本发明涉及用于制备包含溶解的[18f]氟化物的组合物的方法，该氟化物可以用于对有机化合物例如包含基于硅的氟化物受体(sifa)基团的化合物的有效的放射性氟化，并涉及通过根据本发明的方法可获得的组合物。此外，提供制备放射性氟化的有机化合物的方法。
背景技术：
1、核医学中的18f
2、在过去的几十年里，正电子发射断层成像术(pet)已经成为既定的诊断程序，在核医学中的相关性不断增加。与其他常见的pet放射性核素例如11c、13n、15o、64cu和68ga相比，18f一直吸引着主要兴趣，主要是由于它的有利的物理特性。1其中，方便的半衰期(109.7分钟)脱颖而出，因为它足够长，以允许对即使是复杂的示踪剂的放射性合成和将它们分布至更小的中心，而无需自已的生产设施。1-2此外，18f的衰变主要通过具有相对较低能量(649kev)的正电子发射(97％)发生，使这种同位素成为用于高分辨率pet成像的理想候选者。1，3虽然有这些突出的特征，但18f的相当具有挑战性的放射化学始终表示对它的广泛使用的关键限制，而68ga标记的放射性药物则用简单的试剂盒样放射性标记策略铺平了道路。然而，各种令人兴奋的新方法已经开始转移至放射性氟化示踪剂在核医学中的更广泛的用途。
3、作为新的18f-标记方法的基于硅的氟化物受体
4、在放射性示踪剂中引入18f通常经由在贫电子芳族和脂族体系中的与合适的离去基团的亲核取代反应而发生。由于[18f]氟化物的低反应性，通常需要苛刻的反应条件以产生[18f]氟-碳键。4这导致不期望的副产物的形成，并因此意味着费力的示踪剂纯化。4苛刻的标记条件也阻碍了复杂生物分子的直接放射性氟化，所述复杂生物分子通常只能通过使用辅基来获得。5出于这些原因，紧张的研究工作致力于开发新的18f-标记策略。在2006年，schirrmacher等人报道了可替代的18f-标记方法，该方法基于在所谓的基于硅的氟化物受体的硅原子上的由放射性18f对天然19f的同位素交换，例如以下方案所说明的。6-7
5、
6、该方法的关键优点在于以下事实，即在标记期间既不需要特殊的活化试剂也不需要升高的反应温度，从而消除了对随后的高效液相色谱(hplc)纯化的需要，所述高效液相色谱(hplc)纯化会降低所得18f-标记的示踪剂的放射化学产率(rcy)和摩尔活性(am)。8近年来，这种方法已经发展成为用于制备具有高rcy和am的18f-标记的pet配体的快速且有效的方法。5,9
7、基于硅的氟化物受体的放射性氟化
8、对携带基于硅的氟化物受体的化合物的放射性标记的首次尝试是使用共沸干燥的[18f]氟化物进行的。8很快认识到的是，在活性物制备期间，对所需碱的部分中和表示了用于有效放射性氟化的先决条件。8不幸的是，由于在干燥容器壁上的可变的碱吸附，中和反应所需的酸的确切量难以确定。8因此，用于对携带基于硅的氟化物受体的化合物的放射性氟化的rcy只能在有限的程度内重复。8后来意识到的是，在这种背景下，根据所谓的慕尼黑方法(munich method)的[18f]氟化物制备构成了优选的技术。8最初由wessmann等人开发的慕尼黑方法由以下组成：在阴离子交换树脂上捕获水性[18f]氟化物，然后使用无水溶剂对活性物进行筒上(on-cartridge)干燥，并通过由mecn中的组成的洗脱混合物的方式回收经干燥的[18f]氟化物。10,p1将该技术应用于对基于硅的氟化物受体的放射性氟化允许同时达到两个目标。一方面，通过固相提取制备干燥的[18f]氟化物避免了费力费时的共沸蒸馏程序。10另一方面，由于没有吸附作用，对洗出液(eluate)的部分中和更容易实现。等人首次准确量化洗出液中和对随后的对基于硅的氟化物受体的放射性氟化的影响。8该小组通过添加草酸来调整含氢氧化物的[18f]氟化物洗出液，并使用摩尔比为4的和所述酸确定了携带基于硅的氟化物受体的生长抑素配体的最高放射化学转化率(rcc)。8wurzer等人也进行了类似的观察，研究了具有相同标记策略的携带基于硅的氟化物受体的psma配体natga-rhpsma-7上的同位素交换反应。11只有当和草酸之间的摩尔比对应于3.3-6.7时，才报道了大量的18f-掺入。11他们详细制定的放射性氟化方案包括通过慕尼黑方法制备[18f]氟化物，用草酸中和洗出液，优化同位素交换的反应条件，和通过固相提取的最终放射性示踪剂处理，如图1中示出。
