合物(125mg,0.248mmol,收率58%,纯度98%)。uplc

ms(方法2):1.13min时m/z 494.3(m h)

,492.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.26(s,1h),9.59(s,1h),8.42(d,j=1.9hz,1h),8.01(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.45

7.35(m,1h),7.35

7.22(m,2h),7.16(d,j=8.3hz,1h),3.03

2.85(m,3h),2.85

2.78(m,1h),2.78

2.67(m,2h),2.01

1.89(m,2h),1.89

1.78(m,2h),1.13

0.99(m,2h),0.92

0.75(m,2h)。
[1441]
实施例316:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1442][1443]
步骤1:4


‑3‑
(氯磺酰基)苯甲酸甲酯:将4


‑3‑
(氯磺酰基)苯甲酸(23.9g,76mmol)和socl2(160ml)的混合物加热回流4h。冷却至室温后,在真空下除去挥发物,并在0℃将残余物缓慢添加到meoh(500ml)中。收集沉淀物,并用少量冷meoh洗涤,以得到为白色固体的标题化合物(17.3g,54.7mmol,收率72%,纯度99%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.47(d,j=2.0hz,1h),7.78

7.71(m,2h),3.86(s,3h)。
[1444]
步骤2:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例233的步骤2的产物(150mg,0.632mmol,纯度99%)、上述步骤1的产物(218mg,0.695mmol,纯度99%)和吡啶(153μl,1.9mmol)在dcm(4ml)中的混合物在35℃搅拌6天。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(327mg,0.547mmol,收率86%,纯度86%)。uplc

ms(方法2)1.50min时m/z 514.1(m h)


[1445]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(180mg,0.301mmol,纯度86%)和pd

174(25.2mg,0.035mmol)在thf(4ml)中的经脱气的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(2.80ml,1.40mmol)进行处理。将反应混合物在40℃搅拌1h,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(84mg,0.139mmol,收率46%,纯度79%)。uplc

ms(方法2)1.56min时m/z 476.3(m h)


[1446]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.39ml,1.39mmol)添加到上述步骤3的产物(84mg,0.139mmol,纯度79%)的thf(2ml)溶液中,并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用etoac(50ml)稀释,并用水(2
×
50ml)洗涤。通过相分离器干燥有机相,并真空浓缩。将残余物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(5mg,10.3μmol,收率7%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.56min时m/z 462.1(m h)

,460.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.63(d,j=1.8hz,1h),8.13(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.49(d,j=1.9hz,1h),7.40(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.32(d,j=8.3hz,1h),7.19(d,j=8.2hz,1h),3.13(t,j=10.9hz,2h),3.00(t,j=5.4hz,2h),2.71(tt,j=8.5,5.2hz,1h),2.06(tt,j=13.6,6.4hz,2h),1.90(h,j=6.0,5.4hz,2h),1.19

1.14(m,2h),0.87(dt,j=6.8,4.7hz,2h)。未观察到两个可交换的质子。
[1447]
实施例317:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1448][1449]
步骤1:4


‑1‑
(4

(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶:将1


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(500mg,2.28mmol)、4

氟哌啶盐酸盐(318mg,2.28mmol)和三乙胺(699μl,5.02mmol)的混合物在dcm(6ml)中超声处理,直至形成澄清溶液。将反应溶液在室温搅拌2h,然后用dcm(10ml)稀释,并依次用1m hcl(aq)(15ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。通过相分离器将有机相干燥,并真空浓缩,以得到为亮橙色固体的标题化合物(651mg,2.09mmol,收率92%,纯度97%)。uplc

ms(方法2)1.15min时m/z 303.2(m h)


[1450]
步骤2:2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯胺:将上述步骤1的产物(651mg,2.09mmol,纯度97%)溶于乙酸(20ml)中,并添加87l型5%pd/c(50%w/w水)(130mg,2.09mmol)。将溶液氢化(5巴)3天。将反应混合物通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为静置时固化的红色油状物的标题化合物(482mg,1.65mmol,收率79%,纯度93%)。uplc

ms(方法2)1.04min时m/z273.2(m h)


[1451]
步骤3:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例203的步骤2的产物(159mg,0.575mmol,纯度95%)添加到吡啶(134μl,1.65mmol)和上述步骤2的产物(150mg,0.512mmol,纯度93%)的dcm(1ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩,然后通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行部分纯化,然后通过层析(24g反相c18柱体,15%至65%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(175mg,0.351mmol,收率69%)。uplc

ms(方法2)1.40min时m/z 499.3(m h)


[1452]
步骤4:4

乙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.4ml,1.4mmol)添加到上述步骤3的产物(175mg,0.351mmol)的thf(3ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜,然后真空浓缩。将残余物溶于水(12ml)中,并用etoac(12ml)洗涤。使用1m hcl酸化水相直至ph 4至5,并用etoac(2
×
12ml)萃取产物。将合并的有机萃取物用mgso4干燥并真空浓缩,以得到为白色固体的标题化合物(106mg,0.208mmol,收率59%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.39min时m/z485.3(m h)

,483.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(br s,1h),9.77(br s,1h),8.31(d,j=1.8hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.63(d,j=8.0hz,1h),7.57(d,j=8.3hz,1h),7.29(d,j=2.0hz,1h),7.21(d,j=8.4hz,1h),4.88

4.67(m,1h),3.32(s,3h),3.02(q,j=7.4hz,2h),2.99

2.92(m,2h),2.83

2.73(m,2h),1.98

1.79(m,2h),1.80

1.68(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1453]
实施例318:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸
[1454][1455]
步骤1:4

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将4


‑3‑
硝基苄腈(500mg,3.01mmol)、4

氟哌啶盐酸盐(420mg,3.01mmol)和三乙胺(923μl,6.62mmol)的混合物在dcm(6ml)中超声处理,直至形成澄清溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜,用dcm(40ml)稀释,并依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。通过相分离器干燥有机相,并真空浓缩,以得到为亮橙色固体的标题化合物(735mg,2.80mmol,收率93%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.31min时m/z 250.5(m h)


[1456]
步骤2:3

氨基
‑4‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(735mg,2.80mmol,纯度95%)与铁粉(3.29g,59mmol)和nh4cl(s)(205mg,3.83mmol)在2:1ipa/水(30ml)中混合,在70℃加热过夜。使反应混合物冷却,然后通过过滤,用etoac(200ml)冲洗,并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(350mg,1.56mmol,收率56%,纯度98%)。uplc

ms(方法2)1.27min时m/z 220.6(m h)


[1457]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸甲酯:将实施例203的步骤2的产物(198mg,0.753mmol)添加到吡啶(166μl,2.05mmol)和上述步骤3的产物(150mg,0.670mmol,纯度98%)的dcm(1ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌4天,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为红色油状物的标题化合物(322mg)。uplc

ms(方法2)1.57min时m/z 446.3(m h)


[1458]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.89ml,2.89mmol)添加到上述步骤3的产物(322mg)的thf(6ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜,然后真空浓缩。将残余物溶于水(12ml)中,并用etoac(12ml)洗涤。使用1m hcl酸化水相直至ph 4至5,并用etoac(2
×
15ml)萃取产物。通过相分离器干燥合并的有机萃取物,并真空浓缩,以得到为白色固体的标题化合物(234mg,0.515mmol,2步收率77%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.53min时m/z 432.4(m h)

,430.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(br s,1h),9.77(br s,1h),8.31(d,j=1.8hz,1h),8.11(dd,j=8.0,1.8hz,1h),7.63(d,j=8.0hz,1h),7.57(d,j=8.3hz,1h),7.29(d,j=2.0hz,1h),7.21(d,j=8.4hz,1h),4.77(ddt,j=48.6,7.0,3.5hz,1h),3.02(q,j=7.4hz,2h),2.96(t,j=9.9hz,2h),2.83

2.71(m,2h),1.95

1.83(m,2h),1.80

1.67(m,2h),1.21(t,j=7.4hz,3h)。
[1459]
实施例319:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1460][1461]
步骤1:4


‑3‑
(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316的步骤1的产物(350mg,1.11mmol)添加到吡啶(100μl,1.24mmol)和实施例313的步骤2的产物(252mg,0.868mmol)的dcm(2ml)溶液中。使所得的溶液在室温下静置11天。用phme(1ml)处理混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

60%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色泡沫状固体的标题化合物(276mg,0.482mmol,收率56%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.54min时m/z 567.3(m h)

,565.5(m

h)


[1462]
步骤2:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(276mg,0.482mmol,纯度99%)和pd

174(50mg,0.069mmol)在thf(10ml)中的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(5ml,2.50mmol)进行处理,然后在60℃加热1.5h。将混合物冷却并使其在室温下静置过夜。用饱和nh4cl(aq)(1ml)中和混合物并真空浓缩。用dcm(2
×
4ml)萃取残余物。合并萃取物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/dcm)、然后通过硅胶柱层析(24g柱体,10%至60%etoac/异己烷)进行部分纯化,以得到为白色固体的标题化合物(160mg,0.275mmol,收率57%,纯度91%)。uplc

ms(方法1):1.58min时m/z 529.3(m h)

,527.3(m

h)


[1463]
步骤3:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(3,3

二氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤2的产物(160mg,0.275mmol,纯度91%)溶于thf(5ml)中,并用1m lioh(aq)(2.5ml,2.50mmol)进行处理。将所得的双相混合物在室温搅拌3天。将混合物真空浓缩以除去thf。使用acoh酸化所得的含水混合物并真空浓缩。将残余物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到标题化合物(86mg,0.164mmol,收率60%,纯度98%)。uplc

ms(方法2):1.00min时m/z 515.3(m h)

,513.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.27(s,1h),9.38(s,1h),8.37(d,j=1.8hz,1h),8.02(d,j=8.2hz,1h),7.61(s,1h),7.42

7.27(m,2h),7.19(d,j=8.2hz,1h),3.40

3.24(m,2h),3.17

3.04(m,2h),2.97(s,3h),2.81

2.66(m,1h),2.09

1.94(m,2h),1.87

1.68(m,2h),1.20

1.00(m,2h),0.96

0.79(m,2h)。两个质子部分地被水遮蔽。
[1464]
实施例320:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1465][1466]
步骤1:4


‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316步骤1的产物(420mg,1.33mmol,纯度99%)添加到吡啶(296μl,3.66mmol)和实施例317步骤2的产物(332mg,1.13mmol,纯度93%)的dcm(2ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌6天,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡红色固体的标题化合物(395mg,0.623mmol,收率55%,纯度87%)。uplc

ms(方法2)1.40min时m/z 549.1(m h)


[1467]
步骤2:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(395mg,0.623mmol,纯度87%)和pd

174(51.8mg,0.072mmol)在thf(10ml)中的经脱气的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(5.75ml,2.88mmol)进行处理。将反应混合物在70℃加热1h。添加另外的pd

174(51.8mg,0.072mmol)和环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(5.75ml,2.88mmol),并将混合物在70℃搅拌3h。使混合物冷却至室温,并真空浓缩。将残余物在盐水(75ml)和dcm(75ml)之间分配,并分离出各相。用dcm(75ml)萃取水相并合并有机相,并通过过滤。将滤液用mgso4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(226mg,0.398mmol,收率64%,纯度90%)。uplc

ms(方法2)1.48min时m/z 511.3(m h)


