本发明涉及包含抗体或抗体片段和免疫球蛋白g(igg)铰链区的特异性蛋白酶的缀合物，所述缀合物能够用作药物，特别是用于治疗由免疫球蛋白g(igg)诱导的自身免疫性疾病。
背景技术：
1、自身免疫性疾病的特征在于免疫系统的异常反应，然后该异常反应攻击“自身”的组分。然后，患者的免疫系统生成致病性自身抗体(免疫球蛋白g)，这些抗体将通过募集和/或激活各种免疫区室，导致破坏对正常生理功能至关重要的健康细胞。这种破坏主要通过抗体的效应子功能的中介而发生，该效应子功能由这些抗体的fc部分和免疫系统各种细胞上存在的fc受体(fcr)之间的相互作用介导。
2、自身免疫性疾病的起源仍然知之甚少。它们是由于数种因素的组合，如遗传易感性、服用某些药物、暴露于传染源或者甚至环境因素。
3、目前可用的治疗选项是：
4、-静脉注射多价免疫球蛋白(ivig)，以使fcr受体饱和，从而防止自身抗体使用其效应子功能；
5、-使用抗cd20抗体，如利妥昔单抗单克隆抗体，这将使生物体的淋巴细胞b耗竭，淋巴细胞b是产生抗体的细胞；
6、-脾切除术，包括肝脏消融术，肝脏是参与淋巴细胞成熟和储存的器官。
7、使用抗cd20抗体和脾切除术更适合用于慢性病例。
8、这些策略虽然有效，但也有缺点。更具体地，使用抗cd20抗体和脾切除术会导致雄激素抗体大量耗竭，这可以使患者易受感染。关于使用ivig，这仍然受限，因为供应依赖于血浆捐献。
9、还测试了将实验性治疗用于治疗与自身抗体相关的病状。因此，测试了细菌蛋白酶ides(一种能够在免疫球蛋白g的铰链区中切割免疫球蛋白g的蛋白酶)的能力，在用不相容供体的肾移植物的背景下获得了成功。注射ides导致循环免疫球蛋白的急剧减少和移植物的暂时维持。然而，移植物存活所必需的新注射ides会诱导针对蛋白酶ides的免疫反应，这会抵消其效果。此外，由于这种蛋白酶在人中的半衰期为数小时，其作用仍然是暂时的。同样的策略也被应用于一种特别的自身免疫性疾病，即肝素诱导的血小板减少症，并在动物模型中证明了循环免疫球蛋白的完全蛋白水解，从而抵消了自身抗体的致病性作用。然而，内源性免疫球蛋白的完全消失导致生成了免疫缺陷。
10、因此，需要开发新型靶向疗法，以便能够通过克服已知治疗的固有限制来有效治疗由致病性免疫球蛋白g诱导的自身免疫性疾病。
11、正是在这种背景下，发明人开发了一种新型药物，其为缀合物的形式，该缀合物包含抗体或抗体片段和免疫球蛋白g(igg)铰链区的特异性蛋白酶。该缀合物可以在致病性自身抗体作用位点处靶向蛋白酶，这使得可以特异性破坏它们。发明人特别是开发了一种特别适合于制备缀合物的化学方法，该缀合物包含抗体或抗体片段和免疫球蛋白g(igg)铰链区的特异性蛋白酶。
技术实现思路
1、本发明涉及一种缀合物，其包含：
2、a)抗体或抗体片段，和
3、b)免疫球蛋白g(igg)铰链区的特异性蛋白酶。
4、本发明还涉及根据本发明的缀合物用作药物的用途，特别是用于治疗由自身抗体诱导的疾病的用途。
1.缀合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的缀合物，其为式(a)：
3.根据权利要求2所述的缀合物，其中钩头是式(i)的化合物：
4.根据权利要求2或3中任一项所述的缀合物，其中所述间隔子是直接键或式-(r5-r6-r5')s-的基团，其中：
5.根据权利要求2至4中任一项所述的缀合物，其中连接臂是-co-(ch2)t-r9-、或-ch2-r10-；
6.根据权利要求3至5中任一项所述的缀合物，其中w是-conr3r4；
7.根据权利要求3至5中任一项所述的缀合物，其中所述钩头是式(ib)或(ib')的化合物：
8.根据权利要求1所述的缀合物，其为式(b)或(c)：
9.根据权利要求8所述的缀合物，其中钩头是式(ii)的化合物：
10.根据权利要求8或9中任一项所述的缀合物，其中所述间隔子是直接键或式-(r5-r6-r5')s-的基团，其中：
11.根据权利要求8至10中任一项所述的缀合物，其中所述连接臂是-co-(ch2)t-r9-、或-ch2-r10-，其中：
12.根据权利要求9-11中任一项所述的缀合物，其中每个a是吡啶基的残基。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的缀合物，其中每个y选自直接键、-co-和-nh-。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的缀合物，其中y和z基团中的一个是-co-，并且另一个是-nh-。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的缀合物，其中x1为下式：
16.根据权利要求9至15中任一项所述的缀合物，其中x1是以下基团：
17.根据权利要求9至15中任一项所述的缀合物，其中x1选自：
18.根据权利要求9至17中任一项所述的缀合物，其中w是-conr3r4；
19.根据权利要求9至18中任一项所述的缀合物，其中所述钩头是式(iia)、(iia')、(iib)、(iib')、(iic)或(iic')的化合物：
20.根据权利要求3至7和9至19中任一项所述的缀合物，其中由间隔子和连接臂构成的部分由式(iii)或(iv)之一表示：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的缀合物，其中抗体片段选自fab、fab'和f(ab')2，优选选自fab和f(ab')2。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的缀合物，其中所述蛋白酶对igg1、igg2、igg3或igg4、优选igg1的铰链区具有特异性。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的缀合物，其中所述蛋白酶选自ides、idez、idee、igde、semac，优选ides。
24.根据权利要求1-7或20-22中任一项所述的缀合物，其为式(v)或(vi)：
25.根据权利要求1-7、20-22或23中任一项所述的缀合物，其为式(v')或(vi')：
26.组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至25中任一项所述的缀合物。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的缀合物或根据权利要求26所述的组合物，用作药物的用途。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的缀合物或根据权利要求26所述的组合物，用于治疗由自身抗体诱导的疾病的用途。
29.根据权利要求28所述的用于用途的缀合物，其中由免疫球蛋白g诱导的自身免疫性疾病选自免疫性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳病、药物诱导的血小板减少症，如肝素诱导的血小板减少症。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的缀合物或根据权利要求26所述的组合物，用于治疗由呼吸道病毒诱导的血栓性血小板减少症的用途，所述呼吸道病毒如冠状病毒，优选sars-cov-2。
31.根据权利要求1至25中任一项所述的缀合物或根据权利要求26所述的组合物，用于治疗疫苗诱导的血栓性血小板减少症(vitt)的用途，所述疫苗如针对冠状病毒、优选sars-cov-2的疫苗。
