本发明属于药物合成领域，涉及一种用于医药化学合成的催化剂，尤其是涉及一种用于不对称氢化催化制备医药化合物的催化剂，尤其是用于制备手性医药化合物，该催化剂是通过使用稀有贵金属和手性膦制成的配合物。
背景技术：
1、根据国际纯粹化学与应用化学联合会(iupac)的定义，催化剂一般是指一种在不改变反应总标准吉布斯自由能变化的情况下提高反应速率的物质，也可以表述为在化学反应里能提高化学反应速率而不改变化学平衡，且本身的质量和化学性质在化学反应前后都没有发生改变的物质。这种作用称为催化作用，涉及催化剂的反应称为催化反应。或者说，催化剂参与化学反应，在一个总的化学反应中，催化剂的作用是降低该反应发生所需要的活化能，本质上是把一个比较难发生的反应变成了两个很容易发生的化学反应(与之相反的称之为抑制剂)。在这两个反应中，第一个反应中催化剂扮演反应物的角色，第二个反应中催化剂扮演生成物的角色，所以说从总的反应方程式上来看，催化剂在反应前后没有变化。一般来说，催化剂是指参与化学反应中间历程的，又能选择性地改变化学反应速率，而其本身的数量和化学性质在反应前后基本保持不变的物质。通常把催化剂加速化学反应，使反应尽快达到化学平衡的作用叫做催化作用，但并不改变反应的平衡。
2、据统计，约有90%以上的工业过程中使用催化剂，如化工、石化、生化、环保等。催化剂在现代化学工业中占有极其重要的地位，例如，合成氨生产采用铁催化剂，硫酸生产采用钒催化剂，乙烯的聚合以及用丁二烯制橡胶等三大合成材料的生产中，都采用不同的催化剂。
3、涉及催化剂的催化反应有四个基本特征：催化剂只能加速热力学上可以进行的反应；催化剂只能加速反应趋于平衡，不能改变反应的平衡位置；催化剂对反应具有选择性，当反应可能有一个以上不同方向时，催化剂仅加速其中一种，促进反应速率和选择性是统一的；催化剂有一定的寿命，在实际反应过程中，催化剂长期受热和化学作用，也会发生一些不可逆的物理化学变化。总体上讲，催化剂有三个重要的指标：活性、选择性、稳定性。
4、催化剂种类繁多，按状态可分为液体催化剂和固体催化剂；按反应体系的相态分为均相催化剂和多相催化剂，均相催化剂有酸、碱、可溶性过渡金属化合物和过氧化物催化剂。多相催化剂有固体酸催化剂、有机碱催化剂、金属催化剂、金属氧化物催化剂、络合物催化剂、稀土催化剂、分子筛催化剂、生物催化剂、纳米催化剂等；按照反应类型又分为聚合、缩聚、酯化、缩醛化、加氢、脱氢、氧化、还原、烷基化、异构化等催化剂；按照作用大小还分为主催化剂和助催化剂。
5、关于均相催化，催化剂和反应物同处于一相，没有相界存在而进行的反应，称为均相催化作用，能起均相催化作用的催化剂为均相催化剂。均相催化剂包括液体酸、碱催化剂和色可赛思固体酸和碱性催化剂、可溶性过渡金属化合物(盐类和络合物)等。均相催化剂以分子或离子独立起作用，活性中心均一，具有高活性和高选择性。
6、关于多相催化，多相催化剂又称非均相催化剂，用于不同相(phase)的反应中，即和它们催化的反应物处于不同的状态。例如：在生产人造黄油时，通过固态镍(催化剂)，能够把不饱和的植物油和氢气转变成饱和的脂肪。固态镍是一种多相催化剂，被它催化的反应物则是液态(植物油)和气态(氢气)。一个简易的非均相催化反应包含了反应物(或zh-ch:底物；zh-tw:受质)吸附在催化剂的表面，反应物内的键因断裂而导致新键的产生，但又因产物与催化剂间的键并不牢固，而使产物脱离反应位等过程。现已知许多催化剂表面发生吸附、反应的不同的结构。
7、关于生物催化，酶是生物催化剂，是植物、动物和微生物产生的具有催化能力的有机物(绝大多数的蛋白质。但少量rna也具有生物催化功能)，旧称酵素。酶的催化作用同样具有选择性。例如，淀粉。酶催化淀粉水解为糊精和麦芽糖，蛋白酶催化蛋白质水解成肽等。活的生物体利用它们来加速体内的化学反应。如果没有酶，生物体内的许多化学反应就会进行得很慢，难以维持生命。大约在37℃的温度中(人体的温度)，酶的工作状态是最佳的。如果温度高于50℃或60℃，酶就会被破坏掉而不能再发生作用。因此，利用酶来分解衣物上的污渍的生物洗涤剂，在低温下使用最有效。酶在生理学、医学、农业、工业等方面，都有重大意义。当前，酶制剂的应用日益广泛。
8、制造催化剂的每一种方法，实际上都是由一系列的操作单元组合而成。为了方便，人们把其中关键而具特色的操作单元的名称定为制造方法的名称。传统的方法有机械混合法、沉淀法、浸渍法、溶液蒸干法、热熔融法、浸溶法(沥滤法)、离子交换法等，现发展的新方法有化学键合法、纤维化法等。
9、手性是自然界的本质属性之一，作为生命活动重要基础的生物大分子，以及许多作用于受体的生物活性物质，它们均具有手性特征。由此可见，分子的不对称性在生命过程中起着重要作用，很多药物的生物活性是通过与大分子之间的严格手性匹配和分子识别而实现的。事实上，含手性因素的化学药物的对映体在人体内的活性、代谢过程及毒性方面存在着显著的差异。因此，获得光学纯物质是药物化学家们面临的一项重要的挑战性任务。拆分外消旋体和生物发酵是获得光学纯物质的经典方法，但这些方法操作步骤长，经济上不合算，且带来污染。