[1468]
步骤3:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(4

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(1.77ml,1.77mmol)添加到上述步骤2的产物(226mg,0.398mmol,纯度90%)的thf(3.5ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜,然后真空浓缩。将残余物溶于水(12ml)中,并用etoac(12ml)洗涤。使用1m hcl(aq)将水相酸化至ph 4至5,并通过过滤收集沉淀物并真空干燥。通过在24g反相柱体(0

100%mecn/水,0.1%甲酸)上层析将粗产物进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(93mg,0.178mmol,收率45%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.38min时m/z 497.3(m h)

,495.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.2(br s,1h),9.65(br s,1h),8.40(d,j=1.9hz,1h),8.01(d,j=8.1hz,1h),7.59(s,1h),7.51(d,j=2.2hz,1h),7.30(d,j=8.6hz,1h),7.16(d,j=8.2hz,1h),4.87

4.71(m,1h),3.02

2.99(m,5h),2.87

2.74(m,3h),2.01

1.88(m,2h),1.85

1.74(m,2h),1.13

1.05(m,2h),0.89

0.85(m,2h)。
[1469]
实施例321:(r)
‑4‑
环丙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1470][1471]
步骤1:(r)
‑4‑

‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316的步骤1的产物(198mg,0.63mmol,纯度99%)添加到实施例262的步骤2的产物(156mg,0.567mmol,纯度99%)和吡啶(139μl,1.72mmol)的dcm(1ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌6天。将反应混合物真空浓缩,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(207mg,0.377mmol,收率66%)。uplc

ms(方法2)1.46min时m/z 550.1(m h)


[1472]
步骤2:(r)
‑4‑
环丙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(207mg,0.377mmol)和pd

174(27.2mg,0.038mmol)在thf(6ml)中的经脱气的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(3.01ml,1.51mmol)进行处理。将所得的混合物在70℃加热1h。添加另外的pd

174(27.2mg,0.038mmol)和环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(3.01ml,1.51mmol),并将反应在70℃搅拌3h。使混合物冷却至室温,然后通过过滤并真空浓缩。将残余物在盐水(75ml)和dcm(75ml)之间分配,并分离出各相。将有机相通过相分离器干燥,并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(128mg,0.248mmol,收率66%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.49min时m/z 511.3(m h)


[1473]
步骤3:(r)
‑4‑
环丙基
‑3‑
(n

(2

(3

氟哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(1ml,1.00mmol)添加到上述步骤2的产物(128mg,0.248mmol,纯度99%)的thf(2ml)溶液中。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩,溶于水(12ml)中,并用etoac(12ml)洗涤。使用1m hcl(aq)将水相酸化至ph 4至5,并用etoac(2
×
12ml)萃取。产物在有机相中沉淀为白色固体,并溶于thf(20ml)中。将有机相通过相分离器干燥,并真空浓缩。为了除去残留的thf,将残余物溶于1m lioh(aq)(5ml)中,并使用1m hcl(aq)进行酸化直至ph 4至5。产物沉淀为白色固体产物,并通过过滤收集,以得到为白色固体的标题化合物(63mg,0.121mmol,收率49%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.40min时m/z 497.6(m h)

,495.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(br s,1h),9.37(br s,1h),8.41(d,j=1.9hz,1h),8.01(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.58(d,j=8.4hz,1h),7.49(d,j=2.2hz,1h),7.32(d,j=8.5hz,1h),7.18(d,j=8.3hz,1h),4.84

4.68(m,1h),3.26

3.13(m,1h),3.02

2.88(m,5h),2.89

2.79(m,1h),2.79

2.67(m,1h),2.01

1.85(m,1h),1.77(d,j=6.7hz,1h),1.71

1.51(m,2h),1.14

1.04(m,2h),0.95

0.88(m,1h),0.87

0.80(m,1h)。
[1474]
实施例322:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1475][1476]
步骤1:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316的步骤1的产物(393mg,1.24mmol,纯度99%)添加到吡啶(277μl,3.42mmol)和实施例318的步骤2的产物(250mg,1.12mmol,纯度98%)的dcm(2ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌6天。将反应混合物真空浓缩,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为粉色固体的标题化合物(372mg,0.749mmol,收率67%)。uplc

ms(方法2)1.46min时m/z 497.2(m h)


[1477]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(372mg,0.749mmol)和pd

174(54.1mg,0.075mmol)在thf(10ml)中的经脱气的混合物用环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(6ml,3.00mmol)进行处理。将所得的混合物在70℃加热1h。将反应混合物真空浓缩,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(276mg,0.57mmol,收率76%,纯度95%)。uplc

ms(方法2)1.53min时m/z 458.4(m h)


[1478]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氟哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.41ml,2.41mmol)添加到上述步骤2的产物(276mg,0.573mmol,纯度95%)的thf(5ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜,然后真空浓缩。使用1m hcl(aq)将反应混合物酸化至ph 4至5。通过过滤收集沉淀物并真空干燥。将粗产物通过层析(24g反相c18柱体,0

100%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(169mg,0.362mmol,收率63%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.53min时m/z444.3(m h)

,442.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(br s,1h),9.69(br s,1h),8.37(d,j=1.9hz,1h),8.03(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.55(d,j=8.5hz,1h),7.28(d,j=2.0hz,1h),7.22(d,j=8.4hz,1h),7.17(d,j=8.3hz,1h),4.86

4.69(m,1h),3.04

2.96(m,2h),2.87

2.71(m,3h),1.97

1.83(m,2h),1.82

1.69(m,2h),1.13

1.04(m,2h),0.91

0.84(m,2h)。
[1479]
实施例323:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1480]
[1481]
步骤1:3

(苄硫基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:向3


‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯(850mg,3.33mmol)、dipea(1.2ml,6.87mmol)和xantphos pd g3(300mg,0.316mmol)在二噁烷(13ml)中的经脱气的混合物中添加苯甲基硫醇(425μl,3.62mmol),并将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温,真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(40g柱体,20%至70%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为橙色油状物的标题化合物(600mg,1.91mmol,收率58%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.86(d,j=1.8hz,1h),7.67(dd,j=8.1,1.8hz,1h),7.40

7.35(m,2h),7.35

7.29(m,2h),7.28

7.22(m,1h),7.04(d,j=8.1hz,1h),4.27(s,2h),3.83(s,3h),2.21

2.12(m,1h),1.06

0.99(m,2h),0.75

0.68(m,2h)。
[1482]
步骤2:3

(氯磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:在

10℃用1,3

二氯

5,5

二甲基咪唑烷

2,4

二酮(565mg,2.87mmol)处理上述步骤1的产物(600mg,1.91mmol,纯度95%)、acoh(110μl,1.92mmol)和水(250μl)在mecn(9ml)中的混合物。将混合物在

10℃搅拌3h。将混合物用水(50ml)稀释,并用dcm(2
×
50ml)萃取。合并有机相,用mgso4干燥,过滤并真空浓缩到二氧化硅上,然后通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(440mg,1.52mmol,收率80%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.36(d,j=2.0hz,1h),7.77(dd,j=8.2,2.1hz,1h),6.84(d,j=8.2hz,1h),3.84(s,3h),3.22

3.01(m,1h),1.08

0.98(m,2h),0.79

0.70(m,2h)。
[1483]
步骤3:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(50mg,0.182mmol)添加到吡啶(40μl,0.495mmol)和实施例214步骤3的产物(40mg,0.164mmol,纯度99%)的dcm(300μl)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌过夜。添加另外的吡啶(40μl,0.495mmol),并将反应搅拌3天。将反应混合物真空浓缩,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(76mg,0.157mmol,收率96%)。uplc

ms(方法2)1.66min时m/z 483.4(m h)


[1484]
步骤4:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将1m lioh(aq)(630μl,0.63mmol)添加到上述步骤3的产物(76mg,0.157mmol)的thf(1.3ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜,然后真空浓缩。用1m hcl(aq)将反应混合物调节至ph 6。通过过滤收集沉淀物并真空干燥。通过在24g反相柱体(0

100%mecn/水,0.1%甲酸)上层析将粗产物进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(52mg,0.105mmol,收率67%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.57min时m/z 469.4(m h)

,467.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.94(s,1h),8.48(d,j=1.9hz,1h),8.00(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.67(d,j=2.5hz,1h),7.56(d,j=8.6hz,1h),7.37(d,j=8.6hz,1h),7.16(d,j=8.2hz,1h),2.86

2.76(m,1h),2.73(t,j=5.2hz,4h),1.62

1.53(m,4h),1.52

1.43(m,2h),1.13

1.06(m,2h),0.88

0.79(m,2h)。未观察到两个可交换的质子。
[1485]
实施例324:3

(n

(5

氰基
‑4‑

‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1486][1487]
步骤1:2


‑5‑
硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:在0℃时,将哌啶(269μl,2.72mmol)添加到2,4

二氟
‑5‑
硝基苄腈(500mg,2.72mmol)的dcm(5ml)悬浮液中。将所得的溶液温热至rt并搅拌2h。添加另外的dcm(50ml),并将反应混合物用水(2
×
60ml)洗涤。通过相分离器干燥有机相,并真空浓缩,以得到为黄色固体的标题化合物(660mg,2.44mmol,收率90%,纯度92%)。uplc

ms(方法2)1.50min时m/z 250.6(m h)


[1488]
步骤2:5

氨基
‑2‑

‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(660mg,2.44mmol,纯度92%)与锌粉(1.04g,15.9mmol)和nh4cl(s)(850mg,15.9mmol)在thf(11ml)和水(4ml)中混合。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并真空浓缩。将残余物溶于etoac(60ml)中,并用水(60ml)洗涤。将有机相通过相分离器干燥,并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深棕色固体的标题化合物(533mg,2.19mmol,收率90%,纯度90%)。uplc

ms(方法2)1.51min时m/z 220.3(m h)


[1489]
步骤3:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑4‑

‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例316的步骤1的产物(393mg,1.21mmol,纯度99%)添加到吡啶(277μl,3.42mmol)和上述步骤2的产物(250mg,1.03mmol,纯度90%)的dcm(2ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌5天。将反应混合物真空浓缩,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(357mg,0.712mmol,收率69%,纯度99%)。uplc

ms(方法2)1.63min时m/z 497.3(m h)


[1490]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑4‑

‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:向上述步骤3的产物(357mg,0.712mmol,纯度99%)和pd

174(52mg,0.072mmol)在thf(10ml)中的经脱气的混合物中添加环丙基溴化锌(ii)(0.5m的thf溶液)(5.8ml,2.9mmol)。将所得的溶液在70℃加热1h。使混合物冷却至室温,真空浓缩,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色油状物的标题化合物(273mg,0.489mmol,收率68%,纯度82%)。uplc

ms(方法2)1.69min时m/z 458.4(m h)


[1491]
步骤5:3

(n

(5

氰基
‑4‑

‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(2.4ml,2.4mmol)添加到上述步骤4的产物(273mg,0.489mmol,纯度82%)的thf(5ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜,真空浓缩以除去thf,并用1m hcl(aq)调节至ph 6。通过过滤收集沉淀物并真空干燥。通过在24g反相柱体(0

100%mecn/水,0.1%甲酸)上层析将粗产物进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(80mg,0.177mmol,收率36%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.57min时m/z 444.4(m h)

