本披露内容涉及新颖类固醇化合物、其医学用途且特别是在治疗与gabaa受体的α3亚型相关联的疾病和障碍，例如治疗肥胖症、食欲亢进障碍、普拉德-威利综合征(prader-willi’s syndrome)、多囊卵巢综合征和/或糖尿病中的用途。所述披露内容还涉及减少和/或预防超重。另外，披露了相关药物组合物和化妆品组合物。
背景技术：
1、γ-氨基丁酸(gaba)是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，并且在身体的其余部位中作用于gabaa和gabab受体。
2、gabaa受体具有位于大脑不同区域中的几种亚型并且与不同的cns障碍和症状相关。一些gabaa受体位于突触内(突触内的)，而另一些位于突触外(突触外的)。一些gabaa受体调节性类固醇可以在生理浓度下自行开放突触外的gabaa受体(紧张性抑制)，但不能开放突触内受体(相位抑制)。这两种类型的效应取决于对gabaa受体的不同机制，并且这些效应还取决于受体的亚基组成。另外，正向gabaa受体调节性类固醇(gams)可以同时增强gaba在突触外和突触内受体中的效应。受体亚型α4,β,δ是突触外亚型，当经受比如3α-羟基-5α/β-孕烷-20-酮/醇或3α-羟基-5α/β-雄甾烷-17-酮/醇等3α-羟基类固醇时同时具有紧张性效应和相位效应。
3、gaba系统在许多身体功能(包括对饮食行为的调控)中起着重要作用。许多类固醇相关cns障碍或疾病以及糖尿病已与gaba信号传导有联系。世界卫生组织(who)估计，目前全球有近20亿年龄18岁及以上的成年人超重。肥胖症和超重是慢性疾病的主要风险，这些慢性疾病包括2型糖尿病、心血管疾病、高血压和中风以及某些形式的癌症。虽然能量平衡是保持健康重量的关键，但基因在决定一个人对重量增加的易感性方面是重要的。
4、正向gabaa受体调节性类固醇(gams)是性激素和应激激素孕烷醇酮、孕酮、脱氧皮质酮、可的松和皮质醇的代谢物，称为孕烷醇酮；以及睾酮、雄甾烷酮和脱氢表雄甾酮的代谢物，称为雄甾烷。gams已成为各种研究的主题，这至少部分阐明了它们在哺乳动物神经信号系统中的作用。
5、这些类固醇代谢物诱导cns症状和障碍。它们可以享有3α-羟基基团、5α或5β孕烷或雄甾烷类固醇主体或者碳原子4与5之间的双键以及在17、20或21位上的酮或羟基基团。此类类固醇的实例是3α-羟基-5α/β-孕烷/δ4-孕烯-20-酮/醇类固醇或3α-羟基-5α/β-雄甾烷/δ4-雄甾烯-17-酮/醇类固醇，比如别孕烷醇酮、四氢脱氧皮质酮和雄甾烷二醇。gams的另一个实例是四氢脱氧皮质酮(thdoc)。
6、已显示，在阻碍gaba能传递之后看到食物摄入的突然减少。在动物研究中，gabaa-受体激动剂在大脑中进食调控的关键区域中的局部应用已显示出诱导食欲亢进障碍。过量食物摄入是gabaa受体调节性类固醇(gams)的熟知效应。这已同时在动物和人的研究中得到显示。
7、已知α3亚型调控进食、饥饿和饱腹感。在大脑中，主要表达α3β3γ2受体亚型。
8、由于3α-羟基-孕烷/雄甾烷类固醇是内源性产生的并且是生命必需的类固醇激素的代谢物，因此它们的产生不容易中断。先前已确立，3α-羟基-5α/β类固醇可以通过以下三种可能的机制引起cns障碍：a)直接作用，b)耐受性诱导和/或c)戒断效应。这些类固醇在特定障碍中，例如在肥胖症、食欲亢进障碍、普拉德-威利综合征、多囊卵巢综合征、糖尿病中，在急性和慢性应激即月经周期的黄体期期间和在怀孕期间在数天至数年内大量产生。在某些障碍下，它们也在大脑内持续大量产生。它们的产生受到局部调控。在某些障碍中，特定的受体亚型下调或根本不表达。在此类情况下，身体通过表达另一种受体亚型来补偿。常常然后过表达α4,β,δ受体类型。α4,β,δ受体亚型对gams非常敏感。
9、us 5232917、us 5925630、us 5939545、us 6143736和us 6277838披露了多种3α-羟基类固醇和3β类固醇。wo 99/45931和wo 03/059357披露了类固醇的拮抗效应。wo 08/063128披露了多种类固醇，比如3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟。
10、wang等人2000(acta physiol scand[斯堪的纳维亚生理学报]169,333-341)和wang等人2002(j neurosci[神经科学杂志]22(9):3366-75)披露了3β-羟基-5α-孕烷-20-酮和其他3β-羟基5α/β孕烷类固醇的拮抗效应。
11、wo 09/142594披露了3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮并且教授此类固醇没有作为gamsa或gams的效应(参见wo 09/142594中的表3)。
12、许多疾病和障碍与gabaa受体信号传导相关联，并且本领域非常需要鉴定gaba信号转导的特异性调节剂，该特异性调节剂经由gabaa受体的期望亚型调节信号传导。特别地，由于肥胖症和肥胖症相关障碍是世界上一个很大的健康问题，因此非常需要提供治疗、缓解和/或预防肥胖症和肥胖症相关障碍的方法。抑制gams上的效应并获得其在疗法中有用的阻断剂例如以便减少过量食物摄入仍然是一个挑战。因此需要特异性阻断剂、特别是gabaa受体的α3亚基的阻断剂。另外，寻找在生理上安全、并且适合于药物用途、并且另外以合理的时间间隔以生理上可接受的剂量可适用于治疗所述障碍的化合物仍然是一个挑战。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供减少或至少部分克服现有技术中的挑战的化合物。本发明的目的是提供具有抑制gaba信号传导和/或正向gabaa受体调节性类固醇(gams)的能力的新颖化合物。特别地，本发明的目的是提供至少拮抗经由α3gabaa受体亚型的gaba信号传导的新颖化合物。目的是提供可用作药物和/或可用于非治疗性(换句话讲化妆品)应用的此类化合物。
2、本发明的目的是提供用于治疗、缓解和/或预防类固醇相关cns障碍或疾病、自身免疫性疾病和/或糖尿病的手段。例如，此类类固醇相关cns障碍可以是肥胖症、食欲亢进障碍和与肥胖症相关联或与肥胖症相关的疾病或障碍。目的是提供用于通过抑制正向gabaa受体调节性类固醇(gams)来减少哺乳动物的重量的手段。特别地，目的是提供在治疗所述障碍的疗法中有用的化合物。本发明的目的还是提供对超重和过度饱食的非治疗性治疗。
3、本发明人已鉴定出以下新颖类固醇化合物：如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟
4、(式1)
5、以及
6、如式2中所示的3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟
7、(式2)
8、
9、本发明人显示，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟提供对gabaa-受体-氯化物离子载体复合物的α3亚型的gams增强的拮抗效应。因此，这些化合物阻断gams的负面效应。这些化合物从而充当gams拮抗剂(gamsa)。正因如此，本发明人显示，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟可用于治疗gams相关和/或类固醇诱导的中枢神经系统(cns)障碍或疾病以及糖尿病。这些和其他目的完全或至少部分通过如本文所披露的发明构思的方面来实现。
10、在第一发明，提供了选自下组的化合物，该组由以下组成：
11、如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和
12、如式2中所示的3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟，
13、或
14、其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物或者其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物，比如其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者其化妆品上可接受的盐、水合物或溶剂化物。因此，本披露内容涵盖了3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟的药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物以及化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物，和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟的药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物以及化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物。
15、在一个实施方案中，所述化合物是3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物，比如其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在另一个实施方案中，所述化合物是3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟或其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物，比如其化妆品上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
16、在一个实施方案中，所述化合物是3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物，比如其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在另一个实施方案中，所述化合物是3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物，比如其化妆品上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
17、本文所披露的化合物存在为光学异构体并且具有氘或氚而不是氢；本发明涵盖具有所有同位素的化合物。在所述化合物的合成中，单独异构体可能需要通过色谱技术和/或通过其他分离方法进行分离。因此，在一个特别实施方案中，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物或者其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物包含氢的3h同位素。在另一个实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物或者其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物包含氢的2h同位素。