10、七十年代出现的催化不对称合成技术，亦通常称为手性技术，其是获得非天然复杂光学纯化合物经济和科学的方法之一，具有广阔的工业用途和应用前景。在少量的手性催化作用下就可获得大量的光学纯物质。这种技术的关键是制备手性催化剂，而制备手性催化剂的核心工作则是选择手性配体，它是手性催化剂产生不对称诱导和控制产物立体化学的源泉。
11、不对称催化氢化反应是研究得最早和最有成效的不对称反应，一般都是用手性双膦化合物作为配体，与过渡金属铑或钌络合，制成原位或阳离子催化剂。但是多数三价有机膦都不稳定，容易在空气中氧化，易水解，故在合成时必须绝水绝氧，操作非常麻烦，难于大量制备，这就大大限制了手性技术在工业生产中的应用。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种可用于不对称氢化催化制备医药化合物的催化剂，该催化剂是通过使用稀有贵金属和手性膦制成的配合物。已经出人预料地发现，通过本发明方法可以制成一种在普通环境中稳定的稀有贵金属-手性膦配合物的催化剂，该催化剂可以高效地用于不对称氢化催化制备医药化合物，尤其是用于制备手性医药化合物。本发明另一目的还提供了该催化剂的制备方法。
2、为此，本发明第一方面提供了一种如下式iv所示(可作为催化剂的)配合物：
3、，
4、其中，x为硼或磷，n为4或6。
5、根据本发明第一方面所述的配合物，其中x为硼且n为4，或者x为磷且n为6。
6、根据本发明第一方面所述的配合物，其具有如下之一的结构：
7、，
8、，
9、，
10、。
11、根据本发明第一方面所述的配合物，其是由包括如下步骤的方法制备得到的：
12、(i)在氮气保护下，向有机溶剂中依次加入式i化合物即1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、式ii化合物即(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体、c4~c12烷酸，搅拌均匀；
13、(ii)向步骤(i)所得混合物中加入用化学式mxfn表示的式iii化合物即含氟酸盐，在氮气保护下继续搅拌使反应进行完全；其中m选自li+、na+、k+、nh4+，x为硼或磷，n为4或6；
14、(iii)用水洗涤，减压蒸除溶剂，加无水乙醇，冷处静置使沉淀，使收集的沉淀干燥，即得配合物。
15、根据本发明第一方面所述的配合物，其中式i化合物为r-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦或者s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
16、根据本发明第一方面所述的配合物，其中c4~c12烷酸是直链的一元烷酸或二元烷酸。
17、根据本发明第一方面所述的配合物，其中c4~c12烷酸是直链的且羧基在一端或两端的一元烷酸或二元烷酸。
18、根据本发明第一方面所述的配合物，其中c4~c12烷酸选自丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、己二酸、壬二酸。
19、根据本发明第一方面所述的配合物，其中式i化合物与式ii化合物的摩尔比为2.5~5:1，例如为2.5~4:1。
20、根据本发明第一方面所述的配合物，其中c4~c12烷酸与式ii化合物的摩尔比为0.1~0.6:1，例如为0.1~0.5:1。
21、根据本发明第一方面所述的配合物，其中式iii化合物所示含氟酸盐与式ii化合物的摩尔比为4~8:1，例如为5~7:1。
22、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(i)中有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷，二氯乙烷、四氯乙烷等，已知这些有机溶剂在本领域的类似反应中均是常用且可行的，在本发明中优选的有机溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，以每1mmol式ii化合物投料计，所用有机溶剂的量为20~50ml，例如为20~40ml。
23、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(i)中，物料在氮气保护下搅拌10~30min例如10~20min。
24、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(ii)中，所述式iii化合物预先用水溶解。水的用量通常来讲尽量的少，例如每6mmol式iii化合物可以使用10~30ml水溶解。