,442.4(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.3(br s,1h),9.65(br s,1h),8.30(d,j=1.9hz,1h),8.02(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.16(d,j=8.2hz,1h),7.13(d,j=7.2hz,1h),7.03(d,j=12.0hz,1h),
3.02

2.92(m,4h),2.74

2.65(m,1h),1.49

1.39(m,6h),1.13

1.04(m,2h),0.95

0.84(m,2h)。
[1492]
实施例325:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(3

羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1493][1494]
将实施例323步骤2的产物(42.9mg,0.148mmol)添加到吡啶(34.5μl,0.426mmol)与实施例283步骤2的产物(33mg,0.134mmol)的dcm(0.2ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌3天,然后真空浓缩。将残余物溶于thf(0.5ml)中,并用1m lioh(aq)(240μl,0.240mmol)进行处理。将所得的混合物在室温搅拌过夜。添加另外的1m lioh(aq)(240μl,0.240mmol),将混合物搅拌24h。将反应混合物真空浓缩,并将残余物溶于水(12ml)中,并用tbme(12ml)洗涤。使用1m hcl(aq)将水相酸化至ph 4至5,并将产物萃取到etoac(2
×
12ml)中。将有机相合并,并通过相分离器,然后真空浓缩。将残余物通过层析(24g反相c18柱体,15%

40%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(6mg,0.013mmol,收率10%,纯度96%)。uplc

ms(方法2):0.61min时m/z 457.4(m h)

,455.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,methanol

d4)δ9.33(s,1h),8.51(d,j=1.8hz,1h),8.35(s,1h),8.11(dd,j=8.2,1.8hz,1h),7.50(dd,j=8.8,2.5hz,1h),7.11(d,j=8.2hz,1h),6.97(d,j=2.5hz,1h),6.68(d,j=8.8hz,1h),4.69

4.60(m,1h),4.47

4.41(m,2h),3.87(dd,j=8.6,4.9hz,2h),2.86

2.77(m,1h),1.18

1.10(m,2h),0.96

0.89(m,2h)。
[1495]
实施例326:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氰基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1496][1497]
步骤1:1

(4

氰基
‑2‑
硝基苯基)哌啶
‑4‑
甲腈:将4


‑3‑
硝基苄腈(300mg,1.81mmol)、哌啶
‑4‑
腈(220μl,1.97mmol)和et3n(800μl,5.74mmol)在dcm(9ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用dcm(15ml)稀释,用饱和nh4cl(aq)(15ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂,以得到为黄色固体的标题化合物(449mg,1.73mmol,收率96%,
纯度99%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.33(d,j=2.1hz,1h),7.90(dd,j=8.8,2.1hz,1h),7.40(d,j=8.8hz,1h),3.31

3.23(m,2h),3.18

3.09(m,3h),2.03

1.93(m,2h),1.86

1.76(m,2h)。
[1498]
步骤2:1

(2

氨基
‑4‑
氰基苯基)哌啶
‑4‑
甲腈:将上述步骤1的产物(449mg,1.73mmol,纯度99%)、铁粉(2g,35.8mmol)和nh4cl(s)(111mg,2.08mmol)在ipa(15ml)和水(7.5ml)中的混合物在90℃加热过夜。冷却至室温后,将混合物通过过滤,用etoac冲洗,然后真空浓缩。用dcm(2
×
30ml)萃取残余物,并通过相分离器干燥合并的有机相,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,在用tbme研磨后得到为浅褐色固体的标题化合物(196mg,0.840mmol,收率48%,纯度97%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.00

6.92(m,3h),5.19(s,2h),3.07

2.92(m,3h),2.80

2.70(m,2h),2.07

1.97(m,2h),1.97

1.86(m,2h)。
[1499]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氰基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(50mg,0.214mmol,纯度97%)、实施例323的步骤2的产物(62mg,0.214mmol)和吡啶(52.0μl,0.643mmol)在dcm(1ml)中的混合物在35℃搅拌3天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅紫色固体的标题化合物(77mg,0.157mmol,收率73%,纯度95%)。uplc

ms(方法1)1.57min时m/z 465.4(m h)

,463.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.72(s,1h),8.37(d,j=1.9hz,1h),8.04(d,j=8.1hz,1h),7.62

7.52(m,1h),7.31(d,j=2.0hz,1h),7.23

7.16(m,2h),3.86(s,3h),2.99

2.89(m,3h),2.79

2.71(m,3h),1.90

1.84(m,2h),1.76

1.66(m,2h),1.11

1.04(m,2h),0.91

0.84(m,2h)。
[1500]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(4

氰基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将上述步骤3的产物(77mg,0.157mmol,收率95%)和lioh(27mg,0.631mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,2.7ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
10ml)萃取。将有机相合并并且用盐水(5ml)洗涤,通过相分离器干燥并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(12.1mg,0.026mmol,收率16%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.39min时m/z 451.8(m h)

,449.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.28(s,1h),9.68(s,1h),8.36(d,j=1.9hz,1h),8.02(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.55(d,j=8.2hz,1h),7.30(d,j=2.0hz,1h),7.21(d,j=8.3hz,1h),7.17(d,j=8.3hz,1h),3.01

2.89(m,3h),2.81

2.71(m,3h),1.93

1.85(m,2h),1.80

1.70(m,2h),1.12

1.04(m,2h),0.91

0.84(m,2h)。
[1501]
实施例327:3

(n

(4


‑5‑
氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1502][1503]
步骤1:2


‑4‑

‑5‑
硝基苄腈:将2


‑4‑


苄腈(1.00g,6.43mmol)溶于浓h2so4(aq)(6.85ml,129mmol)中并冷却至0℃,然后添加硝酸(8.45ml,129mmol)。将混合物在0℃保持30min,然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(50ml)稀释,并用dcm(50ml)萃取。将有机相干燥(mgso4),过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

50%tbme/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(0.240g,1.15mmol,收率18%,纯度96%)。uplc

ms(方法1)1.17min时m/z未电离。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.97(d,j=7.7hz,1h),8.30(d,j=10.9hz,1h)。
[1504]
步骤2:2


‑5‑
硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:用三乙胺(0.160ml,1.15mmol)和哌啶(0.113ml,1.15mmol)处理上述步骤1的产物(0.240g,1.15mmol,纯度96%)的无水dcm(10ml)溶液,并将混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用水(50ml)稀释,并用etoac(100ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤,干燥(mgso4),过滤并真空浓缩,以得到为亮橙色固体的标题化合物(0.298g,1.10mmol,收率96%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.63min时m/z266.5(m h)


[1505]
步骤3:5

氨基
‑2‑

‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤2的产物(0.298g,1.10mmol,纯度98%)与锌粉(0.431g,6.59mmol)和nh4cl(s)(0.353g,6.59mmol)在thf(9ml)和水(3ml)中混合。将所得的混合物在室温搅拌16h,通过过滤,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

20%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色固体的标题化合物(0.243g,0.897mmol,收率82%,纯度87%)。uplc

ms(方法1)1.66min时m/z 236.3(m h)


[1506]
步骤4:3

(n

(4


‑5‑
氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:向上述步骤3的产物(0.050g,0.212mmol,纯度87%)的dcm(3ml)和吡啶(0.103ml,1.27mmol)溶液中添加实施例323步骤2的产物(0.058g,0.212mmol),并将反应混合物在室温搅拌72h,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色固体的标题化合物(0.039g,0.081mmol,收率38%,纯度98%)。uplc

ms(方法1)1.91min时m/z 474.3(m h)

,472.2(m

h)


[1507]
步骤5:3

(n

(4


‑5‑
氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将1m lioh(aq)(0.242ml,0.242mmol)添加到上述步骤4的产物(39mg,0.081mmol,纯度98%)的thf(5ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌16h。然后用10%w/v柠檬酸(aq)将反应混合物调节至ph 6,并通过抽滤收集所得的沉淀物,并用水(5ml)洗涤,以得到为棕褐色固体的标题化合物(21.6mg,0.046mmol,收率57%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.77min时m/z 460.3(m h)

,458.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(br s,1h),9.70(br s,1h),8.35(d,j=1.9hz,1h),8.00(d,j=8.2hz,1h),7.24(s,1h),7.13(d,j=8.7hz,2h),3.00

2.87(m,4h),2.85

2.70(m,1h),1.55

1.40(m,6h),1.07(dd,j=8.2,2.5hz,2h),0.87(d,j=5.5hz,2h)。
[1508]
实施例328:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1509][1510]
步骤1:4

(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
硝基苄腈:将三乙胺(520μl,3.73mmol)添加到4


‑3‑
硝基苄腈(250mg,1.51mmol)和顺

3,5

二甲基哌啶(190mg,1.68mmol)的dcm(2ml)溶液中,并将所得的溶液在室温搅拌过夜。用dcm(10ml)稀释反应混合物,用水(2
×
12ml)和盐水(12ml)洗涤。通过相分离器干燥有机相,并真空浓缩,以得到为亮黄色固体的标题化合物(370mg,1.41mmol,收率94%,纯度99%)。uplc

ms(方法2):1.71min时m/z 260.3(m h)


[1511]
步骤2:3

氨基
‑4‑
(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(370mg,1.43mmol)与锌粉(560mg,8.56mmol)和氯化铵(458mg,8.56mmol)在thf(6ml)和水(2ml)中混合。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并真空浓缩。将残余物溶于etoac(20ml)中,并用水(20ml)洗涤。用mgso4干燥有机相,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为深红色固体的标题化合物(300mg,1.24mmol,收率87%,纯度95%)。uplc

ms(方法2):1.72min时m/z 230.4(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ6.99

6.93(m,3h),5.07(s,2h),3.11

3.05(m,2h),2.03(t,j=11.1hz,2h),1.88

1.75(m,3h),0.87(d,j=6.5hz,6h),0.66(q,j=11.8hz,1h)。
[1512]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:室温下,向上述步骤2的产物(70mg,0.290mmol)和实施例323步骤2的产物(88mg,0.319mmol)在dcm(600μl)的混合物中添加吡啶(152μl,1.89mmol)。将所得的溶液在室温搅拌72h,然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

60%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色固体的标题化合物(108mg,0.224mmol,收率77%,纯度97%)。uplc

ms(方法2):1.94min时m/z 468.5(m h)


[1513]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(顺

3,5

二甲基哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:将上述步骤3的产物的甲基(108mg,0.231mmol)和1m lioh(aq)(23mg,0.924mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,4ml)中的混合物加热至40℃并搅拌3天。将反应混合物真空浓缩,并用1m hcl(aq)将残余物调节至~ph 4。将所得的沉淀过滤,用水洗涤并干燥,以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为透明无色油状物的标题化合物(37mg,0.080mmol,收率35%,纯度98%)。uplc

ms(方法1):1.82min时m/z 454.4(m h)

,452.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,methanol

d4)δ8.60(d,j=1.9hz,1h),8.13(dd,j=8.2,1.8hz,1h),7.52(d,j=1.9hz,1h),7.41(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.27(d,j=
8.3hz,1h),7.19(d,j=8.2hz,1h),2.99

