本发明涉及氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液(以下简称“氢化可的松药物溶液”)，用于胃肠外注射，特别是肌内注射。
背景技术：
1、已知氢化可的松和氢化可的松盐用作抗炎剂。特别是通常使用这些活性物质治疗哮喘、内分泌失调、皮肤病和过敏病况以及急性肾上腺机能不全。
2、氢化可的松及其盐属于皮质类固醇家族。
3、氢化可的松及其盐对氧化敏感。这就是为什么这些活性物质的药物溶液总是包含至少一种抗氧化剂。
4、例如，已知由amdipharm公司以商品名销售的药物产品是浓度为13.39％m/v的氢化可的松磷酸钠的药物溶液(换句话说，在100ml溶液中有13.39g这种盐)。本品包装在含100mg氢化可的松的1ml安瓿中，或含500mg氢化可的松的5ml安瓿中。进一步包含：
5、-两种抗氧化剂：同时也具有螯合剂功能的乙二胺四乙酸二钠(以下缩写为“edta二钠”)，和同时也是抗微生物剂的甲醛亚硫酸氢钠，
6、-磷酸氢钠和磷酸二氢钠，
7、-注射用水。
8、然而，甲醛亚硫酸氢钠并没有出现在gras清单上(“gras”是fda“公认安全(generally recognized as safe)”的缩写(“fda”是“美国食品药品监督管理局”的缩写))。此外，这种抗氧化剂在国际参考文献《药物赋形剂手册》(“handbook ofpharmaceutical excipients”)中没有被描述为药物赋形剂的信息来源。
9、此外，为了在肌内注射过程中考虑治疗适应症(例如急性肾上腺机能不全、哮喘或任何需要快速和大量摄入皮质类固醇的疾病)所必需的剂量，其中肌内注射意味着较低的注射体积，可能需要比药物产品提供的浓度更高的药物溶液浓度。
10、治疗适应症所必需的注射氢化可的松的剂量通常在100mg的范围内并且考虑到注射装置(特别是具有烟火式药筒(pyrotechnic cartridge)的无针注射装置)可容纳的药物溶液的体积约为0.6-0.7ml，含有浓度为150-170mg/ml的氢化可的松或等同量(inequivalent amount)的其药学上可接受的盐的药物溶液是完全合适的。
11、这就是为什么需要一种新的氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液，该溶液可以比已知的溶液更浓缩，并且长时间稳定。如果所述溶液尽可能存在最少的未知杂质，这也将是有利的，为此必须进行表征和费力的毒性研究。
技术实现思路
1、本发明的发明人试图开发一种新的氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液，用于胃肠外注射，特别是肌内注射，通过用出现在参考文献中的药物赋形剂列表中的另一种抗氧化剂(如上述提及的一种抗氧化剂)替代的抗氧化剂(甲醛亚硫酸氢钠和edta二钠)，所述溶液必须：
2、-不含需要表征的大量未知杂质，
3、-长时间稳定，并且
4、-呈现尽可能低的渗透压。
5、本发明的发明人发现，在浓度为150-170mg/ml的氢化可的松或等同量的其药学上可接受的盐的药物溶液中使用确定浓度的单硫代甘油抗氧化剂，使得完全实现所有这些目标是可能的。
6、本发明的第一个目标是一种氢化可的松的药物溶液，其至少包含以mg/ml所述溶液计的下列物质：
7、-150mg至170mg的氢化可的松或等同量的其药学上可接受的盐，
8、-2mg至7.5mg的单硫代甘油，
9、-qsp 1ml的溶剂。
10、“qsp”是“补足某一量所需的量(sufficient amount for)”的缩写，表示溶剂的量是使得溶液的体积达到1ml的量。
11、使用浓度在2mg/ml和7.5mg/ml之间的单硫代甘油使氢化可的松溶液具有非常显著的长时间稳定性。
12、此外，单硫代甘油是药物监管部门批准的赋形剂。
13、最后，发现根据本发明的药物溶液具有非常低的杂质水平，并且这是在变化的和强制的储存条件(即温度和相对湿度)下的发现。
14、因此，本发明在于选择浓度在2mg/ml至7.5mg/ml之间的单硫代甘油作为抗氧化剂，从而稳定氢化可的松的药物溶液。
15、氢化可的松的药学上可接受的盐可选自氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松琥珀酸氢酯(hydrocortisone hydrogen succinate)、氢化可的松丁酸酯和氢化可的松乙酸酯。
16、优选地，氢化可的松的药学上可接受的盐是氢化可的松磷酸钠。
17、在本发明的一个实施方案中，所述药物溶液中氢化可的松的浓度为160mg/ml。
18、在本发明的一个实施方案中，单硫代甘油的浓度在2.5mg/ml至5mg/ml之间。
19、在本发明的一个实施方案中，单硫代甘油的浓度在5mg/ml至7.5mg/ml之间。
20、该溶剂可以是任何药学上可接受的溶剂，其与氢化可的松及其盐以及构成根据本发明所述药物溶液的所有其它化合物相容。该溶剂可以是水，特别是注射装置中使用的水(换句话说是注射用水)，以及含有等渗添加剂或氯化钠溶液的水。注射用水是超纯的，不含细菌污染物。