25、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(ii)中，物料在氮气保护下搅拌10~30min例如30~60min例如40~50min例如45min。
26、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(iii)中，用水洗涤1~5次例如洗涤2~4次例如洗涤3次。
27、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(iii)中，以每1mmol式ii化合物投料计，无水乙醇的加入量为50~100ml，例如为60~90ml，例如为70~90ml，例如为80ml。
28、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(iii)中，物料在-10~0°c例如-5°c静置5~15h例如6~12h例如7~9h例如8h。
29、根据本发明第一方面所述的配合物，其中步骤(iii)中，通过离心和弃上清的方式收集沉淀。
30、根据本发明第一方面所述的配合物，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：
31、(i)在氮气保护下，向在圆底烧瓶中的30ml二氯甲烷中依次加入式i化合物即1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦3mmol和式ii化合物即(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体1mmol以及c4~c12烷酸0.2mmol，搅拌15min；
32、(ii)向步骤(i)所得混合物中加入预先溶于15ml水中的6mmol的式iii化合物六氟磷酸盐或四氟硼酸盐，在氮气保护下继续搅拌45min，用水洗涤3次，减压蒸去溶剂，加入80ml无水乙醇，置-5°c静置8h，离心，弃上清，收获沉淀，干燥，得到配合物。
33、进一步的，本发明第二方面提供了制备如下式iv所示(可作为催化剂的)配合物的方法：
34、，
35、其中，x为硼或磷，n为4或6，
36、该方法包括如下步骤：
37、(i)在氮气保护下，向有机溶剂中依次加入式i化合物即1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、式ii化合物即(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体、c4~c12烷酸，搅拌均匀；
38、(ii)向步骤(i)所得混合物中加入用化学式mxfn表示的式iii化合物即含氟酸盐，在氮气保护下继续搅拌使反应进行完全；其中m选自li+、na+、k+、nh4+，x为硼或磷，n为4或6；
39、(iii)用水洗涤，减压蒸除溶剂，加无水乙醇，冷处静置使沉淀，使收集的沉淀干燥，即得配合物。
40、根据本发明第二方面所述的方法，其中x为硼且n为4，或者x为磷且n为6。
41、根据本发明第二方面所述的方法，其中式iv化合物具有如下之一的结构：
42、，
43、，
44、，
45、。
46、根据本发明第二方面所述的方法，其中式i化合物为r-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦或者s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
47、根据本发明第二方面所述的方法，其中c4~c12烷酸是直链的一元烷酸或二元烷酸。
48、根据本发明第二方面所述的方法，其中c4~c12烷酸是直链的且羧基在一端或两端的一元烷酸或二元烷酸。
49、根据本发明第二方面所述的方法，其中c4~c12烷酸选自丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、己二酸、壬二酸。
50、根据本发明第二方面所述的方法，其中式i化合物与式ii化合物的摩尔比为2.5~5:1，例如为2.5~4:1。
51、根据本发明第二方面所述的方法，其中c4~c12烷酸与式ii化合物的摩尔比为0.1~0.6:1，例如为0.1~0.5:1。
52、根据本发明第二方面所述的方法，其中式iii化合物所示含氟酸盐与式ii化合物的摩尔比为4~8:1，例如为5~7:1。
53、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(i)中有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷，二氯乙烷、四氯乙烷等，已知这些有机溶剂在本领域的类似反应中均是常用且可行的，在本发明中优选的有机溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，以每1mmol式ii化合物投料计，所用有机溶剂的量为20~50ml，例如为20~40ml。