2.93(m,2h),2.80

2.71(m,1h),2.18(t,j=11.2hz,2h),1.86

1.74(m,3h),1.17

1.08(m,2h),0.93

0.83(m,8h),0.69(q,j=12.2hz,1h)。
[1514]
实施例329:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
氨磺酰基苯基)氨磺酰基)苯甲酸:
[1515][1516]
步骤1:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
氨磺酰基苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将3

氨基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯磺酰胺(100mg,0.392mmol)、实施例323步骤2的产物(129mg,0.470mmol)和吡啶(100μl,1.24mmol)在dcm(2ml)中的混合物在室温搅拌2天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

10%meoh/dcm)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(174mg,0.296mmol,收率76%,纯度84%)。uplc

ms(方法1):1.58min时m/z 494.4(m h)

,492.1(m

h)


[1517]
步骤2:4

环丙基
‑3‑
(n

(2

(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
氨磺酰基苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤1的产物(174mg,0.296mmol,纯度84%)和lioh(50mg,1.17mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,5.4ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(15ml)洗涤,通过相分离器干燥,然后真空浓缩。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,35%至65%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(93.9mg,0.194mmol,收率66%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.44min时m/z 480.4(m h)

,478.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.22(s,1h),9.23(s,1h),8.44(d,j=1.9hz,1h),8.00(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.59(d,j=2.2hz,1h),7.52(dd,j=8.4,2.2hz,1h),7.29

7.23(m,3h),7.15(d,j=8.4hz,1h),2.77

2.67(m,5h),1.54

1.46(m,4h),1.46

1.38(m,2h),1.10

1.02(m,2h),0.86

0.79(m,2h)。
[1518]
实施例330:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丁基苯甲酸
[1519][1520]
步骤1:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例182的步骤2的产物(250mg,1.23mmol)、实施例316的步骤1的产物(409mg,1.29mmol)和吡啶(300μl,3.71mmol)在dcm(6ml)中的混合物在室温搅拌5天。将混合物真空浓缩到二氧化
硅上,并通过硅胶柱层析(24g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅褐色固体的标题化合物(360mg,0.753mmol,收率61%)。uplc

ms(方法1):1.80min m/z 478.3(m h)

,476.1(m

h)


[1521]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丁基苯甲酸甲酯:向火焰干燥的烧瓶中添加镁屑(137mg,5.64mmol)和碘(10mg,0.039mmol)。添加等份的溴代环丁烷(0.35ml,3.72mmol)的thf(4ml)溶液,并用热风器将混合物加热至回流。一旦棕色消失,以保持回流的速率添加剩余的溶液。在完成添加后,将混合物在室温搅拌2h。在0℃时,将混合物缓慢添加到2m氯化锌的2

甲基四氢呋喃(2.8ml,5.60mmol)溶液中,然后温热至rt并搅拌1h。添加上述步骤1的产物(180mg,0.376mmol)的thf(2ml)溶液和pdcl2(dppf)
·
dcm(62mg,0.076mmol),并将混合物在70℃加热4h,然后在室温搅拌过夜。用饱和nh4cl(aq)(20ml)猝灭混合物,并用etoac(3
×
20ml)萃取。合并有机萃取物,用盐水(20ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

75%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(118mg,0.250mmol,收率66%,纯度96%)。uplc

ms(方法1):1.95min时m/z 454.4(m h)

,452.4(m

h)


[1522]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丁基苯甲酸:将上述步骤2的产物(118mg,0.250mmol,纯度96%)和lioh(43mg,1.01mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,4ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(15ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备hplc(waters,酸性(0.1%甲酸),酸性,waters x

select prep

c18,5μm,19
×
50mm柱,50%至80%mecn的水溶液)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(60mg,0.134mmol,收率54%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.80min时m/z 440.4(m h)

,438.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(s,1h),9.57(s,1h),8.31(d,j=2.0hz,1h),8.16(d,j=8.2hz,1h),7.93(d,j=8.2hz,1h),7.59

7.48(m,1h),7.21(d,j=2.0hz,1h),7.15(d,j=8.6hz,1h),4.34

4.23(m,1h),2.84

2.73(m,4h),2.28

2.12(m,4h),1.98

1.82(m,2h),1.51

1.41(m,6h)。
[1523]
实施例331:4

环丙基
‑3‑
(n

(4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1524][1525]
a部分;中间体1的制备;4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)苯胺。
[1526][1527]
步骤1:(2,4

二氟苯基)(甲基)硫烷的合成。
[1528]
在0℃时,向搅拌的2,4

二氟苯硫酚(cas no.1996

44

7;5g,0.03421mol,1当量)的thf(50ml,10体积)溶液中添加k2co3(23.60g,0.17105mol,5当量),然后添加甲基碘(14.5g,0.102mol,3当量)。将反应混合物在室温搅拌16hr,然后倒入水(500ml)中,并用乙酸乙酯(2
×
200ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(200ml)洗涤,经无水na2so4干燥并减压浓缩,以得到标题硫烷(4.3g,78.47%)。
[1529]
步骤2:2,4

二氟
‑1‑
(甲基磺酰基)苯的合成
[1530]
将步骤1的硫烷(2.5g,0.0141摩尔,1当量)在30%h2o2(1g(3.5ml),0.0312摩尔,2.2当量)中的混合物在80℃搅拌16h,冷却并用水(250ml)稀释,然后用etoac(2
×
200ml)萃取。有机层经无水na2so4干燥,减压浓缩得到粗产物。使用13%etoac的己烷溶液,通过快速柱层析(230至400二氧化硅)将粗产物进行纯化,以得到为棕色液体的标题甲基砜(1.9g,63.35%)。uplc

ms(方法1)1.54min时m/z 193.1(m h)


[1531]
步骤3:1,5

二氟
‑2‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
硝基苯的合成。
[1532]
向搅拌的步骤2的甲砜(1.4g,0.00728摩尔,1当量)的浓h2so4(14ml,10v)溶液中逐份添加kno3(2.2g,0.0218mol,3当量)。在tlc(30%etoac的己烷溶液)示出反应完成后,将反应混合物倒入冰冷水(250ml)中,并用dcm(2
×
150ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3溶液(250ml)洗涤,经无水na2so4干燥,减压浓缩,以得到为黄色固体的标题硝基苯(1.5g,86.82%)。
[1533]
步骤4:1

(5


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶的合成。
[1534]
向搅拌的步骤

3硝基苯(1.5g,0.00632摩尔,1当量)的thf(30ml)溶液中添加dipea(2.447g,0.01897摩尔,3当量)和哌啶(0.538g,0.00632摩尔,1当量)。将反应混合物在80℃搅拌1h,冷却并用水(250ml)稀释,然后用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥,减压浓缩以得到为黄色固体的标题哌啶(1.2g,62.76%)。uplc

ms(方法1)2.14min时m/z 303.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.17(d,1h),7.34(d,1h),3.34(s,3h),3.10(bs,4h),1.66(m,6h)。
[1535]
步骤5:4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺的合成。
[1536]
向步骤4的哌啶(1.2g,0.00396mol,1当量)的etoac(10ml)溶液中添加sncl
2 2h2o
(4.48g,0.01984mol,5当量)。将反应混合物在室温搅拌30min,用水(200ml)稀释,并使用1n naoh溶液将ph设定为~12。用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取水层。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩。将所得的粗产物溶于dcm(10ml)中,然后添加正戊烷(20ml)。过滤所沉淀的固体,以得到为米白色固体的标题苯胺(0.9g,92.51%)。uplc

ms(方法1)2.08min时m/z 273.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.12(d,1h),6.89(d,1h),4.99(s,2h),3.20(s,3h),2.83(bs,4h),1.67(bs,4h),1.54(bs,2h)。
[1537]
b部分;步骤1:4

环丙基
‑3‑
(n

(4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺(中间体1)(0.10g,0.367mmol)的吡啶(1.04ml,12.9mmol)溶液用实施例323的步骤2的产物(0.131g,0.477mmol)进行处理,并将所得的溶液在室温搅拌24h,然后在50℃搅拌96h。将混合物真空浓缩,并将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

60%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为棕色固体的标题化合物(73mg,0.143mmol,收率39%)。uplc

ms(方法1):1.64min时m/z 511.3(m h)

,509.2(m

h)


[1538]
步骤2:4

环丙基
‑3‑
(n

(4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:室温下,将lioh(10.3mg,0.429mmol)添加到上述步骤1的产物(0.073g,0.143mmol)在thf(3ml)和水(1ml)中的混合物中。将所得的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用10%w/v柠檬酸(aq)酸化,并通过过滤收集沉淀物,以得到为白色固体的标题化合物(32mg,0.064mmol,收率45%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.50min时m/z 497.3(m h)

,495.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.17(br s,1h),9.60(br s,1h),8.30(d,j=1.9hz,1h),8.01(d,j=8.2hz,1h),7.21(d,j=7.7hz,1h),7.15(d,j=8.3hz,1h),7.02(d,j=12.6hz,1h),3.11(s,3h),3.06

2.98(m,4h),2.80

2.72(m,1h),1.55

1.45(m,6h),1.17

1.04(m,2h),0.93

0.87(m,2h)。
[1539]
实施例332:3

(n

(4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1540][1541]
a部分;中间体4的制备;4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)苯胺。
[1542][1543]
步骤1:1

(5


‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯基)哌啶的合成。
[1544]
向1


‑5‑

‑4‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
硝基苯(1g,0.00319mol,1当量)和哌啶(0.273g,0.00319摩尔,1当量)在1,4

二噁烷(10ml)中的混合物中添加k3po4(1.01g,0.00478mol,1.5当量)。在室温下,用n2清洗反应混合物30min,然后添加pd2(dba)3(0.145g,0.00015摩尔,0.05当量)和xanthophos(0.184g,0.000319)。将所得的反应混合物在50℃搅拌1h,冷却,用水(100ml)稀释,并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩,以得到为棕色液体的标题哌啶(1g,73.78%)。该粗产物直接用于下一步骤。
[1545]
步骤2:4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺的合成。
[1546]
向步骤1的哌啶(1.5g,0.0047mol,1当量)的etoac(50ml)溶液中添加sncl
2 2h2o(5.32g,0.0235mol,5当量)。将反应混合物在室温搅拌2h,用水(100ml)稀释,并使用1n naoh溶液将ph设定为~12。用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取水层。将合并的有机层用无水na2so4干燥并减压浓缩。使用20%etoac的己烷溶液作为洗脱剂,通过使用中性氧化铝的柱层析将所得的粗产物纯化。将所得的物质溶于dcm(10ml)中,随后添加正戊烷(20ml)。过滤所沉淀的固体,以得到为米白色固体的标题苯胺(0.41g,30.18%)。uplc

ms(方法1)2.27min时m/z 289.2/291.2(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.37(d,1h),6.99(d,1h),5.31(s,2h),3.24(s,3h),2.82(bs,4h),1.67(bs,4h),1.52(bs,2h)。
[1547]
b部分;步骤1:3

(n

(4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺(0.10g,0.346mmol)的吡啶(0.980ml,12.1mmol)溶液用实施例323的步骤2的产物(0.124g,0.450mmol)进行处理,并将所得的溶液在室温搅拌24h,然后在50℃搅拌96h。将混合物真空浓缩,并将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

10%etoac/dcm、然后是0

50%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(84mg,0.159mmol,收率46%,纯度100%)。uplc

ms(方法1):1.72min时m/z 527.3(m h)

