本发明属于生物医药，具体地，本发明涉及mir-3120在制备预防及治疗肿瘤及肿瘤恶液质的药物组合物中的应用。
背景技术：
1、肿瘤恶液质（又称肿瘤恶病质、癌性恶病质等）是各类恶性肿瘤患者在疾病晚期会出现的一类并发症，约50%-80%的癌症患者会经历不同程度的肿瘤恶液质状态，肿瘤死亡患者中20%是因肿瘤恶液质或恶液质相关并发症病亡。其中，肿瘤恶液质在胃癌、胰腺癌、肠癌等消化系统癌症中的发生率最高。
2、肿瘤恶液质临床症状主要表现为不可逆的食欲减退、厌食、持续性的肌肉萎缩、体重丢失、乏力、贫血、低蛋白血症等。肿瘤恶液质的成因复杂，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会发布的肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)指出，临床中针对肿瘤恶液质的治疗手段缺乏，目前美国尚未批准任何药物用于肿瘤恶液质的治疗。现有治疗方案效果不佳；临床随机试验显示，目前临床正在使用的肿瘤恶液质治疗药物，包括孕激素类似药等的食欲刺激剂、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-ht)受体拮抗剂和包括环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，cox-2)抑制剂等的抗炎药均不能成功逆转癌性恶液质异常的代谢状态，并伴有增加血栓栓塞、肾上腺功能抑制等风险。此外，放化疗等抗肿瘤治疗也同时会触发恶液质的重要症状，即肌肉消耗的不良反应。
3、厌食、体重丢失等是肿瘤恶液质患者的显著特征，不同程度的体重丢失能够反映患者的肿瘤恶液质分期状况。研究表明，能量代谢紊乱可能会引起肿瘤恶液质。由胰腺（胰岛素）和脂肪组织（瘦素、脂联素）产生的激素信号，均参与能量代谢与体质量的调节。肿瘤恶液质患者体重丢失症状的加重与生存期明显的缩短相关，并且体重丢失严重的肿瘤恶液质患者的可选临床治疗（如化疗等）手段受限，效果也会变差。
4、现有报道认为，恶液质发病与下丘脑神经元信号与多种介质的共同作用密切相关，激素（如瘦素），神经肽（如npy），炎症细胞因子（如il-1和6和tnf）和神经递质（如血清素和da）。
5、近年的大量研究发现，细胞尤其肿瘤细胞透过外泌机理，主动分泌小核糖核酸到胞外，在体内全局性地改变机体的免疫与代谢。此类主动分泌的小核糖核酸在2023年底正式被命名为“核酸因子”，与细胞因子、化学因子等生理性调节因子一样，参与体内重编程、系统调控过程。现有研究表明，在肿瘤发生的各个阶段如增殖、迁移、侵袭、肿瘤血管生成等均有mirna的参与。
6、核酸因子mir-3120，其自身的序列长度为21nt。现有文献提示mir-3120与肿瘤炎症、厌食症相关：在卵巢癌中，mir-3120的表达量上调能够帮助抑制内质网应激过程中相关炎症因子的表达，从而缓解急性炎症反应；在胰腺癌中，肿瘤引发的神经性厌食早于肿瘤恶液质出现，mir-3120靶向肿瘤分泌的信号因子insl3，该因子触发了胰腺癌患者的神经性厌食。然而，关于mir-3120与肿瘤恶液质的直接关联，以及在肿瘤恶液质治疗方面的应用则鲜有研究。
7、综上所述，本领域尚缺乏一种有效治疗肿瘤恶液质的方法。
技术实现思路
1、发明人通过大量的文献调研，发现核酸因子mir-3120因其与部分肿瘤炎症反应、厌食症的相关性，推测其可能具肿瘤恶液质治疗活性的潜力；经过长期的研究，首次揭示核酸因子mir-3120，在极低的用量水平，具有抑制肿瘤，改善肿瘤恶液质造成的体重减轻及进食减少，并改善肿瘤恶液质动物整体生存状态的作用，实现抑制肿瘤，减缓恶液质进展，并达到治疗效果。
2、本发明的第一方面，提供了一种药物组合物在制备预防及治疗肿瘤恶液质的药物中的应用；其中，所述的药物组合物包括：mir-3120或其类似物，或表达所述mir-3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑mir-3120表达的成分作为活性成分；
3、其中，所述mir-3120或其类似物选自以下（1）或（2）中任一序列：
4、(1) mir-3120的完整形式、mir-3120的-3p形式、mir-3120的-5p形式、或mir-3120的种子序列（3-8nt）；
5、(2) 如（1）中所述序列的前体形式序列，所述前体形式序列可以在体内生成对应的如（1）中所述序列；
6、所述的mir-3120的完整形式的序列为：
7、5'-gucaugugacugccugucugugccugcuguacaggugagcggauguucugcacagcaaguguagacaggcagacacaugac-3'（seq id no. 1）；
8、mir-3120的-3p形式的序列为：5'-cacagcaaguguagacaggca -3'（seq id no. 2）；
9、mir-3120的-5p形式的序列为：5'-ccugucugugccugcuguaca-3'（seq id no. 3）。
10、在本发明中，所述的各个mir-3120或其类似物序列可以是未经化学修饰的，或者是任选地被化学修饰的。
11、在另一优选例中，所述药物组合物包括选自以下（1）或（2）中任一序列：
12、(1) mir-3120的完整形式、mir-3120的-3p形式、mir-3120的-5p形式、或mir-3120的种子序列；
13、(2) 如（1）中所述序列的前体形式序列，所述前体形式序列可以在体内生成对应的如（1）中所述序列。
14、在另一优选例中，所述的药物组合物包括选自下组的序列：mir-3120的-3p形式、mir-3120的-5p形式。
15、在另一优选例中，所述的表达载体选自下组：质粒、aav、慢病毒，或其组合。