9、详细地说，wurzer等人建立的用于基于硅的氟化物受体的优化的放射性氟化程序由以下组成：将水性[18f]氟化物装载至sep-qma carbonate(46mg的吸附剂重量，230μeqg–1的离子交换容量)上，然后通过用空气、mecn(10ml)和空气冲洗筒(cartridge)来干燥活性物。16通过用在mecn(500μl)中的含有koh(83μmol)和222(91μmol)的溶液的洗脱混合物反向地清洗所述筒，实现经干燥的[18f]氟化物的回收。16随后，通过添加草酸(在mecn中1m，30μl，30μmol)部分地中和洗出液，随后用携带基于硅的氟化物受体的化合物(在dmso中1mm，10-150μl，10-150nmol)稀释。16在室温下进行标记5分钟，然后用酸性缓冲液(pbs，ph＝3，9ml)稀释反应混合物。12,16随后经由简单的固相提取进行纯化，因为未掺入的[18f]氟化物是唯一需要分离的杂质。因此，将放射性氟化的化合物保留在hlbplus light筒(30mg的吸附剂重量)上，并用pbs(10ml)和空气冲洗。12乙醇和水的混合物(1:1，v/v，300μl)最终允许对纯化的示踪剂的洗脱。12
10、虽然对慕尼黑干燥的[18f]氟化物的使用已成为基于硅的氟化物受体的放射性氟化的选择方法，但仍存在特定缺点。最值得注意的是，准确添加草酸以用于部分中和洗出液仍然是影响放射性标记效率的弱点。8,11此外，由于经调整的洗出液仍表现出碱性特征，因此碱不稳定的前体的放射性氟化似乎遥不可及。另一方面涉及慕尼黑干燥的[18f]氟化物在临床常规中的应用。由于222的毒性，在施用前必须测定在最终放射性示踪剂配制物中的222的浓度。此外，草酸未在美国-和欧洲药典中列出，因此，在临床试验的情况下，在会接受相应生产程序以用于放射性药物的gmp生产之前，需要对最终产品的额外的毒理学评估和品质控制程序。
11、在此背景之前，本发明的目的是提供有效制备包含可有利地用于放射性氟化的溶解的[18f]氟化物的组合物的方法，和通过该方法可获得的组合物。
12、特别地，本发明的相关目的可以概括如下：
13、提供这样的方法，所述方法有助于在[18f]氟化物从阴离子交换树脂洗脱之后避免对后续蒸发步骤的需要；
14、减少用于制备包含[18f]氟化物的组合物的总持续时间，导致提高的rcy以用于随后的放射性氟化反应；
15、以容易适用于对携带基于硅的氟化物受体的化合物的放射性氟化的形式，在不需要另外的添加剂的情况下提供包含[18f]氟化物的组合物；
16、提供这样的组合物，所述组合物允许通过加热反应混合物对携带基于硅的氟化物受体的化合物的特别有效的放射性氟化；
17、提供这样的组合物，所述组合物允许对携带基于硅的氟化物受体的碱敏感的化合物的放射性氟化。
技术实现思路
1、在这种程度上，根据第一方面，本发明提供用于制备包含溶解的[18f]氟离子的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
2、-提供包含水和[18f]氟离子的水性溶液；
3、-将所述水性溶液通过包括阴离子交换树脂的固相提取装置，以便于在所述阴离子交换树脂上捕获[18f]氟离子，并以便于将在所述阴离子交换树脂上捕获的所述[18f]氟离子与水分离；
4、-通过将包含有机溶剂和链烷酸的盐的洗脱组合物通过所述固相提取装置，从所述阴离子交换树脂洗脱[18f]氟离子；
5、-获得作为洗出液的包含所述有机溶剂、所述链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子的组合物。
6、本发明的第二方面涉及用于制备放射性氟化的有机化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
7、-通过根据本发明的第一方面的方法，制备包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子的组合物；和
8、-将待被放射性氟化的有机化合物与由此制备的组合物接触，以允许所述有机化合物与在所述组合物中包含的[18f]氟离子进行放射性氟化反应。
9、作为根据第二方面的用于制备放射性氟化的有机化合物的方法的变体，还可以将待被放射性氟化的有机化合物添加至用于根据本发明的第一方面的方法中的包含有机溶剂和链烷酸的盐的洗脱组合物(elution composition)中。根据该变体，在待被放射性氟化的有机化合物的存在下，所述[18f]氟离子可以从所述阴离子交换树脂中洗脱。
10、根据另一个方面，本发明提供这样的组合物，所述组合物包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子。应当理解，这样的组合物可以有利地通过根据本发明的第一方面的方法作为产品来获得。