,525.1(m

h)


[1548]
步骤2:3

(n

(4


‑5‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:室温下,将lioh(0.011g,0.478mmol)添加到上述步骤1的产物(0.084g,0.159mmol,纯度100%)在thf(3ml)和水(1ml)中的混合物中。将所得的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用10%w/v柠檬酸(aq)酸化,并通过过滤收集沉淀物,以得到为淡黄色固体的标题化合物(65mg,0.126mmol,收率79%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.58min时m/z 513.3(m h)

,511.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(br s,1h),9.50(br s,1h),8.34(d,j=1.9hz,1h),8.01(d,j=8.1hz,1h),7.51(s,1h),7.20(s,1h),7.16(d,j=8.3hz,1h),3.16(s,3h),3.02

2.96(m,4h),2.80

2.72(m,1h),1.54

1.50(m,4h),1.49

1.43(m,2h),1.13

1.04(m,2h),0.92

0.86(m,2h)。
[1549]
实施例333:4

环丙基
‑3‑
(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1550][1551]
a部分;中间体3的制备;4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯胺。
[1552][1553]
步骤1:2


‑5‑
硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺的合成。
[1554]
在室温下、在n2下,向搅拌的2,4

二氟
‑5‑
硝基苯胺(7g,0.0287mol,1当量)的thf(70ml,10体积)溶液中添加dipea(11.1g,0.0861mol,3当量),随后在0℃添加哌啶(2.44g,0.0287mol,1当量)。然后将反应混合物在70℃搅拌16h,冷却并倒入水(500ml)中,然后用乙酸乙酯(3
×
250ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩,以得到为棕色油状物的标题苯胺和位置异构体的混合物(10g,定量)。uplc

ms(方法1)2.44min时m/z 240.3(m h)

。该物质直接用于下一步骤。
[1555]
步骤2:1

(5


‑2‑
硝基
‑4‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶的合成。
[1556]
将步骤1的苯胺(10g,0.042mol,1当量)的乙酸(200ml,20体积)溶液搅拌5min,然后在0℃添加原甲酸三乙酯(31.08g,0.21mol,5当量),然后添加tms

n3(24.15g,0.21mol,5当量)。将所得的反应混合物在70℃搅拌4h,冷却并倒入水(500ml)中,然后用乙酸乙酯(3
×
250ml)萃取。将合并的有机层用nahco3溶液(50ml)洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩,以得到位置异构体的混合物(15g,定量)和为棕色油状物的标题四唑。uplc

ms(方法1)2.19和2.24min时m/z 293.3(m h)

。该物质直接用于下一步骤。
[1557]
步骤3:4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯胺的合成。
[1558]
向搅拌的步骤2的四唑(15g,0.051mol,1当量)的乙酸乙酯(100ml)溶液中添加sncl2.2h2o(38.9g,0.205mol,4当量)。将反应混合物在室温搅拌2h,然后倒入水(700ml)和乙酸乙酯(250ml)中。通过cellite床过滤氢氧化亚锡的沉淀物,并用硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。使用20%

100%etoac/己烷洗脱液,使用中性氧化铝通过快速层析将粗产物进行纯化,以得到位置异构体的混合物。通过反相柱层析(a)0.1%fa的水、(b)乙腈(40:60)溶液,分离所需的位置异构体,并通过1h nmr noe实验进行鉴定,以得到为淡黄色固体的标题苯胺(0.560g,14.18%)。uplc

ms(方法1)2.19min时m/z 263.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.93(s,1h),7.06(d,1h),7.02(d,1h),5.04(s,2h),2.82(bs,4h),1.69(m,4h),1.54(m,2h)。
[1559]
b部分;步骤1:4

环丙基
‑3‑
(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯胺(中间体3)(0.30g,
1.14mmol)的吡啶(3.24ml,40.0mmol)溶液用实施例323步骤2的产物(0.408g,1.49mmol)进行处理,并将所得的溶液在室温搅拌24h,然后在50℃搅拌96h。将混合物真空浓缩,并将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷、然后是0

10%etoac/dcm)进行纯化,以得到白色固体(0.277g,0.548mmol,收率48%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.72min时m/z 523.4(m na)

,499.2(m

h)


[1560]
步骤2:4

环丙基
‑3‑
(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:室温下,将lioh(0.039g,1.644mmol)添加到上述步骤1的产物(0.277g,0.548mmol,纯度99%)的thf(3ml,0.548mmol)和水(1ml)的溶液中。将所得的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用10%w/v柠檬酸(aq)酸化,并通过过滤收集沉淀物,以得到膏状固体(220mg,0.447mmol,收率82%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.57min时m/z 509.3(m na)

,485.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.21(br s,1h),9.80(d,j=1.6hz,1h),9.55(br s,1h),8.39(d,j=1.9hz,1h),8.01(dd,j=8.2,1.9hz,1h),7.46(d,j=7.8hz,1h),7.29(d,j=12.3hz,1h),7.15(d,j=8.3hz,1h),2.79(m,5h),1.48(d,j=6.4hz,4h),1.43(q,j=9.4,7.3hz,2h),1.13

1.04(m,2h),0.90

0.81(m,2h)。
[1561]
实施例334:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1562][1563]
a部分;中间体4的制备;4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯胺。
[1564][1565]
步骤1:2


‑4‑

‑5‑
硝基苯胺的合成。
[1566]
在0℃时,向2


‑4‑
氟苯胺(5.00g,0.0343摩尔,1当量)的h2so4(15ml)溶液中添加亚硝酸胍(4.19g,0.0343摩尔,1当量)。将反应混合物在室温搅拌2h,然后使用20%naoh溶液(100ml)碱化并倒入冷水(500ml)中。将所沉淀的固体过滤并真空干燥,以得到标题硝基苯胺棕色固体(3.7g,56.92%)。
[1567]
步骤2:2


‑5‑
硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺的合成。
[1568]
向步骤1的硝基苯胺(3.56g,0.0191摩尔,1当量)和哌啶(3.56g,0.038摩尔,2当量)的thf(35ml)溶液中添加dipea(7.5ml,0.057摩尔,2当量)。将所得的反应混合物在70℃搅拌16h,冷却并用水(100ml)稀释,然后用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,用无水na2so4干燥,减压浓缩,以得到为橙色固体的标题苯胺(4.20g,
89.36%)。uplc

ms(方法1)2.43min时m/z 256.3/258.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.28(s,1h),7.17(s,1h),5.65(s,2h),2.77(m,4h),1.36(m,4h),1.54(m,2h)。
[1569]
步骤3:1

(5


‑2‑
硝基
‑4‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯基)哌啶的合成。
[1570]
在0℃时,向步骤2的苯胺(4.2g,0.0164mol,1当量)的乙酸(40ml)溶液中添加原甲酸三乙酯(12.15g,0.0821摩尔,5当量)和tms

叠氮化物(9.4g,0.0821摩尔,5当量)。将反应混合物在70℃搅拌2h,冷却并在饱和nahco3溶液(400ml)中碱化,并用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,用无水na2so4干燥。减压蒸发溶剂,并将所得的粗产物通过在戊烷(50ml)和(乙醚(20ml)中研磨纯化,以得到为棕色固体的标题哌啶(3.20g,63.11%)。uplc

ms(方法1)2.31min时m/z 309.3/311.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.84(s,1h),8.39(s,1h),7.63(s,1h),3.14(bs,4h),1.62(bs,6h)。
[1571]
步骤4:4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(1h

四唑
‑1‑
基)苯胺的合成。
[1572]
将步骤3的哌啶(1.0g,0.0032mol,1.0当量)的etoac溶液搅拌并其中添加sncl2(3.06g,0.0161mol,3当量)。将反应混合物在室温搅拌4h,通过celite床过滤,用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。用无水na2so4干燥合并的有机层。减压蒸发溶剂,并使用(5%乙酸乙酯的己烷溶液)通过combi快速层析中性二氧化硅将粗产物进行纯化,以得到为浅棕色固体的标题苯胺(0.587g,56.72%)。uplc

ms(方法1)2.36min时m/z 279.3/281.3(m h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.84(s,1h),7.11(s,1h),6.91(s,1h),5.33(s,2h),2.82(bs,4h),1.69(m,4h),1.54(m,2h)。
[1573]
b部分;步骤1:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:将4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯胺(中间体4)(0.30g,1.08mmol)的吡啶(3.05ml,37.7mmol)溶液用实施例323的步骤2的产物(0.384g,1.40mmol)进行处理,将溶液在室温搅拌24h,然后在70℃搅拌96h。将混合物真空浓缩,并将残余物通过硅胶柱层析(24g柱体,0

50%etoac/异己烷、然后是0

10%etoac/dcm)进行纯化,以得到为无色固体的标题化合物(52mg,0.099mmol,收率9%,纯度99%)。uplc

ms(方法1):1.74min时m/z 539.3(m na)

,515.2(m

h)


[1574]
步骤2:3

(n

(4


‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(四唑
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:室温下,将lioh(7.08mg,0.296mmol)添加到上述步骤1的产物(0.052g,0.099mmol,纯度99%)在thf(3ml)和水(1ml)中的混合物中。将所得的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物真空浓缩,并将残余物用10%w/v柠檬酸(aq)酸化。通过过滤收集所得的沉淀物,以得到为膏状固体的标题化合物(33mg,0.062mmol,收率63%,纯度95%)。uplc

ms(方法1):1.63min时m/z 525.3(m na)

,501.2(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.20(br s,1h),9.80(s,1h),8.40(d,j=1.9hz,1h),8.00(dd,j=8.2,1.8hz,1h),7.40(d,j=7.2hz,2h),7.17

7.11(m,1h),2.80(t,j=5.2hz,5h),1.52(q,j=5.6hz,4h),1.48

1.42(m,2h),1.13

0.99(m,2h),0.89

0.77(m,2h)。未观察到1个可交换的质子。
[1575]
实施例335:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(环丙基

d5)苯甲酸
[1576][1577]
步骤1:4


‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例182步骤2的产物(1.00g,4.92mmol)、实施例316步骤1的产物(1.64g,5.18mmol)和吡啶(1.2ml,14.8mmol)在dcm(25ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(40g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,然后用tbme研磨,以得到为白色固体的标题化合物(1.44g,3.01mmol,收率61%)。uplc

ms(方法1):1.80min时m/z 478.3(m h)

,476.3(m

h)


[1578]
步骤2:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(环丙基

d5)苯甲酸甲酯:在火焰干燥的烧瓶中添加镁屑(72mg,2.96mmol)和碘(5mg,0.020mmol)。添加小部分(~0.25ml)的环丙基

d5溴化物(250mg,1.98mmol)的thf(2ml)溶液,并用热风器将混合物加热至回流。一旦棕色消失,以保持回流的速率添加剩余的溶液。在完成添加后,将混合物在室温搅拌30min。在0℃时将混合物缓慢添加到2m zncl的2

甲基四氢呋喃溶液(1.5ml,3.00mmol)中,然后温热至rt并搅拌20min。添加上述步骤1的产物(95mg,0.198mmol)的thf(1ml)溶液和pdcl2(dppf)
·
dcm(30mg,0.037mmol),并将混合物加热至70℃持续2h。用饱和nh4cl(aq)(10ml)猝灭混合物,并用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,然后真空浓缩。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(82mg,0.179mmol,收率90%,纯度97%)。uplc

ms(方法1):1.82min时m/z 445.5(m h)

