本发明属于生物医药，具体涉及白术内酯ⅲ在防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻中的应用。
背景技术：
1、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，tki）是临床上最广泛应用的小分子口服靶向药物，在多种实体肿瘤中取得了理想的临床疗效。与传统化疗方案相比, tki靶向药物具有口服给药途径、靶点高选择性和显著延长敏感患者生存预后等优点。tki典型代表药物之一吡咯替尼，是国内原研的1.1类新药，广泛用于肺癌、乳腺癌等敏感肿瘤的临床治疗，且疗效优于同类药物。吡咯替尼可显著延长her2阳性乳腺癌和肺癌患者的中位无进展生存期（median progression-free survival, mpfs）及中位总生存期（medianoverall survival, mos）。
2、尽管吡咯替尼的临床疗效已得到广泛认可，但其腹泻副反应不容忽视。吡咯替尼总体的腹泻发生率为95%，≥3级的腹泻（影响生活自理或需要住院治疗）发生率为40%。腹泻严重影响患者的生活质量，降低药物依从性，诱发电解质失衡，严重者可能危及生命。此外，它给患者带来了经济负担。目前，临床上尚无治疗吡咯替尼所致腹泻的特效药物，仍沿用治疗化疗药物相关腹泻的洛哌丁胺等药物，但洛哌丁胺的剂量和用药时间不易掌握，同时因其抑制肠道平滑肌收缩，减少肠蠕动的特点而易引起便秘和腹痛等继发副反应，进一步降低患者生活质量。为解决这一临床问题，寻找安全有效且宜长期服用的药物至关重要。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本发明提供白术内酯ⅲ在防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻中的应用。具体的，本发明通过研究发现，白术内酯ⅲ可缓解酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼所致腹泻，且不影响吡咯替尼的抗肿瘤效应。为吡咯替尼等tki药物腹泻的治疗提供新的中医药靶标，拓宽白术内酯ⅲ的临床应用和开发，并进一步弘扬和发挥中医药在肿瘤治疗中的减毒作用。基于上述研究结果，从而完成本发明。
2、具体的，本发明涉及以下技术方案：
3、本发明的第一个方面，提供白术内酯ⅲ在制备防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻药物中的应用。
4、其中，所述酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于曲妥珠单抗、利妥昔单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄罗替尼，在本发明的一个具体实施方式中，所述酪氨酸激酶抑制剂为吡咯替尼。
5、具体的，所述防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻具体为预防和/或治疗吡咯替尼所致腹泻，且并不影响吡咯替尼的抗肿瘤效应。
6、更具体的，所述防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻表现为：
7、（a）减轻吡咯替尼所引起的小肠黏膜损伤；
8、（b）抑制吡咯替尼所引起的氯离子分泌；
9、（c）调节吡咯替尼所引起的肠道菌群紊乱；
10、（d）增加有益代谢产物石胆酸的含量。
11、其中，所述（b）具体为：白术内酯ⅲ促进ampk磷酸化和/或抑制cftr蛋白的表达。
12、所述（c）中具体为：白术内酯ⅲ增加有益菌群疣微菌属和阿克曼菌属（akkermansia）的水平，降低不利菌群梭状芽孢杆菌属（clostridiaceae/clostridium）的水平来缓解吡咯替尼所致腹泻。
13、本发明的第二个方面，提供酪氨酸激酶抑制剂联合白术内酯ⅲ在制备抗肿瘤药物中的应用。
14、具体的，所述抗肿瘤药物具体表现为：发挥酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤效应，且预防和/或治疗酪氨酸激酶抑制剂所介导的腹泻副反应。
15、所述酪氨酸激酶抑制剂与白术内酯ⅲ的质量比为16:1-3，如16:1、16:2、16:3；或，所述酪氨酸激酶抑制剂与白术内酯ⅲ的摩尔比为1-4：1000-25000，如1:1000、1:2500、1:6250。
16、其中，所述酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于曲妥珠单抗、利妥昔单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄罗替尼，在本发明的一个具体实施方式中，所述酪氨酸激酶抑制剂为吡咯替尼。
17、本发明的第三个方面，提供一种抗肿瘤药物，其活性成分至少包含酪氨酸激酶抑制剂和白术内酯ⅲ。