11、本发明人已经发现，本文中限定的洗脱组合物的使用允许[18f]氟化物从阴离子交换树脂有效地洗脱，而不需要依赖作为(共)溶剂的水。可以省去用于去除可能阻碍随后的放射性氟化反应的水或任何其它溶剂的额外步骤，例如蒸发步骤。此外，不需要呈穴状化合物的形式的阳离子的存在。
12、此外，相比于在上述慕尼黑方法中应用的氢氧化物，链烷酸的阴离子的显著更低的碱度构成显著的优点。特别地，在任何放射性氟化反应之前，不再需要通过添加限定量的酸对洗出液部分中和。本发明的洗出液立即地适用于放射性氟化，特别是适用于对携带基于硅的氟化物受体的化合物的放射性氟化，并且甚至可以扩展至对碱敏感的化合物的18f标记。根据本发明提供的包含溶解的[18f]氟化物的洗出液组合物(eluate composition)的另外的优点在于这样的事实，即可以将洗出液加热以提高反应速率，从而提高随后的放射性氟化反应的rcy，而不影响与在洗出液中含有的氟化物反应的化合物的结构完整性。
13、以下条目提供对本发明的各方面的概括和对它们的优选实施方案的概述。
14、1.用于制备包含溶解的[18f]氟离子的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
15、-提供包含水和[18f]氟离子的水性溶液；
16、-将所述水性溶液通过包括阴离子交换树脂的固相提取装置，以便于在所述阴离子交换树脂上捕获[18f]氟离子，并以便于将在所述阴离子交换树脂上捕获的[18f]氟离子与水分离；
17、-通过将包含有机溶剂和链烷酸的盐的洗脱组合物通过所述固相提取装置，从所述阴离子交换树脂洗脱[18f]氟离子；
18、-获得作为洗出液的包含所述有机溶剂、所述链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子的组合物。
19、2.根据条目1所述的方法，其中所述固相提取装置是固相提取柱或固相提取筒。
20、3.根据条目1或2所述的方法，其中所述阴离子交换树脂是含有季铵基团的树脂。
21、4.根据条目1至3中的任意一项所述的方法，所述方法进一步包括在已经将所述水性溶液通过所述固相提取装置之后，用气体吹扫所述固相提取装置的步骤，所述固相提取装置包含在所述阴离子交换树脂上的所述捕获的[18f]氟离子。
22、5.根据条目4所述的方法，其中所述气体选自空气、氮气、氦气和氩气，或选自它们中的两种或更多种的混合物。
23、6.根据条目1至5中的任意一项所述的方法，所述方法进一步包括在从所述阴离子交换树脂洗脱[18f]氟离子之前，用有机溶剂冲洗包含所述捕获的[18f]氟离子的所述阴离子交换树脂的步骤。
24、7.根据条目6所述的方法，其中用于冲洗所述阴离子交换树脂的所述有机溶剂是无水溶剂。
25、8.根据条目6或7所述的方法，其中用于冲洗所述阴离子交换树脂的所述有机溶剂包含以下或由以下组成：极性非质子溶剂，优选地是选自二甲基亚砜(dmso)和乙腈(mecn)的溶剂，更优选地是二甲基亚砜(dmso)。
26、9.根据条目6至8中的任意一项所述的方法，所述方法进一步包括，在洗脱[18f]氟离子的步骤之前，在已经用所述有机溶剂冲洗所述阴离子交换树脂之后，用气体吹扫包含在所述阴离子交换树脂上的所述捕获的[18f]氟离子的所述固相提取装置的步骤。
27、10.根据条目9所述的方法，其中所述气体选自空气、氮气、氦气和氩气，或选自它们中的两种或更多种的混合物。
28、11.根据条目1至10中的任意一项所述的方法，其中所述洗脱组合物包含由式(a-1)表示的链烷酸的盐：
29、
30、其中：
31、-x+选自铵阳离子、烷基铵阳离子和碱金属或碱土金属阳离子的穴状化合物；优选地选自4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷(2,2,2-穴状配体，222)的铵阳离子或钠穴状化合物，更优选地是铵阳离子；
32、-r是h、线性或支化的c1至c20烷基；优选地是h或甲基，更优选地是h。
33、12.根据条目1至11中的任意一项所述的方法，其中所述链烷酸的盐包括甲酸盐或由甲酸盐组成。
34、13.根据条目12所述的方法，其中所述链烷酸的盐包括甲酸铵或由甲酸铵组成。
35、14.根据条目1至13中的任意一项所述的方法，其中在所述洗脱组合物中的所述链烷酸的盐的浓度在0.1摩尔/升至1.5摩尔/升的范围内，优选地为0.5摩尔/升至1.3摩尔/升。