,443.4(m

h)


[1579]
步骤3:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
(环丙基

d5)苯甲酸:将上述步骤2的产物(82mg,0.179mmol,纯度97%)和lioh
·
h2o(30.0mg,0.716mmol)在thf/meoh/水(4:1:1,3ml)中的混合物在40℃搅拌过周末。将混合物用水(5ml)稀释,使用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
15ml)萃取。合并有机相,并用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥并真空浓缩。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(4g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(27mg,0.060mmol,收率33%,纯度96%)。uplc

ms(方法1):1.66min时m/z 431.6(m h)

,429.4(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.25(s,1h),9.48(s,1h),8.37(d,j=1.9hz,1h),8.02(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.54(dd,j=8.4,2.0hz,1h),7.24(d,j=2.0hz,1h),7.20

7.14(m,2h),2.87

2.80(m,4h),1.53

1.47(m,4h),1.47

1.43(m,2h)。
[1580]
实施例336:3

(n

(5

氰基
‑3‑
甲基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸
[1581][1582]
步骤1:1

(4


‑2‑
甲基
‑6‑
硝基苯基)哌啶:室温下,向5


‑2‑

‑1‑
甲基
‑3‑
硝基苯(1.01g,4.32mmol)的dcm(10ml)溶液中添加哌啶(0.64ml,6.4mmol),然后添加三乙胺(1.2ml,8.6mmol)。将所得的溶液在室温搅拌17h。添加另外的哌啶(1.3ml,13mmol),并将混合物在40℃加热6h。添加另外的哌啶(3.5ml,35mmol),并将混合物在40℃加热17h,然后在50℃加热3h。添加另外的哌啶(7.0ml,70mmol),并将混合物在50℃加热4h。使反应混合物冷却至室温,然后用水(3
×
20ml)洗涤。用dcm(10ml)萃取水相,并将有机相通过相分离器干燥并真空浓缩。将残余物用dcm(100ml)稀释,并用0.5m hcl(aq)(3
×
50ml)洗涤。用mgso4干燥有机相并真空浓缩,以得到为橙色固体的标题化合物(1.17g,3.84mmol,收率89%,纯度98%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.80(s,1h),7.71(s,1h),2.90

2.77(m,4h),2.33(s,3h),1.61

1.51(m,6h)。
[1583]
步骤2:3

甲基
‑5‑
硝基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:将上述步骤1的产物(1.17g,3.84mmol,纯度98%)和二氰基锌(0.483g,4.12mmol)在dma(5ml)中的溶液用n2脱气10min,然后分4份添加pd(pph3)4(0.453g,0.392mmol)。在n2下,将反应混合物加热至100℃持续2h。使反应混合物冷却至室温,然后用etoac(50ml)通过过滤。用饱和nahco3(aq)(2
×
20ml)、水(2
×
20ml)和盐水(2
×
20ml)洗涤滤液。用na2so4干燥有机相,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

40%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为亮黄色无色固体的标题化合物(720mg,2.88mmol,收率73%,纯度98%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.17(d,j=2.0hz,1h),7.93(d,j=2.1hz,1h),2.95

2.85(m,4h),2.36(s,3h),1.65

1.50(m,6h)。
[1584]
步骤3:3

氨基
‑5‑
甲基
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)苄腈:向上述步骤2的产物(720mg,2.88mmol,纯度98%)和nh4cl(188mg,3.52mmol)在ipa(10ml)和水(3ml)中的混合物中添加铁粉(1.64g,29.4mmol),并将反应混合物在90℃加热4h。将悬浮液冷却至室温并通过过滤,用meoh(10ml)洗涤并在真空下除去溶剂。添加0.1m hcl(aq)(100ml),并将溶液用etoac(50ml)洗涤。用饱和nahco3(aq)(50ml)中和水溶液,然后用乙酸乙酯(5
×
50ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥,过滤并真空浓缩,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(220mg),并且不经过进一步纯化而使用。
[1585]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑3‑
甲基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸甲酯:在0℃时,向上述步骤3的产物(110mg)和吡啶(0.204ml,2.52mmol)的dcm(5ml)溶液中添加实施例323步骤2的产物(177mg,0.613mmol,纯度95%),并将混合物在室温搅拌19h。将反应混合物用dcm(50ml)稀释,并依次用0.5m hcl(aq)(2
×
50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将合并有机相用mgso4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为膏状固体的标题化合物(104mg,0.225mmol,2步收率
16%,纯度98%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ9.52(s,1h),8.33(s,1h),8.06(d,j=8.3hz,1h),7.45(s,1h),7.21(d,j=8.4hz,1h),6.88(s,1h),3.86(s,3h),3.07

2.96(m,4h),2.77

2.66(m,1h),2.29(s,3h),1.65

1.52(m,6h),1.16

1.10(m,2h),0.98

0.87(m,2h)。
[1586]
步骤5:3

(n

(5

氰基
‑3‑
甲基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
环丙基苯甲酸:室温下,将lioh(16.5mg,0.688mmol)添加到上述步骤4的产物(104mg,0.225mmol,纯度98%)的thf(1ml)和水(0.5ml)溶液中。将所得的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物真空浓缩,并用10%w/v柠檬酸(aq)酸化残余物。过滤收集所得的沉淀物,并用水(50ml)洗涤,以得到为白色固体的标题化合物(57.5mg,0.125mmol,收率55%,纯度96%)。uplc

ms(方法2):1.29min时m/z 440.7(m h)

,438.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.30(s,1h),9.46(s,1h),8.33(d,j=1.8hz,1h),8.04(dd,j=8.2,1.8hz,1h),7.44(s,1h),7.18(d,j=8.3hz,1h),6.90(d,j=2.1hz,1h),3.03

2.95(m,4h),2.75

2.67(m,1h),2.29(s,3h),1.66

1.49(m,6h),1.14

1.09(m,2h),0.94

0.89(m,2h)。
[1587]
实施例337:4

(叔丁基)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
[1588][1589]
步骤1:3


‑4‑
(叔丁基)苯甲酸:在30min内,通过滴液漏斗向4

(叔丁基)苯甲酸(10g,56.1mmol)、硝酸(37ml)、水(28ml)、acoh(170ml)和br2(5.20ml,101mmol)的混合物中添加硝酸银(9.63g,56.7mmol)的水(28.5ml)溶液。在完成添加后,将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒在冰/水上并搅拌直至所有的冰融化。通过过滤收集沉淀物,溶于etoac(600ml)中,并依次用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机相通过相分离器干燥并真空浓缩,以得到为黄色固体的标题化合物(13.4g,21.9mmol,收率39%,纯度42%),并且不经过进一步纯化而使用。uplc

ms(方法1):1.73min时255.1(m

h)


[1590]
步骤2:3


‑4‑
(叔丁基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(13.4g,21.9mmol,纯度42%)、碘甲烷(2.7ml,43.4mmol)和k2co3(6.06g,43.8mmol)在dmf(20ml)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物过滤,并将滤液真空浓缩。将残余物溶于dcm(100ml)中,用1m hcl(aq)(100ml)和盐水(3
×
100ml)洗涤。通过相分离器干燥有机相,并将溶剂真空浓缩到二氧化硅上,通过硅胶柱层析(80g柱体,0

10%etoac/异己烷)进行部分纯化,然后通过层析(40g反相c18柱体,35%至95%mecn/0.1%甲酸(aq)进一步纯化,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(4.19g,15.0mmol,收率68%,纯度97%),1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.09(d,j=1.9hz,1h),7.88(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j=8.3hz,1h),3.85(s,3h),1.48(s,9h)。
[1591]
步骤3:3

(苄硫基)
‑4‑
(叔丁基)苯甲酸甲酯:将上述步骤2的产物(4.19g,15.0mmol,纯度97%)、dipea(5.50ml,31.5mmol)、pd2(dba)3(1.38g,1.51mmol)和xantphos(1.30g,2.25mmol)在二噁烷(70ml)中的混合物用n2鼓泡15min。添加苄硫醇(1.90ml,16.1mmol),并将混合物在100℃搅拌18h,然后在室温搅拌3天。添加另外的苄硫醇(1.90ml,
16.1mmol),并将混合物在100℃搅拌5h。添加另外的pd2(dba)3(1.38g,1.51mmol)和xantphos(1.30g,2.25mmol),并在100℃继续搅拌过夜。添加另外的dipea(5.50ml,31.5mmol),并在100℃继续搅拌过夜。冷却至室温后,将混合物通过过滤,并将滤液真空浓缩。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(120g柱体,0

100%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(1.18g,2.85mmol,收率19%,纯度76%)。uplc

ms(方法1):2.06min时m/z 315.2(m h)

,313.2(m

h)

(es

)。
[1592]
步骤4:4

(叔丁基)
‑3‑
(氯磺酰基)苯甲酸甲酯:在

10℃时,向上述步骤3的产物(1.18g,2.85mmol,纯度76%)的acoh(0.21ml)、水(1.5ml)和mecn(20ml)溶液中添加1,3

二氯

5,5

二甲基咪唑烷

2,4

二酮(843mg,4.28mmol),并将混合物在

10℃搅拌2h。将混合物真空浓缩至~5ml,用dcm(2
×
40ml)萃取,并将合并的有机相通过相分离器干燥并真空浓缩。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(40g柱体,0

100%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(697mg,2.28mmol,收率80%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.76(d,j=2.2hz,1h),7.79(dd,j=8.3,2.2hz,1h),7.55(d,j=8.3hz,1h),3.84(s,3h),1.53(s,9h)。
[1593]
步骤5:4

(叔丁基)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯:将实施例182步骤2的产物(100mg,492μmol,93%)、上述步骤4的产物(226mg,738μmol,95%)和吡啶(0.12ml,1.52mmol)在dcm(2ml)中的混合物在35℃搅拌3天。将混合物真空浓缩到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为浅棕色油状物的标题化合物(111mg,135μmol,收率27%,纯度55%)。uplc

ms(方法1):1.98min时m/z 456.6(m h)

,454.3(m

h)


[1594]
步骤6:4

(叔丁基)
‑3‑
(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸:将上述步骤5的产物(111mg,135μmol,纯度55%)和lioh
·
h2o(23.0mg,548μmol)的thf/meoh/水(4:1:1,2.1ml)的混合物在40℃搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释,用1m hcl(aq)酸化至~ph 4,并用etoac(3
×
15ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤,通过相分离器干燥,并在真空下除去溶剂。将残余物上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物。uplc

ms(方法1):1.98min时m/z 442.6(m h)

,440.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.09(d,j=1.9hz,1h),7.88(dd,j=8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j=8.3hz,1h),3.85(s,3h),1.48(s,9h)。
[1595]
实施例338:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙炔基苯甲酸
[1596][1597]
步骤1:3


‑4‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯:在n2气氛下,制备3


‑4‑
碘苯甲酸甲酯(1.00g,2.93mmol)、pdcl2(pph3)2(51mg,0.073mmol)和cui(s)(14mg,0.073mmol)在thf(10ml)中的混合物。添加et3n(2.04ml,14.7mmol)和乙炔基三甲基硅烷
(488μl,3.52mmol),并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析(80g柱体,0