18、3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟可以形成在本发明的范围内的盐。适合于在医药中使用的盐是其中抗离子为药学上可接受的那些。适合于在非治疗性用途中使用的盐是其中抗衡离子是化妆品上可接受的那些。技术人员知道用于在医药和化妆品应用中使用的合适盐。例如，根据本发明的合适盐包括用有机或无机酸或碱形成的那些。特别地，根据本发明的用酸形成的合适盐包括用以下形成的那些：无机酸；强有机羧酸，比如未取代的或例如被卤素取代的1至4个碳原子的烷羧酸，比如饱和或不饱和的二元羧酸，比如羟基羧酸，比如氨基酸；或有机磺酸，比如未取代的或例如被卤素取代的(c1-c4)烷基或芳基磺酸。药学上和/或化妆品上可接受的酸加成盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸以及谷氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的那些。
19、药学上和/或化妆品上可接受的碱盐包括铵盐；碱金属盐(例如钾和钠的碱金属盐)；碱土金属盐(例如钙和镁的碱土金属盐)；和具有有机碱的盐(例如二环己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷)；单、二或三低级烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙基胺)；或单、二或三羟基低级烷基胺(例如单、二或三乙醇胺)。还可以形成对应的内盐。
20、在一个实施方案中，所述药学上或化妆品上可接受的盐是钠盐。如对于本领域技术人员明显的，其他盐可以同样适合于本发明的化合物。其他合适盐的非限制性实例是盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐或二磷酸盐、氯化物、钾盐、马来酸盐、钙盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、酒石酸盐和葡糖酸铝。
21、应当理解，根据本披露内容的化合物本身可以用作治疗剂。直接治疗效果可以例如通过提供对gabaa-受体-氯化物离子载体复合物的α3亚型的gams增强的拮抗效应来实现。
22、因此，在本披露内容的第二方面，提供了如本文所披露的化合物，用于作为药物使用。因此，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟、3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或所述化合物中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物可以用作药物。
23、如上所解释的，本发明人显示，33α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟提供对gabaa-受体-氯化物离子载体复合物的α3亚型的gams增强的拮抗效应并且因此充当gams拮抗剂(gamsa)。因此，据设想，这些化合物可以用于治疗gams相关和/或类固醇诱导的中枢神经系统(cns)障碍或疾病以及糖尿病。这些和其他目的完全或至少部分通过如本文所披露的发明构思的方面来实现。
24、因此，在本披露内容的第三方面，提供了如本文所披露的化合物，用于在预防、缓解和/或治疗类固醇相关cns障碍或疾病、自身免疫性疾病或糖尿病中使用。
25、为了清楚起见且避免任何疑义，如本文在治疗性用途的上下文中所用，术语“3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟”、“3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟”、“化合物(compound)”和“化合物(compounds)”可互换使用并且应解释为涵盖3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟及其任何药学上可接受的盐、水合物、前药和/或溶剂化物。
26、类似地，为了清楚起见且避免任何疑义，如本文在非治疗性(换句话讲化妆品)用途的上下文中所用，术语“3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟”、“3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟”、“化合物(compound)”和“化合物(compounds)”可互换使用并且应解释为涵盖3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟及其任何化妆品上可接受的盐、水合物、前体和/或溶剂化物。
27、如本文所用，术语“治疗”在治疗性治疗的上下文中使用并且涉及治疗，比如病因性或症状性治疗疾病或障碍、缓解其症状和/或预防所述疾病或障碍。例如，据设想，可以通过所述治疗来治疗、缓解或预防肥胖症。例如，肥胖症可以是普拉德-威利综合征的症状，并且因此可以通过所述治疗得到治疗、缓解或预防。
28、根据本披露内容，gams是正向调节gabaa受体的任何类固醇。典型地，正向调节性gams是3α-羟基-类固醇。这种gams的非限制性实例是3α-羟基-5α/β-孕烷-20-酮/醇、3-α-羟基-5α/β-雄甾烷-17-酮/醇和四氢脱氧皮质酮(thdoc，3α,21-二羟基-5α-孕烷-20-酮)。
29、与3α-羟基-5α/β-类固醇相关联或由其直接作用引起的症状和病状的非限制性实例是如下cns障碍或疾病：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征(cushing’s syndrome)；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作(petit malepilepsy)恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征(down’s syndrome)；阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征(burn-out syndrome)；月经周期关联的睡眠障碍；注意力障碍；月经周期关联的注意力集中困难；adhd；活动性障碍；原发性震颤；图雷特综合征(tourette’s syndrome)；平衡紊乱；运动功能紊乱；以及笨拙。
30、还设想，所述化合物可用于治疗脂肪肝、胰岛素抗性、自身免疫性疾病和炎症性障碍和症状。本发明人设想，本文所披露的化合物可用于治疗所述疾病或障碍。
31、近年来，大量科学出版物已显示，gaba信号传导也参与免疫系统并牵涉到免疫系统的疾病并且参与炎症。已明显的是，免疫系统的细胞也可能产生gaba并且表达gabaa受体。这些额外的突触通道可以被低纳摩尔至微摩尔gaba浓度激活，并且此类亚微摩尔gaba浓度存在于胰腺和血液中。在所有免疫感受态细胞(例如，t细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞单核细胞)中已检测到负责gaba合成的酶和gabaa受体，并且此外，gaba能作用参与适应性免疫应答或细胞毒性nk和t细胞应答中的抗原呈递细胞与t细胞之间、t细胞与b细胞之间的相互作用。免疫细胞中额外的突触gabaa离子通道可以通过亚微摩尔gaba浓度完全激活的认知使得gaba成为身体许多部位(包括血液、胰岛、脑脊液)中的以及当然成为环境gaba浓度在亚微摩尔范围内的大脑中的潜在效应分子。研究显示，单核吞噬细胞和淋巴细胞、树突状细胞、小神经胶质、t细胞和nk细胞表达gaba能信号传导机器，包括膜结合的gabaa受体。越来越多的证据显示，gaba受体信号传导影响重要的免疫功能，比如细胞迁移、细胞因子分泌、免疫细胞激活和细胞毒性应答(bhandage,·barragan,2021)。t细胞和巨噬细胞上gaba受体的激活抑制应答，比如炎症性细胞因子的产生。在t细胞中，gaba阻断激活诱导的钙信号，并且它还抑制nf-κb激活。此外，gaba明显具有抗炎作用，这与对nf-κb激活的抑制相关联。nf-κb激活在胰腺β细胞中也被阻断，这可能具有相当大的治疗意义，因为此途径诱导这些细胞的凋亡。(prud'homme等人,2015)。
32、突触前末梢的不存在将免疫细胞中的这些通道定义为大脑中存在的额外突触样通道。在生理上，这似乎是合理的，因为当它们进入大脑或胰岛时，局部浓度将处于接近血液中免疫细胞的纳摩尔或皮摩尔gaba浓度。gaba能刺激之间存在显著差异，这取决于gabaa受体亚基组成且因此取决于免疫细胞中表达的亚型。如对gaba的亲和力和对比如苯二氮卓类和类固醇等调节剂的敏感性的特性决定了调节剂的效应(lindquist和birnir 2006；olsen和sieghart 2009)。因此，如果调节剂特定于某个亚基组成，则有着重要意义。gabaa受体亚基表达可以用药理学剂调控(uusi-oukari,korpi 2010)。
33、多项研究已显示，gaba信号传导可能在自身免疫性疾病和免疫系统相关疾病中起作用。例如，gaba通过抑制炎症的发作来改善小鼠模型中实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)的持续麻痹。gaba在类风湿性关节炎和对感染的炎症性应答(tian等人2011)、自身免疫性疾病(如牛皮癣、多发性硬化症)(bath等人2010)、i型糖尿病(li等人2017)中也起作用。此外，gaba信号传导参与各种自身免疫性疾病比如，指示在炎症性应答中的综合作用。在1型糖尿病中，gaba已显示出对β细胞具有保护和刺激效应，但对自身免疫性应答具有抑制效应。(prud'homme等人,2015)。
34、因此，在一个实施方案中，提供了所述化合物，用于在治疗选自下组的类固醇相关cns障碍或疾病中使用，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征；月经周期关联的睡眠障碍；注意力障碍；月经周期关联的注意力集中困难；adhd；活动性障碍；原发性震颤；图雷特综合征；平衡紊乱；运动功能紊乱；以及笨拙，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征；月经周期关联的睡眠障碍；注意力障碍；月经周期关联的注意力集中困难和adhd；比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征和月经周期关联的睡眠障碍，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛和压力关联的偏头痛，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征和阿尔茨海默病，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍和癫痫小发作恶化，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发。
35、在一个特定实施方案中，所述cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征和与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍。在一个特定实施方案中，所述cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：酗酒；物质使用障碍和酒精和/或物质使用障碍的复发。
36、表1列出gabaa受体的所有受体亚型。
37、表1.