54、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(i)中，物料在氮气保护下搅拌10~30min例如10~20min。
55、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(ii)中，所述式iii化合物预先用水溶解。水的用量通常来讲尽量的少，例如每6mmol式iii化合物可以使用10~30ml水溶解。
56、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(ii)中，物料在氮气保护下搅拌10~30min例如30~60min例如40~50min例如45min。
57、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(iii)中，用水洗涤1~5次例如洗涤2~4次例如洗涤3次。
58、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(iii)中，以每1mmol式ii化合物投料计，无水乙醇的加入量为50~100ml，例如为60~90ml，例如为70~90ml，例如为80ml。
59、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(iii)中，物料在-10~0°c例如-5°c静置5~15h例如6~12h例如7~9h例如8h。
60、根据本发明第二方面所述的方法，其中步骤(iii)中，通过离心和弃上清的方式收集沉淀。
61、根据本发明第二方面所述的方法，其包括如下步骤：
62、(i)在氮气保护下，向在圆底烧瓶中的30ml二氯甲烷中依次加入式i化合物即1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦3mmol和式ii化合物即(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体1mmol以及c4~c12烷酸0.2mmol，搅拌15min；
63、(ii)向步骤(i)所得混合物中加入预先溶于15ml水中的6mmol的式iii化合物六氟磷酸盐或四氟硼酸盐，在氮气保护下继续搅拌45min，用水洗涤3次，减压蒸去溶剂，加入80ml无水乙醇，置-5°c静置8h，离心，弃上清，收获沉淀，干燥，得到配合物。
64、本发明任一方面的任一实施方案可以与其他任一实施方案组合，只要这种组合不产生矛盾。下面对本发明作进一步的说明。
65、在本发明中，涉及%时，若未特别说明，对于固体溶质与液体溶剂的情形，是重量/体积百分数，对于固体分布在固体中的情形，是重量/重量百分数。
66、众所周知，铑(rhodium，元素符号rh)是一种稀有的银白色、坚硬的铂系贵金属元素，其原子序数45、原子量102.9，为元素周期表中第五周期viii族的过渡金属元素。铑的密度高达12.41克/立方厘米，是铂的两倍以上，硬度4~4.5，熔点高达1966℃。耐腐蚀性强，铑具有极高的耐腐蚀性，不会被大多数酸和碱腐，铑的反射率高。铑金属通常不会形成氧化物，熔融的铑会吸收氧气，但在凝固的过程中释放。铑的熔点比铂高，密度比铂低。铑不溶于多数酸，它完全不溶于硝酸，稍溶于王水。铑在200-600℃可与热浓硫酸、热氢溴酸、次氯酸钠和游离卤素起化学反应。不与许多熔融金属，如金、银、钠和钾以及熔融的碱起反应。铂族金属熔点高、强度大、电热性稳定、抗电火花蚀耗性高、抗腐蚀性优良、高温抗氧化性能强、催化活性良好，广泛应用于汽车尾气净化、化工、航空航天、玻纤、电子和电气工业等领域，用量虽少，但起着关键作用，素有“工业维生素”之称。
67、(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体，双称氯化铑cod、双(1,5-环辛二烯氯化铑)等，其英文名为：chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(i)dimer，或者亦称为rhodiumchloro(cycloocta-1,5-diene)dimer，cas号12092-47-6，分子式c16h24cl2rh2，分子量493.08，其化学结构式为：
68、式ii化合物。
69、(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体的熔点为243°c(dec.)(lit.)，可溶于氯仿、二氯甲烷和甲醇，微溶于大多数常见溶剂。(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体为橙色至橙棕色的晶体或结晶粉末，水溶解性1.56g/l(20℃)。(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体常用作合成用于催化反应的金属配体，例如用于1,3-二烯和激活的烃反应的催化剂以及制备手性复合物，典型的可用于耦合反应、不对称氢化反应、硼氢化反应。
