一种阿哌沙班片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种阿哌沙班片剂及其制备方法。


背景技术：

2.阿哌沙班为新一代口服抗血栓药，是一种可直接口服使用的xa因子抑制剂。其化学名称为：1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑6‑
[4
‑
(2
‑
氧代吡啶
‑1‑
基)苯基]
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶[3,4
‑
c]
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺，其结构式为：。
[0003]
阿哌沙班是继达比加群酯、利伐沙班之后第三个上市的新型口服抗凝剂。其已在美国、欧洲、日本等主要国家被批准用于接受择期髋关节或膝关节置换手术的患者，以预防静脉血栓形成。
[0004]
阿哌沙班为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，几乎无引湿性。阿哌沙班在水中几乎不溶，在甲醇和50%乙腈中微溶，在n,n
‑
二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中略溶。
[0005]
阿哌沙班不溶于水，存在溶出速率慢、溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物在体内的吸收有一定的影响。
[0006]
公开号cn102770126 a的中国专利申请，采用干法制粒工艺，用干法制粒制备颗粒，工业化生产中存在消耗大，生产效率低，重现性较差，成品收率较低等问题。
[0007]
公开号为cn102908324 a的中国专利申请，采用固体分散体技术制备阿哌沙班片，将阿哌沙班原料加入热的聚乙二醇中分散，固化冷却后进行粉碎，得阿哌沙班固体分散体，大生产上对车间的要求比较高，步骤繁琐，不易于实现工业化生产，实用性差。
[0008]
综上，找到一种更适合阿哌沙班片工业化生产、生产步骤更简洁的方法，同时能保证阿哌沙班片溶出度和生物利用度高，具有重要意义。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的是提供一种工艺简洁、重现性好、易于工业化生产的阿哌沙班片剂的制备方法，其制备的阿哌沙班片溶出速率快、溶出度高、含量均匀、质量稳定。
[0010]
本发明采用如下技术方案：一种阿哌沙班片剂，其包括如下重量份的组分：阿哌沙班2.5～2.6份、稀释剂77～88份、崩解剂3～6份、粘合剂5～10份、表面活性剂1～3份以及润滑剂1～2份。
[0011]
其中，所述稀释剂为微晶纤维素。
[0012]
其中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。
[0013]
其中，所述粘合剂为聚维酮k30或羟丙纤维素lf。
[0014]
其中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
[0015]
其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0016]
一种上述阿哌沙班片剂的制备方法，其包括如下步骤：（1）阿哌沙班进行气流粉碎至粒度d（0.9）小于100μm，其它原料过30目振荡筛；（2）将表面活性剂、阿哌沙班、粘合剂分散于水中；（3）将崩解剂、稀释剂加入流化床，同时喷入步骤（2）制得的溶液进行流化床制粒，颗粒经干燥后过24目筛，收集＜24目的颗粒；（4）将颗粒与润滑剂混合，得到总混颗粒；（5）总混颗粒压片，得到阿哌沙班片。
[0017]
制备方法中，其还包括：（6）对步骤（4）制得的阿哌沙班片进行薄膜包衣。
[0018]
制备方法中，步骤（3）干燥后的颗粒的含水量≤4.0%。
[0019]
制备方法中，步骤（5）的总混颗粒压片硬度为30n～60n。
[0020]
本发明的有益效果在于：1、流化床一部造粒，工艺简洁，一个步骤即可完成制粒，操作简单，非常适合工业化生产。
[0021]
2、制备的颗粒流动性极佳，可压性极好，片重非常稳定，差异极小，含量非常均匀。
[0022]
3、制备的阿哌沙班片溶出速率快，溶出度高， 5分钟溶出即可达到70%以上，10分钟溶出在90%以上。
具体实施方式
[0023]
下文结合具体的实施例对本发明的制备方法做进一步详细说明，这些实施例只是对本发明进行说明，但不构成对本发明的任何限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
[0024]
实施例1本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片（规格2.5mg）的处方和制备方法。
[0025]
其中：微晶纤维素型号为ph101（jrs），羟丙纤维素型号为lf（亚什兰）。