36、15.根据条目1至14中的任意一项所述的方法，其中由所述洗脱组合物包含的所述有机溶剂包含以下或由以下组成：极性非质子有机溶剂，优选地是选自二甲基亚砜(dmso)和乙腈(mecn)的溶剂，更优选地是二甲基亚砜(dmso)。
37、16.根据条目1至15中的任意一项所述的方法，其中所述洗脱组合物或所述阴离子交换树脂在洗脱[18f]氟离子的步骤期间具有高于室温的温度，优选地在25℃至低于所述洗脱组合物中所含的所述有机溶剂的沸点的范围内，更优选地在25℃至120℃的范围内。
38、17.根据条目1至16中的任意一项所述的方法，其中通过所述固相提取装置的所述洗脱组合物的体积与所述固相提取装置中的所述阴离子交换树脂的质量之比按μl/mg计在2:1至40:1的范围内，优选地在5:1至20:1，更优选地在5:1至15:1的范围内。
39、18.根据条目1至17中的任意一项所述的方法，其中通过固相提取装置的所述洗脱组合物的体积在100μl至2000μl的范围内，优选地在300μl至1000μl的范围内，更优选地在400μl至600μl的范围内。
40、19.根据条目1至18中的任意一项所述的方法，其中，作为洗出液获得的所述组合物的水含量基于洗出液组合物的总体积计在0至5％(体积/体积)的范围内，优选地在0至2％(体积/体积)的范围内。
41、20.根据条目1至19中的任意一项所述的方法，其中所述方法中使用的各种有机溶剂是无水有机溶剂。
42、21.根据条目1至20中的任意一项所述的方法，其中作为洗出液获得的所述组合物基本上不含水。
43、22.根据条目1至21中的任意一项所述的方法，所述方法不含其中经由蒸发去除水的任何步骤。
44、23.根据条目1至22中的任意一项所述的方法，其中所述洗脱组合物另外包含待被放射性氟化的有机化合物。
45、24.用于制备放射性氟化的有机化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
46、-通过根据条目1至22中的任意一项所述的方法制备组合物，所述组合物包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子；和
47、-使待被放射性氟化的有机化合物与所述组合物接触，以允许所述有机化合物与在所述组合物中包含的[18f]氟离子进行放射性氟化反应。
48、25.根据条目24所述的方法，其中通过将所述有机化合物溶解或分散在所述组合物中，将所述待被放射性氟化的有机化合物与包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子的所述组合物接触。
49、26.根据条目24或25中的任意一项所述的方法，其中将根据条目1至22中的任意一项所述的方法作为洗出液获得的所述组合物与所述待被放射性氟化的有机化合物接触，而没有对在作为洗出液获得的所述组合物中溶解的任何组分的任何改变或去除。
50、27.根据条目24至26中的任意一项所述的方法，其中将根据条目1至22中的任意一项所述的方法作为洗出液获得的所述组合物，在将它与所述待被放射性氟化的有机化合物接触之前，在选自二甲基亚砜(dmso)、乙腈(mecn)或其它极性非质子溶剂的溶剂中被稀释。
51、28.根据条目24或26中的任意一项所述的方法，其中将根据条目1至22中的任意一项所述的方法作为洗出液获得的所述组合物与所述待被放射性氟化的有机化合物直接地接触，而没有对作为洗出液获得的所述组合物的任何改性。
52、29.用于制备放射性氟化的有机化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
53、-通过根据条目23所述的方法制备组合物，所述组合物包含有机溶剂、链烷酸的盐、溶解的[18f]氟离子和待被放射性氟化的有机化合物；和
54、-允许所述有机化合物与在所述组合物中包含的[18f]氟离子进行放射性氟化反应。
55、30.根据条目24至29中的任意一项所述的方法，其中所述待被放射性氟化的有机化合物包含具有由式(s-1)表示的官能团的非放射性氟化的基于硅的氟化物受体(sifa)基团：
56、
57、其中：
58、xs是19f、oh或h，优选地是19f，
59、rs1和rs2独立地为线性或支化的c3至c10烷基，优选地，rs1和rs2独立地选自异丙基和叔丁基，更优选地，rs1和rs2是叔丁基，并且其中波浪线标示将所述官能团连接至所述待被放射性氟化的有机化合物的剩余部分的键；
60、并且其中所述放射性氟化反应涉及基团xs被18f交换。