70、下式所示1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl，分子式c44h32p2，分子量622.69，化学结构式为：
71、式i化合物。
72、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦通常有2种异构体，即：
73、r-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，r-(+)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl，cas号76189-55-4，化学结构式为：
74、；以及，
75、s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，s-(-)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl，cas号76189-56-5，化学结构式为：
76、 。
77、上述2种联萘双二苯膦的熔点均为283-286°c(lit.)，沸点均为724.3±55.0°c。r-(+)-构型的比旋光度为[α]20/d=240º(c=0.3，甲苯)或[α]20/d=222°(c=0.5%，苯)、折射率为235°(c=0.3，甲苯)，s-(-)-构型的比旋光度为[α]20/d=-240º(c=0.3，甲苯)或[α]20/d=-222°(c=0.5%，苯)、折射率为-235°(c=0.3，甲苯)。1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦均可在室温环境中保存。
78、r-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦为有机膦化物，可作为过渡金属催化不对称反应(包括氢化和二甲硅烷基化)的有效配体，其铑衍生物可作为高选择性均相催化剂，用于芳基酮、β-酮酸酯和α-氨基酮的还原反应，也可用于烯烃的不对称氢化和氢甲酰化反应、不对称heck反应和烯丙基的不对称异构化反应。已知1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦的ag(i)络合物可用于催化三氯乙酸链烯酯和醛之间的不对称羟醛反应，也可用于催化偶氮化合物的不对称非均相diels-alder反应。此外，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦还可用于钯催化不对称串联heck反应的配体，这种碳负离子捕获过程可合成三环倍半萜烯，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦亦可用于钌催化的α,β-不饱和酸的不对称氢化反应。1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦作为一种c2轴手性二膦化合物，用作手性反应的诱导剂；作为在过渡金属催化不对称反应中的有效配体，包括羟基化反应以及二硅烷化反应；1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦也用于不对称羟基化反应以及烯烃的羟基形成反应，不对称heck反应，烯丙基的不对称异构化反应。
79、本发明方法呈现如本文上下文所述优良技术效果。
1.如下式iv所示的配合物：
2.根据权利要求1所述的配合物，其具有如下之一的结构：
3.制备权利要求1或2所述配合物的方法，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的方法，其中式i化合物为r-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦或者s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
5.根据权利要求3所述的方法，其中c4~c12烷酸是直链的一元烷酸或二元烷酸。
6.根据权利要求3所述的方法，其中：
7.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(i)中：
8.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(ii)中：
9.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(iii)中：
10.根据权利要求3所述的方法，其包括如下步骤：