[0026]
制备工艺：阿哌沙班进行气流粉碎供料气流压力0.6mpa～0.8mpa，粉碎气流压力0.3 mpa～0.5mpa，得到粒度d（0.9）＜100μm的阿哌沙班原料药，其它辅料过30目振荡筛；将
表面活性剂、阿哌沙班、粘合剂依次溶解（均匀分散）于水中，水为处方总重量的25%，备用；将崩解剂、稀释剂加入flzb
‑
1.5多功能流化床，喷入制备好的溶液进行流化床制粒，50℃～70℃干燥，干燥后水分为2.8%，颗粒干燥过24目筛；（4）将制备好的颗粒与润滑剂在三维运动混合机中混合，转速为10rpm，混合时间15分钟；（5）总混后的颗粒压片，压片硬度为30n～55n；（6）片芯进行薄膜包衣（包衣剂成份：乳糖、羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酯、黄氧化铁），即得。
[0027]
结果：压片过程顺利，片面光洁完好，片重差异＜
±
2.5%，脆碎度0.1%，崩解时限＜3分钟。
[0028]
实施例2本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片（规格2.5mg）的处方和制备方法。
[0029]
其中：微晶纤维素型号为ph101（jrs），羟丙纤维素型号为lf（亚什兰）。
[0030]
制备工艺：阿哌沙班进行气流粉碎供料气流压力0.6mpa～0.8mpa，粉碎气流压力0.3 mpa～0.5mpa，得到粒度d（0.9）＜100μm的阿哌沙班原料药，其它辅料过30目振荡筛；将表面活性剂、阿哌沙班、粘合剂依次溶解（均匀分散）于水中，水为处方总重量的25%，备用；将崩解剂、稀释剂加入flzb
‑
1.5多功能流化床，喷入制备好的溶液进行流化床制粒，50℃～70℃干燥，干燥后水分为3.6%，颗粒干燥过24目筛；（4）将制备好的颗粒与润滑剂在三维运动混合机中混合，转速为10rpm，混合时间15分钟；（5）总混后的颗粒压片，压片硬度为40n～60n；（6）片芯进行薄膜包衣（包衣剂成份：乳糖、羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酯、黄氧化铁），即得。
[0031]
结果：压片过程顺利，片面光洁完好，片重差异＜
±
2%，脆碎度0.1%，崩解时限＜3分钟。
[0032]
实施例3本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片（规格2.5mg）的处方和制备方法
。
[0033]
其中：微晶纤维素型号为ph101（jrs），聚维酮型号为k30（巴斯夫）。
[0034]
制备工艺：阿哌沙班进行气流粉碎供料气流压力0.6mpa～0.8mpa，粉碎气流压力0.3 mpa～0.5mpa，得到粒度d（0.9）＜100μm的阿哌沙班原料药，其它辅料过30目振荡筛；将表面活性剂、阿哌沙班、粘合剂依次溶解（均匀分散）于水中，水为处方总重量的25%，备用；将崩解剂、稀释剂加入flzb
‑
1.5多功能流化床，喷入制备好的溶液进行流化床制粒，50℃～70℃干燥，干燥后水分为1.7%，颗粒干燥过24目筛；（4）将制备好的颗粒与润滑剂在三维运动混合机中混合，转速为10rpm，混合时间15分钟；（5）总混后的颗粒压片，压片硬度为35n～55n；（（6）片芯进行薄膜包衣（包衣剂成份：乳糖、羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酯、黄氧化铁），即得。
[0035]
结果：压片过程顺利，片面光洁完好，片重差异＜
±
2%，脆碎度0.1%，崩解时限＜3分钟。
[0036]
实施例4本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片（规格2.5mg）的处方和制备方法。
[0037]
其中：微晶纤维素型号为ph101（jrs），聚维酮型号为k30（巴斯夫）。
[0038]
制备工艺：阿哌沙班进行气流粉碎供料气流压力0.6mpa～0.8mpa，粉碎气流压力0.3 mpa～0.5mpa，得到粒度d（0.9）＜100μm的阿哌沙班原料药，其它辅料过30目振荡筛；将表面活性剂、阿哌沙班、粘合剂依次溶解（均匀分散）于水中，水为处方总重量的25%，备用；将崩解剂、稀释剂加入flzb
‑
1.5多功能流化床，喷入制备好的溶液进行流化床制粒，50℃～70℃干燥，干燥后水分为2.6%，颗粒干燥过24目筛；（4）将制备好的颗粒与润滑剂在三维运动混合机中混合，转速为10rpm，混合时间15分钟；（5）总混后的颗粒压片，压片硬度为35n～
60n；（6）片芯进行薄膜包衣（包衣剂成份：乳糖、羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酯、黄氧化铁），即得。
[0039]
结果：压片过程顺利，片面光洁完好，片重差异＜
±
2.5%，脆碎度0.1%，崩解时限＜3分钟。
[0040]