61、31.根据条目30所述的方法，其中所述待被放射性氟化的有机化合物包含取代的芳基，所述芳基携带如条目30中限定的式(s-1)的基团作为连接至芳香环上的取代基，并且除了式(s-1)的基团之外，所述芳基任选地携带一个或多个另外的连接至芳香环上的取代基。
62、32.根据条目31所述的方法，其中所述取代的芳基为取代的苯基。
63、33.根据条目24至32中的任意一项所述的方法，其中所述放射性氟化反应在10℃至低于在包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子的所述组合物中含有的所述有机溶剂的沸点的温度下进行。
64、34.根据条目33所述的方法，其中放射性氟化反应在20℃至包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子的所述组合物中含有的所述有机溶剂的沸点的温度下进行。
65、35.根据条目24至34中的任意一项所述的方法，所述方法进一步包括在所述放射性氟化反应之后回收所述放射性氟化的有机化合物的步骤。
66、36.组合物，其包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子。
67、37.根据条目36所述的组合物，所述组合物另外包含待被放射性氟化的有机化合物。
68、38.根据条目36或37所述的组合物，其中所述组合物是通过根据条目1至23中的任意一项所述的方法可获得的组合物。
69、39.根据条目36至38中的任意一项所述的组合物，其中所述有机溶剂包括选自二甲基亚砜(dmso)和乙腈(mecn)的极性非质子有机溶剂，并且所述链烷酸的盐包括甲酸铵。
70、在下文中，将进一步详细地描述本发明。应当理解，在此上下文中提供的信息也适用于以上条目和所附权利要求。用于制备包含溶解的[18f]氟离子的组合物的方法在下文中可以被称为根据本发明的第一方面的方法，而用于制备放射性氟化的有机化合物的方法在下文中可被称为根据本发明的第二方面的方法。
1.用于制备包含溶解的[18f]氟离子的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括，在已经将所述水性溶液通过所述装置之后，用气体吹扫包含在所述阴离子交换树脂上的所述捕获的[18f]氟离子的所述固相提取装置的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法进一步包括，在从所述阴离子交换树脂洗脱[18f]氟离子之前，用有机溶剂冲洗包含所述捕获的[18f]氟离子的所述阴离子交换树脂的步骤。
4.根据权利要求1至3中的任意一项所述的方法，其中所述洗脱组合物包含由式(a-1)表示的链烷酸的盐：
5.根据权利要求1至4中的任意一项所述的方法，其中所述链烷酸的盐包括甲酸盐。
6.根据权利要求1至5中的任意一项所述的方法，其中在所述洗脱组合物中的所述链烷酸的盐的浓度在0.1摩尔/升至1.5摩尔/升的范围内。
7.根据权利要求1至6中的任意一项所述的方法，其中，由所述洗脱组合物包含的所述有机溶剂包括极性非质子有机溶剂，优选地包括选自二甲基亚砜和乙腈的溶剂。
8.根据权利要求1至7中的任意一项所述的方法，其中在所述方法中使用的各种有机溶剂是无水有机溶剂。
9.根据权利要求1至8中的任意一项所述的方法，其中所述洗脱组合物进一步包含待被放射性氟化的有机化合物。
10.用于制备放射性氟化的有机化合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
11.根据权利要求10所述的方法，其中，将根据权利要求1至8中的任意一项所述的方法作为洗出液获得的所述组合物与所述待被放射性氟化的有机化合物直接地接触，而没有对所述组合物的任何改性。
12.用于制备放射性氟化的有机化合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
13.根据权利要求10至12中的任意一项所述的方法，其中所述待被放射性氟化的有机化合物包含具有由式(s-1)表示的官能团的非放射性氟化的基于硅的氟化物受体(sifa)基团：
14.组合物，其包含有机溶剂、链烷酸的盐和溶解的[18f]氟离子。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述有机溶剂包括选自二甲基亚砜和乙腈的极性非质子有机溶剂，并且所述链烷酸的盐包括甲酸铵。