16、在另一优选例中，所述的表达载体包括质粒。
17、在另一优选例中，所述的表达载体或质粒含有启动子、复制起点和标记基因。
18、在另一优选例中，所述的表达载体中含有表达mirna的表达盒。
19、在另一优选例中，所述的表达盒(即多核苷酸)为双链，并且具有以下结构：
20、启动子-attb1-任选的标签蛋白(如gfp或emgfp，或无)-5’ mirna侧翼区序列-含靶标序列的茎环结构-3’ mirna侧翼区序列-可选的重复表达序列-attb2-任选的tkpa元件；
21、在另一优选例中，所述的药物组合物为脂质体制剂。
22、在另一优选例中，所述的表达载体可以上调/下调选自下组的序列的表达：mir-3120、mir-3120的-3p形式、或mir-3120的-5p形式。
23、在另一优选例中，所述的表达载体或前体与目的基因的连结物选自下组：多肽、蛋白或小分子。
24、在另一优选例中，所述的编辑mir-3120表达方法是crispr。
25、在另一优选例中，所述的表达载体还含有第二有效成分；较佳地，所述的第二有效成分选自下组：重组质粒、肽链、car-t细胞，或其组合。
26、在另一优选例中，所述的第二有效成分包括选自下组的元件：靶向元件，和/或抗肿瘤/改善恶液质疗效增强元件。
27、在另一优选例中，所述的表达载体可以在体内生成活性成份mir-3120序列或促进该基因的表达。
28、在另一优选例中，所述的药物组合物在选自下组的阶段使用：癌症发展所引起的恶液质前期、恶液质期、恶液质难治期。
29、在另一优选例中，所述的药物为选自下组的剂型：片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、膏剂、注射用粉末、粉吸入剂、喷雾剂、颗粒剂，或其组合。
30、在另一优选例中，所述药物的给药途径包括：口服、静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、局部给予、缓释给予、吸入给药等。
31、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型还包括喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、挥发性液体、外用溶液剂、洗剂、浇淋剂、搽剂、巴布膏剂、膏药、橡胶膏剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂或栓剂。
32、在另一优选例中，所述的制剂为液体剂型。
33、在另一优选例中，所述的剂型为注射剂，较佳地，为静脉注射剂、腹腔注射剂。
34、在另一优选例中，所述mir-3120小核酸药物在肿瘤恶液质治疗中的应用中，作为药物活性成分实施时，按其核心序列的用量为：4μg~60μg/人/次，即0.005-1μg /kg体重，体重按60 kg计。
35、在另一优选例中，所述mir-3120为药物活性成分，按其核心序列的在人体循环系统中起效浓度1×105~1×109copies/μl，在靶器官内起效浓度为1×105~1×109 copies/mg。
36、在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌。
37、本发明的第二方面，提供了一种体外抑制肿瘤细胞迁移的方法，所述的方法包括：对所需要抑制的对象给予抑制有效量的药物组合物，且所述的组合物包括：mir-3120或其类似物，或表达所述mir-3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑mir-3120表达的成分作为活性成分；
38、所述mir-3120或其类似物选自下组：mir-3120的完整形式，其-3p及-5p形式、或其种子序列（3-8nt）；或上述序列反向互补的核酸序列，或其前体形式的核酸序列，所述前体形式可以在体内生成所述核酸序列；其中，所述的序列可以任选地被化学修饰；
39、所述的mir-3120的完整形式的序列为：5'-gucaugugacugccugucugugccugcuguacaggugagcggauguucugcacagcaaguguagacaggcagacacaugac-3'（seq id no. 1）；
40、其-3p形式的序列为：5'- cacagcaaguguagacaggca -3'（seq id no. 2）；
41、其-5p形式的序列为：5'-ccugucugugccugcuguaca-3'（seq id no. 3）。
42、在另一优选例中，所述的肿瘤细胞选自下组：肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞。
43、在另一优选例中，所述的肺癌细胞选自下组：a549 [a-549] (人非小细胞肺癌细胞)、hcc827 (人非小细胞肺癌细胞)、nci-h1299 (人非小细胞肺癌细胞)、95-d [pla-801d](人高转移肺癌细胞)、calu-1 (人肺癌细胞)、calu-3 (人肺腺癌细胞(胸水))、ltep-a-2 (人肺腺癌细胞)、msto-211h (人肺癌细胞株)、nci-h1650 (人非小细胞肺癌细胞)、nci-h292 (人肺癌细胞(淋巴结转移))、sk-mes-1 (人肺鳞癌细胞)、t84 (人结肠腺癌肺转移细胞)、a-427 (人肺癌细胞)、nci-h1395 (人肺腺癌细胞)、nci-h1975 (人肺腺癌细胞)、nci-h460 [h460] (人大细胞肺癌细胞)、nci-h661 (人大细胞肺癌细胞)、nci-h157 (人非小细胞肺腺癌细胞)、nci-h1688 (人经典小细胞肺癌细胞)、nci-h1703 (人肺鳞癌细胞)、nci-h2087 [h2087](人非小细胞肺腺癌细胞)、nci-h209 [h209] (人小细胞肺癌细胞)、nci-h2170 (人肺鳞癌细胞)、nci-h2227 (人小细胞肺癌细胞)、nci-h226 [h226](人肺鳞癌细胞)、nci-h23 (人非小细胞肺癌细胞)、nci-h358 (人非小细胞肺癌细胞)、nci-h446[h446] (人小细胞肺癌细胞)、nci-h520 (人肺鳞癌细胞)、nci-h524 (人非小细胞肺癌细胞)、nci-h596 (人肺腺鳞癌细胞)、nci-h838 (人非小细胞肺癌细胞)、qg-56 (人肺扁平上皮癌细胞)、nci-h441 (人肺腺癌细胞)、a549/ddp (人肺腺癌耐顺铂株)、dms 153 (人小细胞肺癌)、nci-h2228 [h2228; h-2228](人肺癌细胞)、nci-h2347 (人肺癌细胞)。
44、在另一优选例中，所述的结肠癌细胞选自下组：sw480、sw620、sw1116、lovo、hct116、hct-15、ht-29、ls 180、ls 174t、nci-h716、caco-2、colo 205、colo 320、colo320dm、ct26.wt、dld-1、rko、rko-e6、rko-as45-1、t84，或其组合。
45、在另一优选例中，所述的胃癌细胞选自下组：mkn45、hgc-27、mgc803、sgc-7901、ags、mkn74、mkn45、snu-1。
46、在另一优选例中，所述的胰腺癌细胞选自下组：panc-1（bc-c-hu-041）、mia paca-2（bc-c-hu-053）、capan-2（bc-c-hu-092）、bxpc-3、capan-1、aspc-1、cfpac-1。
47、本发明的第三方面，提供了一种组合物在制备预防及治疗肿瘤的药物中的应用；其中，所述的组合物包括：mir-3120或其类似物，或表达所述mir-3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑mir-3120表达的成分作为活性成分；
48、所述mir-3120或其类似物选自下组：mir-3120的完整形式，其-3p及-5p形式、或其种子序列（3-8nt）；或上述序列互补或反向互补的核酸序列，或其前体形式的核酸序列，所述前体形式可以在体内生成所述核酸序列；其中，所述的序列可以任选地被化学修饰；
49、所述的mir-3120的完整形式的序列为：5'-gucaugugacugccugucugugccugcuguacaggugagcggauguucugcacagcaaguguagacaggcagacacaugac-3'（seq id no. 1）；
50、其-3p形式的序列为：5'- cacagcaaguguagacaggca -3'（seq id no. 2）；
51、其-5p形式的序列为：5'-ccugucugugccugcuguaca-3'（seq id no. 3）。
52、在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌。
53、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
1.一种药物组合物在制备预防及治疗肿瘤恶液质的药物中的应用；其中，所述的药物组合物包括作为活性成分的选自下组的组分：mir-3120或其类似物序列，或表达所述mir-3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑mir-3120表达的成分；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物包括：mir-3120或其类似物序列。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的表达载体选自下组：质粒、aav、慢病毒，或其组合。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的表达载体用于上调/下调选自下组的序列的表达：mir-3120。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的表达载体与目的基因的连接物选自下组：多肽、蛋白或小分子。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的可编辑mir-3120表达的成分为利用crispr方法编辑mir-3120表达的成分。
7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的应用中，作为药物活性成分在人体施用时，mir-3120或其类似物序列的用量为0.005-1μg /kg体重，在循环系统中起效浓度1×105~1×109 copies/μl，在靶器官内起效浓度为1×105~1×109 copies/mg。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤恶液质为：由癌症发展所引起的恶液质前期、恶液质期、或恶液质难治期。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，用所述的药物组合物制备的药物剂型选自下组：片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、膏剂、注射用粉末、粉吸入剂、喷雾剂、颗粒剂、缓释剂，或其组合。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：肺癌。