实施例5本实施例提供了制备10000片阿哌沙班片（规格2.5mg）的处方和制备方法。
[0041]
其中：微晶纤维素型号为ph101（jrs），聚维酮型号为k30（巴斯夫）。
[0042]
制备工艺：阿哌沙班进行气流粉碎供料气流压力0.6mpa～0.8mpa，粉碎气流压力0.3 mpa～0.5mpa，得到粒度d（0.9）＜100μm的阿哌沙班原料药，其它辅料过30目振荡筛；将表面活性剂、阿哌沙班、粘合剂依次溶解（均匀分散）于水中，水为处方总重量的25%，备用；将崩解剂、稀释剂加入flzb
‑
1.5多功能流化床，喷入制备好的溶液进行流化床制粒，50℃～70℃干燥，干燥后水分为3.3%，颗粒干燥过24目筛；（4）将制备好的颗粒与润滑剂在三维运动混合机中混合，转速为10rpm，混合时间15分钟；（5）总混后的颗粒压片，压片硬度为30n～55n；（6）片芯进行薄膜包衣（包衣剂成份：乳糖、羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酯、黄氧化铁），即得。
[0043]
结果：压片过程顺利，片面光洁完好，片重差异＜
±
2%，脆碎度0.1%，崩解时限＜3分钟。
[0044]
效果例将实施例1～5所制得的片剂进行含量均匀度和溶出曲线检查，含量均匀度检查法依据《中国药典（2020版）》四部
‑
含量均匀度检查法，溶出曲线测定依据《中国药典（2020版）》四部
‑
溶出度与释放度测定法第二法（75rpm）。以下为检测结果：1）含量均匀度检测结果
。
[0045]
结果显示：实施例1
‑
5所制得的片剂的含量均匀度结果均非常好，l值均很小且差异小，质量优异。
[0046]
2）溶出曲线检测结果：（1）ph1.0溶出介质溶出曲线检测结果。
[0047]
（2）ph4.5溶出介质溶出曲线检测结果。
[0048]
（3）ph6.8溶出介质溶出曲线检测结果。
[0049]
测定结果显示：实施例1
‑
5所制得的片剂在ph1.0、ph4.5、ph6.8的溶出介质中，5分钟溶出均大于70%，10分钟时溶出均大于90%，溶出速率快，溶出度高，各批次见差异很小，产品质量优异、稳定可靠。
[0050]
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但本发明不限于上述方式，凡在本发现原则之内，所做的任何替换、修改等，均应包含在本发明的保护范围内。

技术特征：
1.一种阿哌沙班片剂，其特征在于，其包括如下重量份的组分：阿哌沙班2.5～2.6份、稀释剂77～88份、崩解剂3～6份、粘合剂5～10份、表面活性剂1～3份以及润滑剂1～2份。2.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素。3.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。4.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮k30或羟丙纤维素lf。5.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。6.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。7.一种如权利要求1
‑
6任一项所述的阿哌沙班片剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：（1）阿哌沙班进行气流粉碎至粒度d（0.9）小于100μm，其它原料过30目振荡筛；（2）将表面活性剂、阿哌沙班、粘合剂分散于水中；（3）将崩解剂、稀释剂加入流化床，同时喷入步骤（2）制得的溶液进行流化床制粒，颗粒经干燥后过24目筛，收集＜24目的颗粒；（4）将颗粒与润滑剂混合，得到总混颗粒；（5）总混颗粒压片，得到阿哌沙班片。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其还包括：（6）对步骤（4）制得的阿哌沙班片进行胃溶型速释薄膜包衣。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）干燥后的颗粒的含水量≤4.0%。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）的总混颗粒压片硬度为30n～60n。
技术总结
本发明涉及一种阿哌沙班片剂，其包括如下重量份的组分：阿哌沙班2.5～2.6份、稀释剂77～88份、崩解剂3～6份、粘合剂5～10份、表面活性剂1～3份以及润滑剂1～2份。本发明还涉及上述阿哌沙班片剂的制备方法。本发明的阿哌沙班片溶出速率快、溶出度高、含量均匀、质量稳定，其制备方法工艺简洁、重现性好、易于工业化生产。产。


技术研发人员：马新亮 孙鹏 胡瑞娟 张亚华
受保护的技术使用者：河北常山生化药业股份有限公司
技术研发日：2021.03.03
技术公布日：2021/6/29