20%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为黄色液体的标题化合物(870mg,2.52mmol,收率86%,纯度90%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.17

8.14(m,1h),7.94

7.90(m,1h),7.70(d,j=8.1hz,1h),3.87(s,3h),0.27(s,9h)。
[1598]
步骤2:3

(苄硫基)
‑4‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯:将上述步骤1的产物(870mg,2.52mmol,纯度90%)、pd2(dba)3(140mg,0.598mmol)、dipea(780μl,4.47mmol)和二噁烷(6.5ml)的混合物用n2鼓泡15min,然后添加苄硫醇(280μl,2.37mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后,将混合物通过过滤。将滤液上样到二氧化硅上,并通过硅胶柱层析(330g柱体,0

50%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为橙色固体的标题化合物(880mg,2.36mmol,收率94%,纯度95%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ7.91

7.86(m,1h),7.70

7.66(m,1h),7.56(d,j=8.0hz,1h),7.46

7.42(m,2h),7.37

7.31(m,2h),7.29

7.24(m,1h),4.36(s,2h),3.85(s,3h),0.25(s,9h)。
[1599]
步骤3:3

(氯磺酰基)
‑4‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯:在

10℃时,向上述步骤2的产物(880mg,2.36mmol,纯度95%)、acoh(150μl,2.62mmol)和水(300μl)的mecn(12ml)溶液中,分4份添加1,3

二氯

5,5

二甲基咪唑烷

2,4

二酮(700mg,3.55mmol),并将该混合物在

10℃搅拌2h。将该混合物真空浓缩,溶于水(30ml)中,并用dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机相通过相分离器干燥,并真空浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶柱层析(40g柱体,0

100%dcm/异己烷)进行纯化,以得到为透明无色油状物的标题化合物(637mg,1.35mmol,收率57%,纯度70%)。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ8.38(d,j=1.9hz,1h),7.84(dd,j=8.0,1.9hz,1h),7.54(d,j=8.0hz,1h),3.87(s,3h),0.22(s,9h)。
[1600]
步骤4:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯:将上述步骤3的产物(256mg,0.541mmol,纯度70%)添加到吡啶(0.12ml,1.5mmol)和实施例182步骤2的产物(100mg,0.492mmol,纯度93%)的dcm(1ml)溶液中。将所得的溶液在室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩,并通过硅胶柱层析(12g柱体,0

100%etoac/异己烷)进行纯化,以得到为淡黄色油状物的标题化合物(285mg,0.492mmol,率100%,纯度85%)。uplc

ms(方法1):2.08min时m/z 496.3(m h)

,494.2(m

h)


[1601]
步骤5:3

(n

(5

氰基
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑4‑
乙炔基苯甲酸:向上述步骤4的产物(285mg,492μmol,纯度85%)的thf(3ml)溶液中添加1m lioh(aq)(1.50ml,1.50mmol)。将反应混合物加热至40℃并搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。使用1m hcl(aq)将残余物酸化至~ph 4。通过过滤收集沉淀物,并通过层析(24g反相c18柱体,15%至80%mecn/0.1%甲酸(aq))进行纯化,以得到为白色固体的标题化合物(100mg,0.230mmol,收率47%,纯度94%)。uplc

ms(方法1):1.66min时m/z 410.5(m h)

,408.3(m

h)

。1h nmr(500mhz,dmso

d6)δ13.75(br s,1h),8.47(s,1h),8.37

8.31(m,2h),7.83(dd,j=8.7,2.1hz,1h),7.71(d,j=2.1hz,1h),7.27(d,j=8.7hz,1h),5.65(d,j=2.9hz,1h),4.41(d,j=2.9hz,1h),3.23

3.10(m,4h),1.50

1.38(m,6h)。
[1602]
生物学研究
[1603]
以下试验可以用于说明根据本发明的化合物的商业用途。
[1604]
生物学试验1:在生化系统中测定的erap1介导的酰胺底物水解
[1605]
材料和溶液
[1606]
1x试验缓冲液(ab):25mm bis

tris丙烷,0.05%w/v羟丙基甲基纤维素,ph 7.75,用最佳等级的水进行制备
[1607]
十肽wrvyekc(dnp)alk

酸(其中dnp是二硝基苯基马来酰亚胺)(10聚体)
[1608]
l

亮氨酸7

氨基
‑4‑
甲基香豆素(l

amc)
[1609]
经纯化的erap1(37

941)

10his(erap1)
[1610]
试验程序:
[1611]
将12.5μl erap1酶的1x ab溶液与250nl测试化合物的dmso溶液混合。将12.5μl的240μm l

amc的1x ab溶液或100μm 10聚体的1x ab溶液添加到反应中,并在23℃孵育1h。为了进行检测,在激发365nm和发射442nm(l

amc)、或者激发279nm和发射355nm(10聚体)读取板。使用4参数方程测定化合物ic
50
。根据本发明选择的化合物的结果示于表1中。
[1612]
ova抗原呈递试验
[1613]
如先前所述[reeves等人,(2014)proc.natl.acad.sci.usa 111;17594

17599],通过评估根据本发明的代表性化合物对卵清蛋白特异性肽(siinfekl)向t细胞呈递的作用,测定它们对抗原呈递的细胞作用。简言之,使用lipofectamine 3000,用编码小鼠h2kb和源自卵清蛋白的靶向er的n

末端延伸的前体肽(mrymilgllalaavcsaaivmksiinfehl)的质粒瞬时转染siha细胞。转染后6h收获细胞,并将经转染的siha细胞接种于跨越12点浓度的化合物响应曲线,以定量erap1抑制剂ic
50
。在化合物的存在下,将siha细胞培养48h。随后,将b3z细胞[karttunen等人,(1992)proc.natl.acad.sci.usa 89;6020

6024]添加到细胞培养物中持续培养4h;b3z t细胞杂交瘤编码特异性识别细胞表面的siinfehl/h2kb复合物的tcr,其在激活后触发信号级联,引起在il

2启动子调控下的lacz基因的转录。通过测定570nm处的吸光度来定量氯

β

d

半乳糖

吡喃糖苷(cprg)向氯酚红的转化,从而测定作为t细胞活化的读数的细胞内β

半乳糖苷酶活性。
[1614]
根据本发明的示例性化合物的代表性ic
50
曲线示于图1。相对于不存在化合物(高)和不存在抗原(低)时获得的信号对数据进行标准化,并表示为平均值
±
std(n=2)。图2示出了根据本发明的示例性化合物产生的ic
50
数据的总结。数据表示为平均值
±
std(n=6)。
[1615]
免疫肽组学
[1616]
使用如purcell和同事[purcell等人,(2019)nat protoc.14;1687

1707]所述的无偏倚的蛋白质组学流程确定根据本发明的代表性化合物对全局抗原处理的影响。简言之,将500百万siha细胞用化合物处理24h或用sirna处理72h,然后收获、裂解并通过免疫亲和捕获分离出mhc结合性肽。使用10%(v/v)乙酸对肽进行洗脱,并通过hplc从mhc

1和β2

微球蛋白中分离出肽,然后通过lc

ms/ms进行分析。代表性结果示于图3,其证实了erap1 sirna和化合物抑制作用对siha细胞的免疫肽酶(和因此的抗原呈递)具有相当的作用。erap1敲低影响了mhc i类上呈递的抗原长度,降低了8个和9个氨基酸肽的总比例,但提高了10个、11个、12个和13个氨基酸肽的数量。与1μm相比,10μm的化合物对抗原肽长度的影响更大。
[1617]
在不脱离本发明的范围和精神的情况下,本发明所述的方面的各种修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。尽管已经结合具体的优选实施方案描述了本发明,但是应当理解,所要求保护的本发明不应当不适当地受限于这些具体的实施方案。实际上,对相关领域技术人员显而易见的对实施本发明的所述方式的各种修改旨在落入所附权利要
求的范围内。
[1618]
表1:根据本发明的所选化合物的活性
[1619]
[1620][1621]
ic
50
vs十肽wrvyekc(dnp)alk

酸(其中dnp为二硝基苯基马来酰亚胺)(10聚体);高(<500nm)、中(<5μm)、低(<5μm)。
[1622]
表2:根据本发明的化合物的结构
[1623]
[1624]
[1625]
[1626]
[1627]
[1628]
[1629]
[1630]
[1631]
[1632]
[1633]
[1634]
[1635]
[1636]
[1637]
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van loon n,den hollander ai,huis in het veld p,hoyng cb,cordero

coma m,mart
í
n j,v,arya b,thomas d,bakker sc,ophoff ra,rothova a,de bakker pi,mutis t,koeleman bp
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90

技术特征:
1.式(ia)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,其中:基团x

y为

nhso2‑


so2nh

;r1为h或烷基;r2选自cooh和四唑基;r3选自h、cl和烷基;r4选自h、cl和f;r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;r6为h;r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;r9为h、c1‑
c3烷基或卤素;r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环庚烷基,其中(a)所述氮杂环庚烷基被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代,或(b)所述氮杂环庚烷基中的一个或两个碳被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述氮杂环庚烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,其中(a)所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代,或(b)所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的一个或两个碳被选自nh、s和co中的基团替代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述
双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。2.根据权利要求1所述的式(ia)的化合物,其中r2为cooh。3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(ia)的化合物,其中x

y为nh

so2。4.根据前述权利要求中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r5选自烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基,并且更优选地选自ome、me、et、pr、sme、ch2oh、乙炔基、环丙基、氧杂环丁烷基、三嗪基和cl,并且甚至更优选地为ome。5.根据前述权利要求中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r1、r3、r4、r6、r8和r9均为h。6.根据前述权利要求中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r7为卤代烷基,更优选地为cf3。7.根据前述权利要求中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基,所述氮杂环丁烷基被一个或多个选自c1‑3烷基、cn、c3‑6环烷基、oh、c1‑3烷氧基、卤素和cf3中的基团取代。8.根据权利要求1至6中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基,所述吡咯烷基被一个或多个选自c1‑3‑
烷基、cn、c3‑6环烷基、oh、c1‑3烷氧基、卤素和cf3中的基团取代。9.根据权利要求1至6中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基,所述哌啶基被一个或多个选自c1‑3烷基、cn、c3‑6环烷基、oh、c1‑3烷氧基、卤素和cf3中的基团取代。10.根据权利要求1至6中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自cn、烷基、oh和卤素中的基团取代。11.根据权利要求10所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成哌啶基,所述哌啶基任选地被一个或多个选自烷基、cn、oh和卤素中的基团取代,并且其中所述哌啶基中的两个非相邻环的碳通过2碳亚烷基桥或3碳亚烷基桥彼此连接。12.根据权利要求1至6中任一项所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个碳任选地被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自cn、烷基、卤素和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合。13.根据权利要求12所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的7元双环基团,其中所述双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自cn、烷基、卤素和杂芳基中的基团取代。14.根据权利要求12所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的8元双环基团,其中所述双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自cn、烷基、卤素和杂芳基中的基团取代。
15.根据权利要求12所述的式(ia)的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的9元双环基团,其中所述双环基团中的一个碳被o替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自cn、烷基、卤素和杂芳基中的基团取代。16.根据权利要求1至6中任一项所述的式(ia)的化合物,其中nr
10
r
11
选自下列基团:17.根据权利要求1至6中任一项所述的式(ia)的化合物,其中nr
10
r
11
选自下列基团:18.根据权利要求1至6中任一项所述的式(ia)的化合物,其中nr
10
r
11
选自下列基团:
19.根据权利要求1所述的化合物,其选自下列物质:
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。20.式(id)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,其中:基团x

y为

nhso2‑


so2nh

;r1为h或烷基;r2选自cooh和四唑基;r3选自h、cl和烷基;r4选自h、cl和f;r5选自h、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;r6为h;r7为cn、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
或杂芳基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;r9为h、c1‑
c3烷基或卤素;r
10
为h或烷基;r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂
环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。21.根据权利要求20所述的化合物,其中r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成6元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代。22.根据权利要求20或权利要求21所述的化合物,其中r7为选自下列的杂芳基:咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基,这些杂芳基各自任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代。23.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物,其中r7为选自下列的杂芳基:1h