38、 同种型 突触/突触外 解剖位置 α1β3γ2s 两者 广泛 α2β3γ2s 两者 广泛 α3β3γ2s 两者 网状丘脑核 α4β3γ2s 两者 丘脑中继细胞 α5β3γ2s 两者 海马体锥体细胞 α6β3γ2s 两者 小脑颗粒细胞 α1β2γ2s 两者 广泛、最丰富 α4β3δ 突触外 丘脑中继细胞 α6β3δ 突触外 小脑颗粒细胞 α1β2 突触外 广泛 α1β3 突触外 丘脑、下丘脑 α1β2δ 突触外 海马体 α4β2δ 突触外 海马体 α3β3θ 突触外 下丘脑 α3β3ε 突触外 下丘脑
39、迄今未知对α3-亚型gabaa受体具有特异性的gamsa。如表1中所示，存在三种已知的gabaa受体α3亚型，即α3β3γ2、α3β3θ和α3β3ε。本发明人已发现，当作用于gabaa受体α3亚型上时，本文所披露的化合物是gaba的部分拮抗剂并且是3α-羟基-孕烷/雄甾烷-类固醇的完全拮抗剂。暴露于3α-羟基-孕烷/雄甾烷-类固醇增加通过任何亚型的人gabaa受体的氯化物通量，但本披露内容的化合物抑制通过人gabaa受体α3亚型的氯化物通量。该效应由gaba诱导或由3α-羟基类固醇与gaba的组合诱导。这已在表达gabaa受体α3β2γ2亚型的重组表达的人胚肾细胞(hek细胞)中进行测试，参见所附实施例(实施例1)。
40、因此，在一个实施方案中，gabaa受体的所述α3亚型是α3β3γ2。
41、对gaba的抑制性效应和/或激动效应(gams的效应)是令人惊讶的，因为本领域技术人员已知相似的化合物(具有3β-羟基构型)对gaba自身打开针对氯离子通量的受体的能力没有拮抗或激动效应。在现有技术中，相似的化合物没有效应或者增强了gaba的效应并且由此增加了通过受体的氯化物通量(参见例如us 5,925,630)。
42、有趣的是，本文所披露的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟高效拮抗3α-羟基-5α/β-孕烷/雄甾烷-类固醇对α3β3γ2gabaa受体亚型的gabaa受体调节效应。正因如此，据设想，可以通过同时施用药学上和生理学上可接受的量的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟来选择性阻断3α-羟基-5α/β-孕烷/雄甾烷-类固醇对α3β3γ2gabaa受体的作用。因此，可信的是，当在受试者的身体或cns中存在升高剂量的gams(内源性或施用的)或增加的对gams的敏感性的同时施用本发明的化合物时实现主要优点。
43、不受理论的束缚，据设想，该选择性在有治疗动机时允许施用高剂量而不会使患者经历不良副作用和/或例如在长期治疗期间允许施用低剂量，并且由于所述选择性，仍实现期望的治疗结局。
44、有益的是，此阻断可以在如下详细论述的药理学上和生理学上合适的浓度下实现。因此，在一个实施方案中，提供了如本文所披露的化合物，用于在拮抗经由α3β3γ2gabaa受体亚型的gaba信号传导中使用。
45、在本披露内容的第三方面的一个实施方案中，所述cns障碍或疾病、自身免疫性疾病或糖尿病与gabaa受体的α3亚型，比如gabaa受体的α3β2γ2亚型相关联。
46、在本披露内容的一个实施方案中，提供了本文所披露的用于使用的化合物，其中类固醇相关cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征和与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍。
47、在一个实施方案中，所述疾病或障碍是食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍和糖尿病；比如该组由以下组成：食欲亢进障碍、肥胖症、普拉德-威利综合征、多囊卵巢综合征和糖尿病。
48、在一个实施方案中，所述疾病选自下组，该组由以下组成：肥胖症、食欲亢进障碍和普拉德-威利综合征；或该组由以下组成：肥胖症、食欲亢进障碍和多囊卵巢综合征；或该组由以下组成：肥胖症、食欲亢进障碍和糖尿病。在一个实施方案中，所述疾病选自肥胖症和食欲亢进障碍。在一个实施方案中，所述疾病选自肥胖症和糖尿病。在一个实施方案中，所述糖尿病是ii型糖尿病。
49、据报道，肥胖儿童和肥胖成人具有高的gams血液浓度。因此，在一个实施方案中，所述障碍或疾病是肥胖症。
50、所述肥胖症可以是下丘脑性肥胖症。下丘脑性肥胖症是指由下丘脑的物理或先天损伤引起的肥胖症(rose等人,2018)。下丘脑是大脑的一部分，产生控制特定身体功能(比如睡眠、体温和饥饿)的激素。它还产生控制身体其他器官、尤其是垂体的激素。下丘脑性肥胖症的症状因病因而异，并且包括无法控制的饥饿、重量快速过度增加和低代谢率。如果累及垂体，症状可能包括男性睾丸小而发育不全和青春期延迟。此病状最常由于下丘脑损伤(由肿瘤、脑部肿胀、脑部手术或头部创伤引起)而发生。通过体格检查和症状回顾做出诊断。下丘脑性肥胖症无法治愈。目前，治疗涉及手术、药物治疗以及营养和生活方式咨询的组合。患有此病状的人的长期前景取决于重量减轻和管理。
51、食欲亢进障碍涉及对食物的异常强烈渴望和/或过量进食。食欲亢进障碍的非限制性实例包括暴食障碍、与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍和普拉德-威利综合征。罹患暴食障碍的患者遭受大量进食的反复发作和失控感。在一个实施方案中，所述疾病或障碍是食欲亢进障碍，比如导致超重和/或肥胖症的食欲亢进障碍。在一个实施方案中，所述食欲亢进障碍是暴食障碍或与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍。
52、为了保持健康，能量摄入量通常应与能量消耗量保持平衡。例如，在66岁或以上的适度活跃成年人组中，建议男性每天进食约2200千卡并且建议女性每天进食约1800千卡。为避免不健康的重量增加，总脂肪不应超过总能量摄入量的30％。饱和脂肪的摄入量应低于总能量摄入量的10％，并且反式脂肪的摄入量应低于总能量摄入量的1％，并脂肪消耗远离饱和脂肪和反式脂肪向不饱和脂肪转向，并朝着消除工业生产的反式脂肪的目标转向。在一个实施方案中，所述食欲亢进障碍包括进食个体的能量消耗量的至少105％，比如个体的能量消耗量的110％、比如个体的能量消耗量的115％、比如个体的能量消耗量的120％、比如个体的能量消耗量的125％、比如个体的能量消耗量的130％、比如个体的能量消耗量的135％、比如个体的能量消耗量的140％、比如个体的能量消耗量的145％、比如个体的能量消耗量的150％、比如个体的能量消耗量的155％、比如160％个体的能量消耗量的、比如个体的能量消耗量的165％、比如个体的能量消耗量的170％、比如个体的能量消耗量的175％、比如个体的能量消耗量的180％、比如个体的能量消耗量的185％、比如个体的能量消耗量的190％、比如个体的能量消耗量的195％、比如个体的能量消耗量的200％、比如个体的能量消耗量的210％、比如个体的能量消耗量的220％、比如个体的能量消耗量的230％、比如个体的能量消耗量的240％、比如个体的能量消耗量的250％、比如个体的能量消耗量的260％、比如个体的能量消耗量的270％、比如个体的能量消耗量的280％、比如个体的能量消耗量的290％、比如个体的能量消耗量的300％。
53、罹患普拉德-威利综合征的人从年轻时代具有关于食欲亢进障碍的问题并且在青少年期间已经常常变得超重或甚至肥胖。这些受试者典型地表现出对gams高度敏感的gabaa受体亚基的过表达。因此，在一个实施方案中，所述疾病或障碍是普拉德-威利综合征。在一个实施方案中，所述疾病是导致超重和/或肥胖症的普拉德-威利综合征。换句话讲，可以治疗与普拉德-威利综合征相关联的超重和/或肥胖症。
54、也已报道患有多囊卵巢综合征(pcos)的女性表现出高水平的gams。在一个实施方案中，所述疾病是多囊卵巢综合征。超过60％的患有此障碍的女性是肥胖或超重的。因此，在一个实施方案中，所述疾病或障碍是多囊卵巢综合征，比如导致超重和/或肥胖症的多囊卵巢综合征。在另一个实施方案中，所述疾病是与多囊卵巢综合征相关联的肥胖症。换句话讲，可以治疗与多囊卵巢综合征相关联的超重和/或肥胖症。
55、gabaa受体的调节剂可以影响ii型糖尿病中的胰岛素产生、免疫功能和胰岛素抗性(tian等人，prud'homme等人)。因此，在相关实施方案中，所述疾病是与糖尿病相关联的肥胖症。在一个相关实施方案中，所述糖尿病是ii型糖尿病。
56、另外，肥胖症和/或食欲亢进障碍可以增加发展ii型糖尿病的风险。ii型肥胖症和糖尿病是常见的合并症。在一个实施方案中，所述糖尿病与超重和/或肥胖症相关联。ii型肥胖症和糖尿病是常见的合并症。在一个实施方案中，所述糖尿病与超重和/或肥胖症相关联。
57、在又另一个实施方案中，所述疾病是自身免疫性疾病。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病可以是i型糖尿病。i型糖尿病中的肥胖症是不利因素，因为可能更难控制糖尿病并将胰岛素维持在健康水平。例如，如果难以控制食物的摄入量，就难以控制胰岛素的给药。这可能导致达到低血糖状态的可能性升高。
58、gaba系统涉及比如酗酒和药物滥用等疾病。gabaa受体的调节剂可以影响滥用酒精和/或物质的冲动。在此上下文中，该物质可以是其摄取可以导致欣快(“极度兴奋”)感的任何物质。在一个实施方案中，其中所述cns障碍或疾病是酗酒、物质使用障碍或酒精和/或物质使用障碍的复发。在一个实施方案中，所述疾病或障碍是酗酒。在一个实施方案中，所述疾病或障碍是物质使用障碍。
59、如本文所用，术语“药物使用障碍”或“物质使用障碍”是指影响一个人的大脑和行为并且导致无法控制合法或非法药物或药物治疗使用的疾病。比如大麻毒品(marijuana)和烟碱等物质也是考虑药物。
60、如本文所用，术语“酗酒”和“酒精使用障碍”可互换使用。
61、gaba系统可能涉及强迫性神经障碍的病理生理学。在一个实施方案中，所述疾病是强迫性神经障碍。
62、不受理论的约束，据设想，如本文所披露的化合物可用于选择性阻断3α-羟基-5α/β-孕烷/雄甾烷-类固醇对α3β3γ2gabaa受体的作用。如以上所论述的，可信的是，当在受试者的身体或cns中存在升高剂量的gams(内源性或施用的)或增加的对gams的敏感性的同时施用本发明的一种或两种化合物时实现主要优点。因此，据设想，化合物可用于预防、缓解和/或治疗由暴露于至少一种内源性或外源性3α-羟基-类固醇引起的病状。在一个特定实施方案中，提供了如本文所披露的化合物，用于在预防、缓解和/或治疗由抗炎类固醇、绝经后疗法和/或口服避孕药引起的副作用中使用。所述副作用可以由3α-羟基-5α/β-孕烷/雄甾烷-类固醇的升高水平引起。
63、据设想，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟、3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物的施用导致体重的降低。例如，体重的降低可以在1至100天，比如2至20天后、比如3至15天后、比如5至10天后看到。因此，在一个实施方案中，所述治疗在治疗的1至100天，比如2至20天后，比如3至15天后、比如5至10天后导致体重降低。在一个特定实施方案中，所述治疗导致每日卡路里摄入量降低至少约10％，比如至少15％、比如至少20％、比如至少25％、比如至少30％、比如至少35％、比如至少40％、比如至少45％、比如至少50％。