18、其中，所述酪氨酸激酶抑制剂与白术内酯ⅲ的质量比为16:1-3，如16:1、16:2、16:3；或，所述酪氨酸激酶抑制剂与白术内酯ⅲ的摩尔比为1-4：1000-25000，如1:1000、1:2500、1:6250。
19、所述酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于曲妥珠单抗、利妥昔单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄罗替尼，在本发明的一个具体实施方式中，所述酪氨酸激酶抑制剂为吡咯替尼。
20、具体的，所述抗肿瘤药物除能够有效发挥吡咯替尼的抗肿瘤效应之外，还能有效缓解吡咯替尼所介导的腹泻副反应。
21、根据本发明，所述抗肿瘤药物还可以包括至少一种药物非活性成分。
22、所述药物非活性成分可以是药学上通常使用的载体、赋形剂及稀释剂等。而且，根据通常的方法，可以制作成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、喷雾剂等的口服剂、外用剂、栓剂及无菌注射溶液形式的剂型使用。
23、所述可以包含的载体、赋形剂及稀释剂等非药物活性成分在领域内是熟知的，本领域普通技术人员能够确定其符合临床标准。
24、本发明的又一具体实施方式中，所述载体、赋形剂及稀释剂包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。在此不做具体限定。
25、本发明的又一具体实施方式中，本发明的药物可通过已知的方式施用至体内。例如通过静脉全身递送。可选地经由静脉内、经皮、鼻内、口、粘膜或其他递送方法进行施用。这样的施用可以经由单剂量或多剂量来进行。本领域技术人员理解的是，本发明中有待施用的实际剂量可以在很大程度上取决于多种因素而变化，如靶细胞、生物类型或其组织、待治疗受试者的一般状况、给药途径、给药方式等等。
26、本发明的第四个方面，提供一种肿瘤治疗的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述抗肿瘤药物。
27、本发明所述“有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
28、本发明的又一具体实施方式中，所述抗肿瘤药物中酪氨酸激酶抑制剂与白术内酯ⅲ的质量比为16:1-3，如16:1、16:2、16:3；或，所述酪氨酸激酶抑制剂与白术内酯ⅲ的摩尔比为1-4：1000-25000，如1:1000、1:2500、1:6250。
29、以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
30、上述技术方案通过试验证明，白术内酯ⅲ可缓解吡咯替尼所致腹泻，且不影响吡咯替尼的抗肿瘤效应。白术内酯ⅲ可抑制吡咯替尼所引起的氯离子分泌，其潜在作用机制可能是增加ampk磷酸化和降低cftr的蛋白表达。同时，白术内酯ⅲ可通过调节肠道菌群的结构和增加石胆酸的含量缓解吡咯替尼所致腹泻。
31、总之，上述技术方案为吡咯替尼等tki药物腹泻的治疗提供新的中医药靶标，拓宽白术内酯ⅲ的临床应用和开发，进一步弘扬和发挥中医药在肿瘤治疗中的减毒作用，因此具有良好的实际应用之价值。
1.白术内酯ⅲ在制备防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻药物中的应用。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄罗替尼。
3.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻具体为预防和/或治疗吡咯替尼所致腹泻，且并不影响吡咯替尼的抗肿瘤效应。
4.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述防治酪氨酸激酶抑制剂所致腹泻表现为：
5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述（b）具体为：白术内酯ⅲ促进ampk磷酸化和/或抑制cftr蛋白的表达。
6.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述（c）中具体为：白术内酯ⅲ增加有益菌群疣微菌属和阿克曼菌属的水平，降低不利菌群梭状芽孢杆菌属的水平来缓解吡咯替尼所致腹泻。
7.酪氨酸激酶抑制剂联合白术内酯ⅲ在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物具体表现为：发挥酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤效应，且预防和/或治疗酪氨酸激酶抑制剂所介导的腹泻副反应；
9.如权利要求8所述应用，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄罗替尼。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，其活性成分包含酪氨酸激酶抑制剂和白术内酯ⅲ；