吡唑
‑5‑
基、1h

吡唑
‑3‑
基、1h

吡唑
‑4‑
基、噁唑
‑2‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑4‑
基、1h

1,2,3

三唑
‑5‑
基、噻唑
‑5‑
基、1h

1,2,3,4

四唑
‑4‑
基、2h

1,2,3,4

四唑
‑5‑
基、异噁唑
‑4‑
基、异噁唑
‑5‑
基、异噻唑
‑5‑
基、哒嗪
‑3‑
基、哒嗪
‑4‑
基、吡嗪基和1,3,4

噁二唑
‑2‑
基,这些杂芳基各自任选地被一个或多个选自me、f、cl、cn和meo中的取代基取代。24.根据权利要求20至23中任一项所述的化合物,其中所述式(id)的化合物选自下列物质:
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。25.式(ib)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,
其中:基团x

y为

nhso2‑


so2nh

;r1为h或烷基;r2为四唑基;r3选自h、cl和烷基;r4选自h、cl和f;r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;r6为h;r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;r9为h、c1‑
c3烷基或卤素;r
10
为h或烷基;r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。26.根据权利要求25的化合物,其为:
或其药学上可接受的盐或水合物。27.式(ic)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,其中:x为so2;y为nh;r1为h或烷基;r2选自cooh和四唑基;r3选自h、cl和烷基;r4选自h、cl和f;r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;r6为h;r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;r9为h、c1‑
c3烷基或卤素;r
10
为h或烷基;r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基
环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。28.根据权利要求27所述的化合物,其选自下列物质:以及它们的药学上可接受的盐和水合物。29.一种化合物,其选自下列物质:
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。30.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物,并且混合有药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物在药物中的用途。32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物在治疗或预防病症中的用途,所述病症选自增生性病症、免疫性病症、病毒性病症和炎性病症。33.根据权利要求32所述的化合物的用途,其中所述化合物调节erap1。34.根据权利要求32或权利要求33所述的化合物的用途,其中所述病症为增生性病症,并且优选地为癌症或白血病。35.根据权利要求34所述的化合物的用途,其中所述化合物杀死癌细胞,减少所述癌症中的增殖细胞的数量,减小包括所述癌细胞的肿瘤的体积或尺寸,和/或减少转移性癌细胞的数量。36.根据权利要求34或权利要求35所述的化合物的用途,其中所述化合物用于预防癌症,其中优选地,所述化合物诱导一种新生抗原,受试者对所述新生抗原存在免疫应答。37.根据权利要求36所述的化合物的用途,其中所述化合物用于患有癌症或易患癌症的受试者,其中所述化合物刺激所述受试者的新生抗原定向免疫应答,并且其中,随后使用第二化合物(其可以与第一化合物相同或不同)来刺激与所述第一化合物相同的新生抗原,从而引导所述受试者针对所述癌症的免疫应答。38.根据权利要求34至37中任一项所述的化合物的用途,其中受试者先前已经患有癌症、具有癌症家族史、具有患癌症的高风险、具有患癌症的遗传倾向、已经暴露于致癌剂、和/或处于癌症缓解期。39.一种用于产生呈递新生抗原的抗原呈递细胞的体外或体内方法,该方法包括用根据权利要求1至29中任一项所述的化合物在所述抗原呈递细胞中诱导新生抗原,其中优选地,所述抗原呈递细胞为树突细胞。40.一种免疫原性组合物,其包含通过根据权利要求39所述的方法获得或可获得的抗原呈递细胞。41.根据权利要求40所述的免疫原性组合物在治疗或预防受试者的癌症中的用途,其
中优选地,所述免疫原性组合物为疫苗。42.根据权利要求32至41中任一项所述的化合物的用途,其中所述化合物与免疫治疗联合使用,其中优选地,受试者患有癌症,并且所述化合物提高癌细胞对免疫治疗的敏感性。43.根据权利要求42所述的化合物的用途,其中所述免疫治疗为免疫检查点干预,优选地为抗体检查点抑制剂。44.根据权利要求43所述的化合物的用途,其中所述抗体检查点抑制剂为抗pd

1抗体、抗pd

l1抗体或抗ctla4抗体。45.根据权利要求32或权利要求33所述的化合物的用途,其中所述病症为免疫性病症,并且优选地选自强直性脊柱炎、贝赫切特氏病、银屑病和鸟枪弹样脉络膜视网膜病。46.根据权利要求32或权利要求33所述的化合物的用途,其中所述病症为炎性病症,更优选地为自身炎性病症。47.根据权利要求32或权利要求33所述的化合物的用途,其中所述病毒性病症为选自hiv、hpv、cmv和hcv的传染性病毒性疾病。48.根据权利要求32至44中任一项所述的化合物的用途,其中所述病症为癌症,并且其中所述化合物通过改变呈递至免疫系统的抗原和新生抗原的抗原库来提高癌细胞对免疫系统的可见性。49.根据权利要求48所述的化合物的用途,其中所述化合物提高对于癌细胞的cd8 t细胞应答。50.式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物在治疗或预防受试者的病症中的用途,所述病症选自增生性病症、免疫性病症、病毒性病症和炎性病症:其中:基团x

y为

nhso2‑


so2nh

;r1为h或烷基;r2选自cooh和四唑基;r3选自h、cl和烷基;r4选自h、cl和f;r5选自h、烷基、炔基、烯基、卤代烷基、so2‑
烷基、cl、烷氧基、oh、cn、羟烷基、烷硫基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷氧基;r6为h;
r7选自h、cn、卤代烷基、cl、f、so2‑
烷基、so2nr
13
r
14
、杂芳基和烷基,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、cn、卤代烷基和oh中的取代基取代;r8选自h、烷基、卤代烷基和卤素;r9为h、c1至c3烷基或卤素;r
10
为h或烷基;r
11
为任选地被一个或多个选自nh2、oh和nhco2r
12
中的取代基取代的烷基,其中r
12
为烷基;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元单环杂环烷基,其中所述单环杂环烷基中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述单环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,其中所述杂芳基进而任选地被一个或多个选自卤素和烷基中的基团进一步取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成8元、9元或10元双环杂环烷基,其中双环杂环烷基环中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环杂环烷基任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代;或r
10
和r
11
与它们所连接的氮一起形成含有螺环碳原子的6元至12元双环基团,其中所述双环基团中的一个或两个碳任选地被选自o、nh、s和co中的基团替代,并且所述双环基团任选地被一个或多个选自烷基、cn、环烷基、oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和杂芳基中的基团取代,或所述双环基团任选地与5元或6元芳基或杂芳基稠合;以及r
13
和r
14
各自独立地为h或烷基。51.根据权利要求50所述的式(i)的化合物的用途,所述化合选自下列物质:
以及它们的药学上可接受的盐和水合物。52.根据权利要求50或权利要求51所述的化合物的用途,其中所述化合物调节erap1。53.根据权利要求50至52中任一项所述的化合物的用途,其中所述病症为增生性病症,并且优选地为癌症或白血病。54.根据权利要求53所述的化合物的用途,其中所述化合物杀死癌细胞,减少所述癌症中的增殖细胞的数量,减小包括所述癌细胞的肿瘤的体积或尺寸,和/或减少转移性癌细胞的数量。55.根据权利要求53或权利要求54所述的化合物的用途,其中所述化合物用于预防癌症,其中优选地,所述化合物诱导一种新生抗原,受试者对所述新生抗原存在免疫应答。56.根据权利要求55所述的化合物的用途,其中所述化合物用于患有癌症或易患癌症的受试者,其中所述化合物刺激所述受试者的新生抗原定向免疫应答,并且其中,随后使用第二化合物(其可以与第一化合物相同或不同)来刺激与所述第一化合物相同的新生抗原,从而引导所述受试者针对所述癌症的免疫应答。57.根据权利要求53至56中任一项所述的化合物的用途,其中受试者先前已经患有癌症、具有癌症家族史、具有患癌症的高风险、具有患癌症的遗传倾向、已经暴露于致癌剂、和/或处于癌症缓解期。58.一种用于产生呈递新生抗原的抗原呈递细胞的体外或体内方法,该方法包括用根据权利要求50至52中任一项所述的化合物在所述抗原呈递细胞中诱导新生抗原,其中优选地,所述抗原呈递细胞为树突细胞。59.一种免疫原性组合物,其包含通过根据权利要求58所述的方法获得或可获得的抗原呈递细胞。60.根据权利要求59所述的免疫原性组合物在治疗或预防受试者的癌症中的用途,其中优选地,所述免疫原性组合物为疫苗。61.根据权利要求53至57中任一项所述的化合物的用途,其中所述化合物与免疫治疗联合使用,其中优选地,受试者患有癌症,并且所述化合物提高癌细胞对免疫治疗的敏感性。
62.根据权利要求61所述的化合物的用途,其中所述免疫治疗为免疫检查点干预,优选地为抗体检查点抑制剂。63.根据权利要求62所述的化合物的用途,其中所述抗体检查点抑制剂为抗pd

1抗体、抗pd

l1抗体或抗ctla4抗体。64.根据权利要求50至52中任一项所述的化合物的用途,其中所述病症为免疫性病症,并且优选地选自强直性脊柱炎、贝赫切特氏病、银屑病和鸟枪弹样脉络膜视网膜病。65.根据权利要求50至52中任一项所述的化合物的用途,其中所述病症为炎性病症,更优选地为自身炎性病症。66.根据权利要求50至52中任一项所述的化合物的用途,其中所述病毒性病症为选自hiv、hpv、cmv和hcv的传染性病毒性疾病。67.根据权利要求50至52中任一项所述的化合物的用途,其中所述病症为癌症,并且其中所述化合物通过改变呈递至免疫系统的抗原和新生抗原的抗原库来提高癌细胞对免疫系统的可见性。68.根据权利要求50至52或67中任一项所述的化合物的用途,其中所述化合物提高对于癌细胞的cd8 t细胞应答。69.一种组合,其包括如权利要求50或51中所定义的化合物和另外的活性剂。
技术总结
本发明涉及式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物,其中:基团X


技术研发人员:马丁
受保护的技术使用者:格雷沃尔夫治疗有限公司
技术研发日:2019.11.22
技术公布日:2021/6/29

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