64、天然存在的类固醇经受强烈的代谢并且典型地不适合于口服施用，因为它们在没有足够时间发挥其所期望药理效应的情况下迅速降解。
65、本发明提供了合成类固醇的用途，该合成类固醇与已知影响gaba信号传导的其他类固醇相比具有高水溶性。特别地，在根据式1的化合物中的3位(3α)的乙炔基部分的存在已显示能够延长类固醇化合物在哺乳动物体内的半衰期。不受理论的束缚，该效应可能是通过防止所述体内的代谢氧化或降解。
66、根据本披露内容，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟可以通过以下施用途径之一施用：静脉内、经鼻、经直肠、阴道内、经皮、皮下、透皮、肌肉内或口服。在一个实施方案中，所述3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟通过选自下组的施用途径施用，该组由以下组成：静脉内、经鼻、经直肠、阴道内、经皮、皮下、透皮、肌肉内和口服施用；比如该组由以下组成：经鼻、经直肠、阴道内、皮下、透皮、肌肉内和口服施用；比如该组由以下组成：经鼻、皮下、透皮和口服施用。在一个实施方案中，所述施用途径选自下组，该组由以下组成：经鼻、经直肠、阴道内、经皮、皮下、透皮、肌肉内和口服施用；比如该组由以下组成：经鼻、经皮、皮下、透皮和口服施用。在一个实施方案中，所述施用途径选自下组，该组由以下组成：经鼻、口服和皮下施用或经鼻、口服和经皮施用。根据一个实施方案，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟是静脉内施用的。
67、认为对患者来说简单容易从而引起最小的不适(如果有的话)的施用方式是令人期望的并且还增加患者对治疗的依从性。经鼻施用被设想为很有前途的施用替代方案，因为它提供了容易益处和患者自我施用的可能性。类似地，口服施用被设想为有前途的施用替代方案，该施用替代方案也允许自我施用而无需他人辅助。因此，根据另一个实施方案，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟是经鼻施用的。在一个实施方案中，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟是口服施用的。
68、自我施用具有允许患者根据对其病状的主观评价或根据主治医师开具的时间表调整药物治疗的剂量或频率的优点。术语“主治医师开具的时间表”包括这样的替代方案，其中患者对他/她的病状进行主观评估(无论是未经协助还是通过问卷或范围或量表协助，或使用算法或计算机程序)，从而指示合适的下一个剂量。
69、使用配制为霜膏、凝胶和软膏或者呈缓慢释放粘附医药贴剂的形式的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟进行的经皮施用是类似地适合于自我药物治疗的另一种可能的施用形式。以上列出的自我施用的优点也适用于经皮施用，其额外的优点是，如果期望或必要，可以容易地中断施用，例如通过去除医药贴剂。
70、还可能经由储库式配制剂施用，该储库式配制剂在一段时间内释放有效量的如本文所披露的治疗活性化合物。技术人员将理解，储库式配制剂可以被适应为递送如主治医师开具的所期望有效剂量。储库式配制剂可以是皮下储库式配制剂。因此，在一个实施方案中，所述施用经由储库式配制剂，比如皮下储库式配制剂。
71、在这些或其他施用途径中的任一种中，组合物的配制剂可以根据正常药理学程序适应或调整，该配制剂包含呈适合于所选途径的化学形式的有效药物，以及本领域技术人员常规使用和熟知的合适赋形剂，比如佐剂、载体、稀释剂和媒介物。
72、常规使用的用于口服施用的佐剂和媒介物是例如填充剂或悬浮剂，如二氧化钛、乳糖酸酐、二氧化硅、二氧化硅胶体、甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素等。如本文所用，术语“佐剂”涉及增强药学活性化合物的效应的化合物。
73、常规使用的用于静脉内施用的赋形剂是例如无菌注射用水(wfi)、无菌缓冲液(例如将溶液缓冲至ph 7.4)、白蛋白溶液、脂质溶液、环糊精及其变体等。
74、常规使用的用于皮下施用的赋形剂是例如无菌注射用水(wfi)、无菌缓冲液(例如将溶液缓冲至ph 7.4)、脂质溶液、环糊精等。
75、常规使用的用于经由皮下递送系统(比如皮下棒)皮下施用的赋形剂是例如无菌注射用水(wfi)、无菌缓冲液(例如将溶液缓冲至ph 7.4)、脂质溶液、环糊精等。
76、常规使用的用于透皮和/或皮下施用的赋形剂是例如凡士林、液体石蜡、甘油、水、mct油、芝蔴油等。
77、本领域技术人员将理解，合适的剂量自然会根据以下而变：施用方式，要治疗的特定病状或所期望的效果，患者的性别、年龄、重量和健康状况以及由主治医师评价的可能的其他因素。根据本披露内容，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟可以是静脉内施用的，合适的剂量可以是范围为从约0.1至约300mg/kg体重的剂量。在动物体内的初步研究表明，静脉内施用的优选剂量区间是从约20至约100mg/kg体重。在一个实施方案中，所述化合物以在从约0.1至约300mg/kg体重的范围内的有效剂量，比如在从约0.2至约200mg/kg体重的范围内的剂量、比如在从约0.3至约150mg的范围内的剂量、比如在从约0.4至约150mg/kg体重的范围内的剂量、比如在从约0.5至约120mg/kg体重的范围内的剂量、比如在从约1至约100mg/kg体重的范围内的剂量、比如在从约1至约50mg/kg体重的范围内的剂量、比如在从约1至约5mg/kg体重的范围内的剂量、比如约1mg/kg体重施用。
78、据设想，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟的治疗有效浓度可以在10mg/天至约30g/天，比如约20mg/天至约20g/天的范围内。在一个实施方案中，所述化合物以在从约30mg至约15g/天的范围内的剂量，比如在从约40mg/天至约15g天的范围内的有效剂量、比如在从约50mg/天至约12g/天的范围内的剂量、比如在从约100mg/天至约10g/天的范围内的剂量、比如在从约100mg/天至约5g/天的范围内的剂量、比如在从约100mg/天至约500mg/天的范围内的剂量施用。在一个实施方案中，所述化合物以在从约20mg/天至约60g/天的范围内的剂量，比如在从约40mg/天至约40g/天的范围内的剂量、比如在从约60mg/天至约30g/天的范围内的剂量、比如在从约80mg/天至约30g/天的范围内的剂量、比如在从约100mg/天至约24g/天的范围内的剂量、比如在从约200mg/天至约20g/天的范围内的剂量、比如在从约200mg/天至约10g/天的范围内的剂量、比如在从约200mg/天至约1g/天的范围内的剂量施用。
79、所述以上提及的剂量应当理解为是指治疗有效剂量。
80、如对于本领域技术人员明显的，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟可以以每天一次或多次施用。在一个实施方案中，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟每天一次施用。在另一个实施方案中，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟每天两次、或甚至每天三次或四次施用。可能合适的是，结合进餐，比如一天的三次主餐(例如早餐、午餐和晚餐或其他相关且适合于患者的进餐时间表，例如更频繁的进餐时间表)施用。也可能合适的是，减少本发明的化合物的施用频率，比如每隔一天、或每三天一次或甚至每周一次施用。在将本披露内容的化合物作为皮下植入物或储库施用的实施方案中，该化合物的施用是扩散下的连续过程。这种植入物或储库可以插入至患者并且可以持续至少一个月，比如至少六个月、比如至少一年、比如至少两年、比如至少三年、比如至少四年、比如至少五年、比如至少六年。在将该化合物作为皮下植入物或储库施用的一个实施方案中，可能有益的是，每日剂量在所期望治疗期内是恒定的。施用的每日剂量可以如以上部分中论述的，并且为简洁起见在此不再重复。
81、在一个实施方案中，所述如本文所披露的化合物或如本文所披露的用于使用的化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3亚型，比如对gabaa受体α3β2γ2亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述如本文所披露的化合物或用于使用的化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)对所述gabaa受体α3亚型的效应的拮抗效应。在另一个实施方案中，所述如本文所披露的化合物或用于使用的化合物提供对任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对所述gabaa受体α3亚型的效应，例如对thdoc的效应的拮抗效应。
82、如上所述，gaba是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，并且在身体的其余部位中。因此，据设想，不受理论的约束，gaba的100％拮抗效应可能产生严重的副作用。正因如此，通过如本文所披露的化合物实现的所述拮抗效应优选地是部分拮抗效应。因此，在一个实施方案中，所述化合物对经由α3亚型gabaa受体的gaba信号传导的拮抗效应是至少1％，比如至少2％、比如至少3％、比如至少4％、比如至少5％、比如至少10％、比如至少15％、比如至少20％、比如至少25％、比如至少30％、比如至少35％、比如至少40％、比如至少45％、比如至少约50％。
83、优选地，所述部分拮抗效应是80％，比如至多75％、比如至多70％、比如至多65％、比如至多60％、比如至多55％、比如至多50％。
84、因此，在一个实施方案中，所述化合物将经由α3亚型gabaa受体的gaba信号传导拮抗至多80％，比如至多75％、比如至多70％、比如至多65％、比如至多60％、比如至多55％、比如至多50％。
85、为清楚起见，70％的拮抗效应将解释为仍保留30％活性。
86、技术人员将理解，如本文所披露的用于使用的化合物可以以实现所述部分拮抗效应的剂量施用。
87、如上所论述的，所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体的α3亚型，比如gabaa受体的α3β2γ2亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述如本文所披露的用于使用的化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α2、α4和/或α5亚型的效应的拮抗效应。
