本发明涉及分子生物，尤其涉及一种三阴性乳腺癌预后标志、三阴性乳腺癌预后评估方法和阴性乳腺癌预后标志的筛选方法。
背景技术：
1、乳腺癌是一种高异质性疾病，分子分型包括管腔a型(luminal a)、管腔b型(luminal b)、her-2过表达型(her2-overexpression)、基底样型(basal-like，blbc)和正常样型(normal-like)五种亚型。为进一步规范乳腺癌分子分型标准，临床通过免疫组化标记确定病理亚型：雌激素受体(estrogen receptor，er)、孕激素受体(progesteronereceptor，pr)以及人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，her2)。在中国临床肿瘤学会(chinese society of clinical oncology，csco)指南中，乳腺癌的临床病理亚型分为luminal a、luminal b、her2+/hr+、her2+/hr-和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，tnbc)。三阴性乳腺癌中的er、pr以及her2的表达均为阴性。三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的11％～20％，具有高侵袭性、高异质性，且死亡率和复发率高于其他类型乳腺癌的特点。
2、由于er、pr和her-2受体缺失，内分泌治疗和her-2靶向治疗对三阴性乳腺癌治疗效果不佳，化疗成为唯一的辅助治疗选择。但对化疗的敏感性人群规模较小，约1/3的三阴性乳腺癌患者有一定程度的耐药性。因此识别出稳健的三阴性乳腺癌预后标志，并准确鉴别出三阴性乳腺癌亚型内部分子机制，对进一步了解三阴性乳腺癌的生物特征、临床表现和个性化治疗来说都具有十分重要的研究价值和应用前景。
3、随着对三阴性乳腺癌复杂性的进一步了解，靶向治疗策略和生物标志物的开发正在迅速发展，以确定患者的最佳治疗方案。然而基于基因绝对表达水平的分型方法受实验批次效应等因素影响，导致结果重复性差。
技术实现思路
1、有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种三阴性乳腺癌预后标志、三阴性乳腺癌预后评估方法和阴性乳腺癌预后标志的筛选方法，解决了恶性肿瘤在治疗过程中由于病患群体间存在异质性和靶标不精准而使得治疗效果不佳的问题，对患者进行预后评估和分型并探寻出每个亚型的特征；具有高度稳健性，在临床中可以直接应用于个体水平的样本，为三阴性乳腺癌患者的预后分层及靶向治疗提供了依据，可减少过度治疗。
2、本发明一方面提供了一种三阴性乳腺癌预后标志，所述标志为cxcl10和col5a1基因相对表达秩序关系，当cxcl10表达值大于col5a1表达值时，三阴性乳腺癌患者预后更优。
3、本发明第二方面提供了一种三阴性乳腺癌预后评估方法，包括：检测患者的cxcl10和col5a1基因相对表达秩序关系，cxcl10表达值大于col5a1表达值的三阴性乳腺癌样本生存时间较长，相反，cxcl10表达值小于col5a1表达值的三阴性乳腺癌样本生存时间较短。
4、本发明第三方面提供了一种三阴性乳腺癌预后标志的筛选方法，包括如下步骤：
5、s1、获取乳腺癌样本基因表达谱和临床生存信息，保留er/pr和her2表达都为阴性的三阴性乳腺癌样本；
6、s2、筛选每套表达谱中变异程度高的基因；
7、s3、构建基因对的二进制矩阵，将离散谱与样本的生存信息结合进行生存分析，以识别预后相关基因对，所述预后相关基因对交叠后得到表达秩序关系的基因对标志。
8、进一步的，所述三阴性乳腺癌样本数据包括生存时间和生存状态。
9、进一步的，构建基因对的二进制矩阵的方法包括：
10、根据每对基因相对表达秩序关系对样本进行定性描述，定性描述方法为：
11、样本k中，当基因i的表达大于基因j时，样本k定性为1，反之，样本k定性为0，进而得到0/1二进制矩阵表示的基因对离散谱。
12、进一步的，所述预后相关基因对的获取方法包括：
13、根据样本的生存信息构建生存数据对象，利用log-rank检验，筛选差异显著p<0.05的预后相关基因对。
14、本发明与现有技术相比，具有以下技术效果：
15、1、本发明采用cxcl10与col5a1基因表达秩序关系作为三阴性乳腺癌预后标志，相比现有靶向治疗过程中采用的生物标志物，基于基因相对表达秩序关系识别的转录组定性预后标志可应用于跨平台数据，受表达检测值偏差、实验批次效应和数据归一化等不确定因素影响较小，具有高度的稳健性，且在临床中可以直接应用于个体水平的样本，并且能在个体水平上评估三阴性乳腺癌患者的预后，有助于后续选择合理的治疗方案，提高生存率，具有深远的临床意义和推广性。
16、2、本发明利用三阴性乳腺癌的转录组测序数据识别三阴性乳腺癌患者预后估计，在估计过程中筛选可用于预测三阴性乳腺癌预后的基因数目相对较少，因此降低了检测阶段的花费，便于在临床运用上进一步推广。
17、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
1.一种三阴性乳腺癌预后标志，其特征在于，所述标志为cxcl10和col5a1基因相对表达秩序关系，当cxcl10表达值大于col5a1表达值时，三阴性乳腺癌患者预后更优。
2.一种三阴性乳腺癌预后评估方法，其特征在于，检测患者的cxcl10和col5a1基因相对表达秩序关系，cxcl10表达值大于col5a1表达值的三阴性乳腺癌样本生存时间较长，相反，cxcl10表达值小于col5a1表达值的三阴性乳腺癌样本生存时间较短。
3.一种三阴性乳腺癌预后标志的筛选方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述一种三阴性乳腺癌预后标志的筛选方法，其特征在于，所述三阴性乳腺癌样本数据包括生存时间和生存状态。
5.根据权利要求3所述一种三阴性乳腺癌预后标志的筛选方法，其特征在于，构建基因对的二进制矩阵的方法包括：
6.根据权利要求3所述一种三阴性乳腺癌预后标志的筛选方法，其特征在于，所述预后相关基因对的获取方法包括：