21、药物溶液可以进一步包含至少一种缓冲剂。例如，它可以是选自乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢钠的缓冲剂。
22、优选地，缓冲剂是磷酸二氢钠和磷酸氢钠的混合物。非常有利地，磷酸二氢钠的质量与磷酸氢钠的质量之比在0.03和0.06之间。
23、在本发明的一个实施方案中，所述溶液中缓冲剂的浓度在0.1mg/ml至3.5mg/ml之间。
24、药物溶液的ph有利地在7和9之间，优选在7.5和8.5之间。
25、所述药物溶液可以进一步包含除单硫代甘油之外的至少一种可接受的药物赋形剂。
26、在本发明的一个实施方案中，药物溶液包含以mg/ml所述溶液计的下列物质：
27、-210mg至220mg的氢化可的松磷酸钠，
28、-2mg至7.5mg，优选2mg至5mg的单硫代甘油，
29、-0.1mg至3.5mg的至少一种缓冲剂，
30、-qsp 1ml的溶剂，优选为注射用水。
31、优选地，在本发明的该实施方案中，药物溶液包含磷酸二氢钠和磷酸氢钠的混合物作为缓冲剂，其中磷酸二氢钠与磷酸氢钠的质量比为0.03至0.06。
32、本发明的主题也是一种制备如上所述的根据本发明的药物溶液的方法，该方法至少包括以下步骤：
33、a)在搅拌下制备至少包含溶剂和单硫代甘油的混合物；
34、b)在搅拌下加入氢化可的松或其药学上可接受的盐，从而获得所述药物溶液；
35、c)任选地，对步骤b)结束时获得的药物溶液进行至少一个过滤步骤。
36、如果药物溶液包含缓冲剂，则优选在步骤a)之前将这些缓冲剂混合在一起，然后加入步骤a)的混合物中。
37、当药物溶液包含至少一种除单硫代甘油以外的药学上可接受的赋形剂时，可以将该赋形剂加入步骤a)的混合物中。
38、过滤步骤可以包括至少一种过滤，其选自澄清过滤和灭菌过滤。
39、优选地，过滤步骤由澄清过滤和随后的灭菌过滤组成。
40、本发明还涉及如上所述的药物溶液用于治疗选自以下的疾病：急性肾上腺机能不全、哮喘或任何需要快速和大量摄入皮质类固醇的疾病。优选地，这是治疗急性肾上腺机能不全和哮喘。
41、所述溶液有利地为适合肠胃外施用、优选肌内施用的形式。
42、本发明还涉及一种注射试剂盒，优选肌内注射试剂盒，包括：
43、-注射装置；
44、-如上所述的根据本发明的药物溶液。
45、有利地，由注射装置输送的体积在0.60ml和0.65ml之间。
46、所述注射装置可以是一次性使用的。例如，它装在预装填的管中，以供随时使用。
47、在本发明的优选实施方案中，由于配备有气体发生器，所述装置是预装填的一次性无针自动注射装置。它可以是带有烟火式药筒的无针注射装置。在这方面，专利申请fr 2815 544 a1和fr 2 807 946 a1描述了这种注射装置的一个实例。
48、非常有利地，注射装置是由crossject公司以商品名销售的装置。
49、因此，在根据本发明的注射试剂盒的实施方案中，注射装置是具有烟火式药筒的无针注射装置。
1.一种氢化可的松药物溶液，其至少包含以mg/ml所述溶液计的下列物质：
2.根据权利要求1所述的药物溶液，其特征在于，氢化可的松的药学上可接受的盐选自氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松琥珀酸氢酯、氢化可的松丁酸酯和氢化可的松乙酸酯。
3.根据权利要求2所述的药物溶液，其特征在于，氢化可的松的药学上可接受的盐是氢化可的松磷酸钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物溶液，其特征在于，其进一步包含至少一种缓冲剂。
5.根据权利要求4所述的药物溶液，其特征在于，所述缓冲剂选自乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢钠。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物溶液，其特征在于，所述药物溶液的ph在7至9之间，优选在7.5至8.5之间。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物溶液，其特征在于，所述药物溶液中氢化可的松的浓度为160mg/ml。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的药物溶液，其特征在于，其包含以mg/ml所述溶液计的下列物质：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物溶液，其用于治疗急性肾上腺机能不全和哮喘。
10.根据权利要求9所述的药物溶液，其特征在于，所述溶液为适于肠胃外施用、优选肌内施用的形式。
11.一种注射试剂盒，其包括：
12.根据权利要求11所述的注射试剂盒，其特征在于，所述注射装置是具有烟火式药筒的无针注射装置。