88、如上所论述的，所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体的α3亚型，比如gabaa受体的α3β2γ2亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述如本文所披露的用于使用的化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α2、α4和/或α5亚型，比如α2、α4和/或α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3和α1亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3和α2亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3、α2和α1亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3、α2和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3、α1和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3、α2和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3、α2和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α3、α4和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α2、α3和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α2、α3和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α3、α4和α5亚型的效应的拮抗效应。
89、如上所论述的，所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体的α3亚型，比如gabaa受体的α3β2γ2亚型的效应的拮抗效应。
90、在一个实施方案中，所述如本文所披露的用于使用的化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α1、α2、α4和/或α5亚型，比如α2、α4和/或α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3和α1亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3和α2亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3、α2和α1亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3、α2和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3、α1和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3、α2和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3、α2和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3、α4和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α1、α2、α3和α4亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α1、α2、α3和α5亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α1、α3、α4和α5亚型的效应的拮抗效应。
91、所述化合物对经由gabaa受体的α1、α2、α4和/或α5亚型的gaba信号传导的拮抗效应的水平或程度可能不同于经由gabaa受体的α3亚型，比如gabaa受体的α3β2γ2亚型的同一拮抗效应。因此，在一个实施方案中，所述化合物对经由α1、α2、α4和/或α5亚型gabaa受体的gaba信号传导的拮抗效应在1％-30％的范围内，比如在2％-25％的范围内、比如在3％-22％的范围内、比如在4％-20％的范围内、比如在5％-15％的范围内、比如在7％-13％的范围内、比如在8％-10％的范围内。应当理解，所述范围同样相关于所述进一步提供的对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对单独gabaa受体亚型(参见上面)或其子集的效应的拮抗效应中的任一种。
92、本发明人已显示，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟与针对此受体的其他类似的已知类固醇配体相比提供对不同gabaa受体亚型的独特效应。此外，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟还提供对gams对gabaa受体亚型的效应，比如gams对α3亚型的效应的独特效应。
93、将理解，本文所述的gams拮抗剂可以形成药物组合物的一部分。因此，在第四方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
94、如本文所用，术语“赋形剂”涵盖佐剂、载体、稀释剂和媒介物。本领域技术人员理解，结合如本文所披露的第一方面所提及的任何佐剂、载体、稀释剂和媒介物在所述药物组合物中是适合的，并且做出其适当选择在技术人员的知识内。技术人员理解，药物组合物可以被适应为适合于所选择的施用途径以及所期望的施用剂量。相关剂量和施用途径是关于以上第三方面所披露的。
95、合适载体的非限制性实例是环糊精、无菌注射用水(wfi)、无菌缓冲液(例如将溶液缓冲至ph 7.4)、白蛋白溶液、脂质溶液、环糊精变体等。
96、在相关第五方面，提供了治疗、缓解和/或预防类固醇相关cns障碍或疾病、自身免疫性疾病或糖尿病的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学有效量的选自下组的化合物，该组由以下组成：
97、如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟
98、(式1)
99、以及
100、如式2中所示的3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟
101、(式2)
102、或
103、其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物或者如本文所披露的药物组合物。将理解，结合第三方面所披露的实施方案，包括与剂量、施用频率和施用途径相关的实施方案与对于第三和第四方面一样同样相关于此第五方面，并且仅仅为简洁起见在此不再重复。
104、cns障碍或疾病或糖尿病可以与gabaa受体的α3亚型，比如gabaa受体的α3β2γ2亚型相关联。例如，所述类固醇相关cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征；月经周期关联的睡眠障碍；注意力障碍；月经周期关联的注意力集中困难；adhd；活动性障碍；原发性震颤；图雷特综合征；平衡紊乱；运动功能紊乱；以及笨拙。
105、特别地，该疾病或障碍可以选自下组，该组由以下组成：类固醇相关cns障碍或疾病和糖尿病。
106、特别地，所述障碍可以选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；以及多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症、病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒、物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发和糖尿病，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；以及多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症、病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒、物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发。特别地，该疾病可以是选自下组的疾病，该组由以下组成：肥胖症、食欲亢进障碍、普拉德-威利综合征、多囊卵巢综合征和糖尿病。该疾病可以是普拉德-威利综合征。该疾病可以是导致超重或肥胖症的多囊卵巢综合征。该疾病可以是导致超重或肥胖症的糖尿病。该疾病可以是肥胖症。该疾病可以是食欲亢进障碍。该疾病可以是酗酒。该疾病可以是物质使用障碍。
107、如上所解释的，3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟可以呈化合物或其药学上可接受的盐的形式。在第五方面的一个实施方案中，所述化合物呈钠盐的形式。对于本领域技术人员来说明显的其他盐也是合理的，如结合第一方面所披露的。
108、另外，提供了治疗、缓解和/或预防由暴露于至少一种3α-羟基-类固醇引起的病状的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学有效量的如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物。所述暴露可以是对于内源性或外源性3α-羟基-类固醇。
109、另外，提供了治疗、缓解和/或预防由抗炎类固醇、绝经后疗法和/或口服避孕药引起的副作用的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物。
110、在一个实施方案中，如本文所披露的治疗、缓解和/或预防的方法导致体重的降低。可信地，体重的降低可以在1至100天后，比如2至20天后、比如3至15天后、比如5至10天后看到。在一个实施方案中，所述方法导致每日卡路里摄入量降低至少约10％，比如至少15％、比如至少20％、比如至少25％、比如至少30％、比如至少35％、比如至少40％、比如至少45％、比如至少50％。
111、在一个特定实施方案中，提供了如本文所披露的方法，其中所述化合物是静脉内、经鼻、经直肠、阴道内、经皮、肌肉内或口服施用的。在一个实施方案中，所述施用是口服或经鼻施用。
112、如结合如本文所披露的第三方面详细论述的，如本文所披露的化合物可以以从约0.1至约300mg/kg体重、从约0.2至约200mg/kg体重的剂量，比如从约0.3至约150mg、比如约0.4至约150mg/kg体重、比如约0.5至约120mg/kg体重、比如从约1至约100mg/kg体重、比如从约1至约50mg/kg体重、比如从约1至约5mg/kg体重、比如约1mg/kg体重的剂量施用。特别地，所述化合物可以以约0.2至约200mg/kg体重施用。
113、如在第三方面的上下文中详细论述并且为简洁起见在此不再重复的，本披露内容的化合物可以提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa-受体α3亚型的效应的拮抗效应。因此，在一个实施方案中，提供了如本文所披露的方法，其中所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa-受体α3亚型的效应的拮抗效应。在一个实施方案中，所述拮抗效应是对γ-氨基丁酸(gaba)对gabaa受体α3亚型的效应或对任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa-受体α3亚型的效应。另外，所述化合物可以进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α2、α4和/或α5亚型的效应的拮抗效应。
114、根据本发明的第六方面，提供了3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物用于制造用于预防、缓解和/或治疗类固醇相关cns疾病或障碍、自身免疫性疾病和糖尿病，例如与gabaa受体的α3亚型相关联的疾病或障碍的药物的用途。在本发明的此方面，第三方面的相应实施方案是适用的，并且仅仅为简洁起见在此不再重复。特别地，该疾病或障碍可以选自下组，该组由以下组成：与gabaa受体的α3亚型，比如gabaa受体的α3β2γ2亚型相关联的cns障碍或疾病、自身免疫性疾病或糖尿病。
115、特别地，所述cns疾病或障碍可以选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；以及多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症、病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒、物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发和糖尿病，比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；以及多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症、病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒、物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发。
116、特别地，该疾病或障碍可以是选自下组的疾病，该组由以下组成：肥胖症、食欲亢进障碍、普拉德-威利综合征、多囊卵巢综合征和糖尿病。该疾病可以是普拉德-威利综合征。该疾病或障碍可以是导致超重或肥胖症的多囊卵巢综合征。该疾病或障碍可以是导致超重或肥胖症的糖尿病。该疾病或障碍可以是肥胖症。该疾病或障碍可以是食欲亢进障碍。
117、如本文所披露的化合物也可用于化妆品应用。因此，在本披露内容的第七方面，提供了选自下组的化合物用于在受试者中非医学减少和/或预防超重的用途，该组由以下组成：根据式1的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和根据式2的3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物。因此，所述用途是非治疗性用途并且也可以是指化妆品用途。技术人员理解，术语非医学、非治疗性和化妆品在此上下文中是同义的，并且不包括医学用途，这些医学用途包括治疗和/或预防病理病状。该化合物也可以是前体，该前体与前药类似地在受试者体内转化为3α-乙炔基、3β-羟基5α-雄甾烷-17-甲肟或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟。据设想，预防超重包括减少卡路里摄入量。例如，卡路里摄入量减少至少约10％，比如至少15％、比如至少20％、比如至少25％、比如至少30％、比如至少35％、比如至少40％、比如至少45％、比如至少50％。
118、为清楚起见，所述非医学用途涉及在bmi小于30的受试者中的减少或预防。因此，在一个实施方案中，所述减少和/或预防超重是在bmi<30的受试者中。
119、在一个实施方案中，所述用途涉及在bmi低于25并且任选地希望保持bmi在从约18.5至24.9的范围内的受试者中预防超重。
120、在一个实施方案中，所述用途涉及在bmi在25至29.9的范围内并且任选地希望将bmi减少至从约18.5至24.9的范围的受试者中减少超重。
121、本领域技术人员将理解，所述化合物可以以如结合第三方面所披露的剂量施用，该剂量同样是适用的，并且为简洁起见在此不再重复。类似地，结合第三方面所披露的施用时机在此也是适用的。
122、本发明人设想包含如本文所披露的化合物的组合物的用途，其中所述组合物是化妆品组合物。因此，提供了化妆品组合物的用途，该化妆品组合物包含3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟和至少一种化学品上可接受的赋形剂。技术人员将理解，结合第二方面关于药物组合物所披露的赋形剂也适用于化妆品组合物，并且为简洁起见在此不再重复。因此，所述赋形剂认为是化妆品上可接受的赋形剂。另外，技术人员知道其他合适的化妆品上可接受的赋形剂。
123、本领域技术人员将理解，所述化合物可以以如结合第三方面所披露的剂量施用，该剂量同样是适用的，并且为简洁起见在此不再重复。为清楚起见，因此所述剂量认为是化妆品上有效的剂量。然而，特别地，据设想，所述3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和/或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟通过选自下组的施用途径施用，该组由以下组成：经鼻、经皮、皮下、透皮和口服施用。
124、可以是合适的施用途径。在一个实施方案中，所述施用途径选自下组，该组由以下组成：经鼻、透皮和口服施用。在一个实施方案中，所述施用途径是口服施用。
125、据设想，所述用途将导致体重的降低，该体重的降低可以在1至100天后，比如2至20天后、比如3至15天后、比如5至10天后看到。因此，在一个实施方案中，用途导致在治疗的1至100天，比如2至20天后，比如3至15天后、比如5至10天后导致体重降低。在一个特定实施方案中，所述用途导致每日卡路里摄入量降低至少约10％，比如至少15％、比如至少20％、比如至少25％、比如至少30％、比如至少35％、比如至少40％、比如至少45％、比如至少50％。
126、在相关方面，治疗方法提供了在受试者中预防或减少超重的化妆品非治疗性方法，该化妆品非治疗性方法包括施用化妆品上有效量的选自下组的化合物，该组由以下组成：根据式1的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和根据式2的3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物。在一个实施方案中，提供了所述化妆品非治疗性方法，其中所述预防或减少超重是在bmi<30的受试者中。在一个实施方案中，提供了所述化妆品非治疗性方法，其中所述超重定义为在25-29.9范围内的bmi。
127、在所述化妆品非治疗性方法的一个实施方案中，体重的降低在1至20天后，比如3至15天后、比如5至10天后看到。技术人员理解，在第七方面的上下文中所披露的实施方案也适用于如本文所披露的化妆品非治疗性方法。
128、在第八方面，提供了化妆品组合物，该化妆品组合物包含化妆品上有效量的选自下组的化合物和至少一种化妆品上可接受的赋形剂，该组由以下组成：如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和如式2中所示的3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物。在一个特定实施方案中，所述化合物是3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟或其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物。在另一个实施方案中，所述化合物是3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟或其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物。
129、据设想，所述组合物可以包含两种所述化合物。可接受的赋形剂在第三方面的上下文中进行了详细论述，并且为简洁起见在这里不再重复。该化妆品组合物可以配制用于如上所论述的选自由经鼻、经皮、皮下、透皮和口服施用组成的组，特别是由经鼻、透皮和口服施用组成的组的施用途径。在一个实施方案中，所述化妆品组合物配制用于口服或经鼻施用。
130、应注意，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”也包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。
131、术语“阻断”意指定义一种效应，其中在这种情况下，阻止gaba或3α-羟基-5α/β-类固醇作用于gaba-r受体。应当理解，“阻断”是与“调节”或“阻抑”或类似术语所意指的效应完全不同的，这些术语表明作用仍在发生，但是以较小程度或较慢的速率发生。
132、术语“药物组合物”以其最广义使用，涵盖所有含有至少一种活性物质和任选的载体、佐剂、稀释剂、组分等的药学上适用的组合物。术语“药物组合物”也涵盖这样的组合物，该组合物包含呈比如药学上可接受的盐、硫酸盐和酯等衍生物或前药形式的活性物质。用于不同施用途径的药物组合物的制造落入盖仑制剂化学技术人员的能力内。
133、技术人员理解，前体是参与产生另一种化合物的化学反应的化合物；并且前药是这样的化合物，该化合物在摄入后在体内代谢(即参与化学反应)成药理学活性药物(即另一种化合物)。术语“前体”和/或“前药”在本文中用于描述这样的化合物，该化合物参与化学反应以形成如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟或如式2中所示的3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟。典型地，化学反应在施用3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟或3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟后、或在施用它们时发生。例如，式1或2的位置可以通过保护基团保护。例如，可以对式1或2的3β-羟基基团进行保护，从而形成前体或前药。技术人员理解，前药或前体可以例如在细胞内(例如经由代谢酶)和/或细胞外(例如在胃肠液环境中、体循环和/或其他细胞外液隔室内或治疗性靶组织/细胞附近，这依赖于常见的酶比如酯酶和磷酸酶或靶标定向酶)被活化。
134、术语“化妆品组合物”以其最广义使用，涵盖所有含有至少一种活性物质和任选的载体、佐剂、稀释剂、组分等的化妆品上适用的组合物。术语“化妆品组合物”也涵盖这样的组合物，该组合物包含呈比如化妆品上可接受的盐、硫酸盐和酯等衍生物或前体形式的形式的活性物质。用于不同施用途径的化妆品组合物的制造落入技术人员的能力内。
135、术语“施用”和“施用模式”以及“施用途径”也以其最广泛的含义使用。本发明的药物组合物和化妆品组合物可以以多种方式施用，这很大程度上取决于局部、外用或全身性施用方式是否最适当于要治疗的病状。这些不同的施用方式是例如外用(例如，在皮肤上)、局部(包括眼科和至各种粘膜，例如阴道和直肠递送)、口服、肠胃外或肺部(包括上呼吸道和下呼吸道)。此类组合物和配制剂的制备对于配制领域内的技术人员是公知的并且可以适用于配制本发明的组合物。
136、用于口服施用的示例性组合物包括悬浮液，该悬浮液可以含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂(比如本领域已知的那些)；以及立即释放片剂，该立即释放片剂可以含有例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁、硫酸钙、山梨糖醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂(比如本领域已知的那些)。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(比如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(比如金合欢、黄蓍或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。该化合物也可以通过舌下和/或颊面施用而通过口腔递送。模制片剂、压制片剂或冷冻干燥片剂是可以使用的示例性形式。示例性组合物包括用快速溶解的稀释剂(比如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)配制一种或多种本发明的化合物的组合物。此类配制剂中还可以包含高分子量赋形剂，比如纤维素(avicel)或聚乙二醇(peg)。此类配制剂还可以包含有助于粘膜粘附的赋形剂，比如羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(scmc)、马来酸酐共聚物(例如，gantrez)和控制释放的剂(比如聚丙烯酸共聚物(例如carbopol 934))。还可以添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂，以便于制造和使用。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。对于呈液体形式的口服施用，可以将口服药物组分与任何口服的、无毒的药学上或化妆品上可接受的惰性载体(在适当的情况下)比如乙醇、甘油、水等组合。
137、适合于口服施用的本发明的组合物可以呈现为各自含有预定量的活性成分的离散单元，比如胶囊剂、扁囊剂、丸剂或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，例如酏剂、酊剂、悬浮液或糖浆；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以呈现为大丸剂、舐剂或糊剂。
138、片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制备。压制片剂可以通过一些方式来制备：在合适的机器中压制呈自由流动形式(比如粉末或颗粒)的活性成分，该活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性或分散剂进行混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以配制以便提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。本发明化合物可以例如以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以通过使用包含本发明的化合物的合适药物或化妆品组合物，或者特别是在延长释放的情况下通过使用比如皮下植入物或渗透泵等装置来实现。本发明的化合物也可以以脂质体方式施用。
139、典型的单位剂量组合物是含有如前文所述的有效剂量或其适当部分的活性成分的那些。
140、应当理解，除了以上特别提及的成分外，本发明的组合物可以鉴于所讨论的配制剂的类型包含本领域中常规的其他剂，例如适合于口服施用的那些可以包括调味剂。
141、术语“拮抗剂”意指阻碍另一种物质即激动剂诱导其效应的物质。在本技术中，术语拮抗剂和阻断剂可互换使用。
142、术语“肥胖症”是指bmi≥30的患者中的病状。bmi可以≥35。bmi可以≥38。bmi可以≥40。
143、术语“超重”是指在bmi≥25但<30的受试者中的病状。
144、术语“普拉德-威利综合征”是指在15号染色体中具有至少一个错误的患者中的病状。它还是指具有类似总症状的患者中的病状。此类似总症状在15号染色体中没有明显的至少一个错误的受试者中形成普拉德-威利综合征的诊断。技术人员知道普拉德-威利综合征所基于的基因突变以及在患者在15号染色体上没有明显错误的情况下形成所述综合征的诊断的总症状。
145、术语“多囊卵巢综合征”是指符合如由美国生殖医学学会(the american societyfor reproductive medicine)(asrm)和欧洲人类生殖与胚胎学会(the european societyfor human reproduction and embryology)(eshre)在2003年鹿特丹会议上确立的所谓“鹿特丹标准”的患者中的病状。
146、术语“食欲亢进障碍”指消耗食物的食欲异常增加。食欲亢进障碍可能与下丘脑损伤相关联。
147、术语“暴食障碍”是指遭受大量进食的反复发作和失控感的受试者。如由美国精神病学协会(the american psychiatric association)确立的diagnostic andstatistical manual of mental disorders[精神障碍诊断与统计手册](dsm；最新版本：dsm-5，2013年出版)中给出了该疾病的完整诊断标准。
148、短语“gamsa”意指仅拮抗正向gabaa受体调节性类固醇的作用的化合物。当此类化合物仅拮抗或阻断正向gabaa受体调节性类固醇的作用时，它们具有“gamsa效应”。缩写“gamsa”代表gabaa受体调节性类固醇拮抗剂。
149、如本文所用，术语3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟和gr3053可互换使用并且意指具有式1的相同化合物。
150、如本文所用，术语3α-乙基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-肟和gr3055可互换使用并且意指具有式2的相同化合物。
151、如本文所用，术语“患者”是指表现出与肥胖症和/或食欲亢进障碍相关的障碍的一种或多种症状或具有表现出该障碍的一种或多种症状的风险的个体。
152、如本文所用，术语“α3亚型gabaa受体”和“gabaa受体α3亚型”可互换使用。
153、如本文所用，当术语“约”或“大约”关于数值使用时，应解释为±10％，比如±9％、比如±8％、比如±7％、比如±6％、比如±5％、比如±4％、比如±3％、比如±2％、比如±1％的范围。例如，当值叙述为约10时，这意指值实际上在从9至11的范围内，比如在从9.9至10.9的范围内、比如这从9.8至10.8的范围内、比如住从9.7至10.7的范围内、比如在从9.6至10.6的范围内、比如在从9.5至10.5的范围内、比如在从9.4至10.4的范围内、比如在从9.3至10.3的范围内、比如在从9.2至10.2的范围内、比如在从9.1至10.1的范围内。
154、技术人员知道，与测量有关的数值受到测量误差的影响，从而限制了其准确性。出于此原因，应用科学和技术文献中的一般约定：数值的最后一位小数指示其准确度。在没有给出其他误差容限的情况下，通过将四舍五入约定应用于最后一位小数来确定最大容限，例如，对于3.5cm的测量值，误差容限是3.45-3.54。当解释专利说明书中的数值范围时，技术人员在相同的基础上进行。
155、虽然已经参考各种示例性方面和实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物来替换其要素。因此，意图是本发明不限于所设想的任何特定实施方案，而是本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方案。通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
156、参考文献
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1.如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者其化妆品上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物或者其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物包含氢的3h同位素。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物或者其化妆品上可接受的盐、水合物、前体或溶剂化物包含氢的2h同位素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述药学上或化妆品上可接受的盐是钠盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，用于作为药物使用。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，用于在预防、缓解和/或治疗类固醇相关cns障碍或疾病、自身免疫性疾病和/或糖尿病中使用。
8.根据权利要求7所述用于使用的化合物，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征；月经周期关联的睡眠障碍；注意力障碍；月经周期关联的注意力集中困难；adhd；活动性障碍；原发性震颤；图雷特综合征；平衡紊乱；运动功能紊乱；以及笨拙。
9.根据权利要求7或8所述用于使用的化合物，其中所述cns障碍或疾病、自身免疫性疾病和/或糖尿病与gabaa受体的α3亚型，比如该gabaa受体的α3β2γ2亚型相关联。
10.根据权利要求7至9中任一项所述用于使用的化合物，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征和与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍。
11.根据权利要求7至10中任一项所述用于使用的化合物，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病是肥胖症。
12.根据权利要求7至10中任一项所述用于使用的化合物，其中所述类固醇相关cns障碍是食欲亢进障碍。
13.根据权利要求7至10中任一项所述用于使用的化合物，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病是普拉德-威利综合征。
14.根据权利要求7至10中任一项所述用于使用的化合物，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病是多囊卵巢综合征。
15.根据权利要求7、9和10中任一项所述用于使用的化合物，其中所述糖尿病是ii型糖尿病。
16.根据权利要求7至10中任一项所述用于使用的化合物，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病是酗酒或物质使用障碍。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，用于在预防、缓解和/或治疗由暴露于至少一种内源性或外源性3α-羟基-类固醇引起的病状。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，用于在预防、缓解和/或治疗由抗炎类固醇、绝经后疗法和/或口服避孕药引起的副作用中使用。
19.根据权利要求10至15中任一项所述用于使用的化合物，其中所述用途导致体重的降低，任选地所述降低在1至20天后，比如3至15天后、比如5至10天后看到。
20.根据权利要求6至19中任一项所述用于使用的化合物，其中所述化合物是静脉内、经鼻、经直肠、阴道内、经皮、肌肉内或口服施用的。
21.根据权利要求20所述用于使用的化合物，其中所述施用是口服或经鼻施用。
22.根据权利要求6至21中任一项所述用于使用的化合物，其中所述化合物以从约0.1至约300mg/kg体重，比如从约0.2至约200mg/kg体重的剂量，比如从约0.3至约150mg、比如约0.4至约150mg/kg体重、比如约0.5至约120mg/kg体重、比如从约1至约100mg/kg体重、比如从约1至约50mg/kg体重、比如从约1至约5mg/kg体重、比如约1mg/kg体重的剂量施用。
23.根据权利要求22所述用于使用的化合物，其中所述剂量是从约0.2至约200mg/kg体重。
24.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6至23中任一项所述用于使用的化合物，其中所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对该gabaa-受体α3亚型的效应的拮抗效应。
25.根据权利要求1至5和24中任一项所述的化合物或根据权利要求6至24中任一项所述用于使用的化合物，其中所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)对该gabaa受体α3亚型的效应的拮抗效应。
26.根据权利要求1至5和24中任一项所述的化合物或根据权利要求6至25中任一项所述用于使用的化合物，其中所述化合物提供对任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对该gabaa-受体α3亚型的效应的拮抗效应。
27.根据权利要求1至5和24至26中任一项所述的化合物或根据权利要求6至26中任一项所述用于使用的化合物，其中所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α2、α4和/或α5亚型的效应的拮抗效应。
28.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，用于根据权利要求7至27中任一项所述使用。
30.一种治疗、缓解和/或预防类固醇相关cns障碍、自身免疫性疾病和/或糖尿病的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学有效量的如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟
31.根据权利要求30所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征；月经周期关联的睡眠障碍；注意力障碍；月经周期关联的注意力集中困难；adhd；活动性障碍；原发性震颤；图雷特综合征；平衡紊乱；运动功能紊乱；以及笨拙。
32.根据权利要求30至31中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述cns障碍、自身免疫性疾病和/或糖尿病与gabaa受体的α3亚型，比如该gabaa受体的α3β2γ2亚型相关联。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；比如该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征和与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病是肥胖症。
35.根据权利要求30至33中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述类固醇相关cns障碍是食欲亢进障碍。
36.根据权利要求30至33中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病是普拉德-威利综合征。
37.根据权利要求30至33中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病是多囊卵巢综合征。
38.根据权利要求30和32中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述糖尿病是ii型糖尿病。
39.根据权利要求30至33中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，所述类固醇相关cns障碍或疾病是酗酒或物质使用障碍。
40.一种治疗、缓解和/或预防由暴露于至少一种3α-羟基-类固醇引起的病状的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学有效量的如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物。
41.一种治疗、缓解和/或预防由抗炎类固醇、绝经后疗法和/或口服避孕药引起的副作用的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学有效量的如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物。
42.根据权利要求30至41中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述方法导致体重的降低，任选地所述降低在1至20天后，比如3至15天后、比如5至10天后看到。
43.根据权利要求30至42中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述化合物是静脉内、经鼻、经直肠、阴道内、经皮、肌肉内或口服施用的。
44.根据权利要求43所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述施用是口服或经鼻施用。
45.根据权利要求30至44中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述化合物以从约0.1至约300mg/kg体重、从约0.2至约200mg/kg体重的剂量，比如从约0.3至约150mg、比如约0.4至约150mg/kg体重、比如约0.5至约120mg/kg体重、比如从约1至约100mg/kg体重、比如从约1至约50mg/kg体重、比如从约1至约5mg/kg体重、比如约1mg/kg体重的剂量施用。
46.根据权利要求30至45中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述化合物以从约0.2至约200mg/kg体重的剂量施用。
47.根据权利要求30至46中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对该gabaa-受体α3亚型的效应的拮抗效应。
48.根据权利要求30至47中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述化合物提供对γ-氨基丁酸(gaba)对该gabaa受体α3亚型的效应的拮抗效应。
49.根据权利要求30至47中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述化合物提供对任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对该gabaa-受体α3亚型的效应的拮抗效应。
50.根据权利要求30至49中任一项所述的治疗、缓解和/或预防的方法，其中所述化合物进一步提供对γ-氨基丁酸(gaba)和/或任何gabaa受体调节性类固醇(gams)对gabaa受体α1、α2、α4和/或α5亚型的效应的拮抗效应。
51.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂化物在制备用于治疗、缓解和/或预防类固醇相关cns障碍或疾病、自身免疫性疾病和/或糖尿病的药物中的用途。
52.根据权利要求51所述的化合物的用途，其中所述类固醇相关cns障碍选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症；病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒；物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发；癫痫；月经周期依赖性癫痫；癫痫发作障碍；癫痫小发作恶化；记忆紊乱；学习紊乱；月经周期关联的记忆改变；压力相关记忆改变；压力相关学习困难；肝性脑病；唐氏综合征；阿尔茨海默病；抑郁；压力相关抑郁；经前期综合征；经前期烦躁障碍；月经周期关联的情绪改变；负面情绪，比如紧张、易怒和抑郁；偏头痛；月经周期关联的偏头痛；压力关联的偏头痛；嗜睡症且特别是压力相关嗜睡症；镇静；特发性嗜睡症；睡眠障碍；疲劳综合征；耗竭综合征；月经周期关联的睡眠障碍；注意力障碍；月经周期关联的注意力集中困难；adhd；活动性障碍；原发性震颤；图雷特综合征；平衡紊乱；运动功能紊乱；以及笨拙。
53.根据权利要求51至52中任一项所述的化合物的用途，其中所述cns障碍或疾病、自身免疫性疾病和/或糖尿病与gabaa受体的α3亚型，比如该gabaa受体的α3β2γ2亚型相关联。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的化合物的用途，其中所述类固醇相关cns障碍或疾病选自下组，该组由以下组成：食欲亢进障碍；肥胖症；普拉德-威利综合征；以及多囊卵巢综合征；食欲增加障碍；糖尿病中的肥胖症、病理性食物渴望；下丘脑性肥胖症；库兴综合征；与下丘脑损伤相关联的食欲亢进障碍；酗酒、物质使用障碍；酒精和/或物质使用障碍的复发。
55.如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟
56.根据权利要求55所述的化合物的非治疗性用途，其中所述预防或减少超重是在bmi<30的受试者中。
57.根据权利要求55或56所述的化合物的非治疗性用途，其中所述超重定义为在25-29.9范围内的bmi。
58.一种在受试者中预防或减少超重的非治疗性方法，该非治疗性方法包括施用化妆品有效量的如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟
59.根据权利要求58所述的预防或减少超重的非治疗性方法，其中所述预防或减少超重是在bmi<30的受试者中。
60.根据权利要求58或59所述的预防或减少超重的非治疗性方法，其中所述超重定义为在25-29.9范围内的bmi。
61.根据权利要求55至57中任一项所述的非治疗性用途或根据权利要求58至60中任一项所述的预防或减少超重的非治疗性方法，其中体重的降低在1至20天后，比如3至15天后、比如5至10天后看到。
62.一种化妆品组合物，该化妆品组合物包含化妆品有效量的如式1中所示的3α-乙炔基-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-甲肟
