本发明涉及医药领域，具体涉及帽依赖性核酸内切酶抑制剂及其药物组合物和用途。
背景技术：
1、流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道疾病。流感在流行病学上最显著的特点是：暴发突然，扩散迅速，会造成不同程度的流行。流感可分为季节性流感和大流行性流感。前者每年都有发生，且季节性流感毒株种类非常多，需要研究人员对其进行密切的监视和预测，并针对预测的病毒毒株提供更新的接种疫苗。大流行流感是一种高致病性流感，每隔一段时间就会发生一次，其病毒毒株会在人群中迅速传播，发病率和致死率均较高。每次暴发大流行性流感都会给人类造成巨大的经济和社会负担。流感病毒中的帽依赖性核酸内切酶(cen)在病毒基因转录过程中发挥关键作用，已成为一个有前景的抗病毒药物靶点，其cen抑制剂巴洛沙韦(baloxavir)于2018年在日本和美国获批上市。该类抑制剂通过抑制流感病毒中的帽依赖性核酸内切酶(cen)，切断病毒基因组复制过程，从而阻断病毒的增殖。
2、巴洛沙韦药效团为7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]噁唑[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮，三嗪结构与锰离子螯合作业，是关键的结合位点，在药理活性方面起着不可替代的作用；而7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂-11(6h)-醇在药理活性方面的作用尚不明确。另外，在甲型流感(a)、乙型流感(b)型流感病毒株的体外耐受性试验中，发现pa亚基上38位的异亮氨酸(isoleucine，ile/i)突变为苏氨酸(threonine，thr/t)，突变株对巴洛沙韦的敏感性比野生株降低了100倍。可以降低甲型流感对巴洛沙韦敏感性30～50倍，降低乙型流感对巴洛沙韦敏感性约7倍。两项临床试验出现对巴洛沙韦敏感性降低的相关氨基酸取代发生率分别为2.7％(5/182)和10.5％(39/370)。因此为了寻找药理活性更优、毒副作用更小的候选药物成为市场需求。
技术实现思路
1、本发明提供了一种帽依赖性核酸内切酶抑制剂，其对流行性感冒病毒的增殖具有抑制活性。在给药后被有效地吸收至体内、表现出高药理效果的化合物。
2、具体的，
3、一方面，本发明提供了一种化合物，具有式i所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
4、
5、环a为芳环或杂芳环；
6、环b为环烷基或杂芳环；
7、r1各自独立地为h、卤素、羟基、烷基或烷氧基；其中，任选地，烷基或烷氧基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；任选地，两个相邻r1相连，与它们相连的原子一起形成5-7元环；所述5-7元环任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基取代；
8、r2为氢或形成前药的pr基；
9、r3各自独立地为h、卤素、氰基、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；其中，任选地，烷基、烷氧基、芳基或杂芳基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；任选地，两个相邻的r3基团相连，与它们相连的原子一起形成5-7元环；所述5-7元环任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基取代；
10、n为0、1、2、3或4；
11、m为0、1、2、3或4。
12、在一些实施例中，
13、环a为c6-10芳环或5-10元杂芳环；
14、环b为c5-7环烷基或5-10元杂芳环；
15、r1各自独立地为h、卤素、羟基、c1-10烷基或c1-10烷氧基；其中，任选地，c1-10烷基或c1-10烷氧基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；任选地，两个相邻r1相连，与它们相连的原子一起形成5-7元环；所述5-7元环任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-10烷基或c1-10烷氧基的取代基取代；
16、r2为氢或形成前药的pr基；
17、r3各自独立地为h、卤素、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，任选地，c1-10烷基、c1-10烷氧基、c6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；任选地，两个相邻的r3基团相连，与它们相连的原子一起形成5-7元环；所述5-7元环任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-10烷基或c1-10烷氧基的取代基取代；
18、在一些实施例中，
19、r1各自独立地为h、卤素、羟基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；其中，任选地，c1-6烷基或c1-6烷氧基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；任选地，两个相邻r1相连，与它们相连的原子一起形成5-7元环；所述5-7元环任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-10烷基或c1-10烷氧基的取代基取代；
20、r2为氢或形成前药的pr基；
21、r3各自独立地为h、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，任选地，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；任选地，两个相邻的r3基团相连，与它们相连的原子一起形成5-7元环；所述5-7元环任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基或c1-6烷氧基的取代基取代。
22、在一些实施例中，所述化合物具有式ii-1、ii-2、ii-3、ii-4、ii-5或ii-6所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
23、
24、xa各自独立地为-s-、-o-、-n(r6)-；
25、xb、xc、xd、xe或xf各自独立地为-n-或-c(r7)-；xb、xc、xd、xe或xf中至少之一为n，但不同时为n；
26、r3a、r3b、r3c和r3d各自独立地选自r3中的基团；
27、r6为h或烷基；
28、r7各自独立地为h、卤素、氰基、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；其中，任选地，烷基、烷氧基、芳基或杂芳基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
29、t为1或2。
30、在一些实施例中，
31、r6为h或c1-10烷基；
32、r7各自独立地为h、卤素、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，任选地，c1-10烷基、c1-10烷氧基、c6-10芳基或5-10元杂芳基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代。
33、在一些实施例中，
34、r6为h或c1-6烷基；
35、r7各自独立地为h、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或5-6元杂芳基；其中，任选地，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基或5-6元杂芳基各自独立地被1个或多个选自卤素、羟基和氰基的取代基取代。
36、在一些实施例中，未取代的环a具有如下基团：
37、
38、在一些实施例中，所述化合物具有下列所示之一的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
39、
40、
41、
42、在一些实施例中，
43、r2为氢或形成前药的pr基；
44、pr选自：-c(＝o)-pr0、-c(＝o)-pr1、-c(＝o)-l-pr1、-c(＝o)-l-o-pr1、-c(＝o)-l-o-l-o-
45、pr1、-c(＝o)-l-o-c(＝o)-pr1、-c(＝o)-o-pr2、-c(＝o)-n(-k)(pr2)、-c(＝o)-o-l-o-pr2、-c(pr3)2-o-pr4、-c(pr3)2-o-l-o-pr4、-c(pr3)2-o-c(＝o)-pr4、-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-pr4、-c(pr3)2-o-c(＝o)-n(-k)-pr4、-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-o-pr4、-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-n(pr4)2、-c(pr3)2-o-c(＝o)-n(-k)-l-o-pr4、-c(pr3)2-o-c(＝o)-n(-k)-l-n(pr4)2、-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-o-l-o-pr4、-c(pr3)2-o-c(＝o)-o-l-n(-k)-c(＝o)-pr4、-c(pr3)2-o-p(＝o)(-pr5)2、-c(pr3)2-pr6(其中，苄基除外)、-c(＝n+(pr7)2)(-n(pr7)2)、-c(pr3)2-c(pr3)2-c(＝o)-o-pr2、-c(pr3)2-n(-k)-c(＝o)-o-pr2、-p(＝o)(-pr8)(-pr9)、-s(＝o)2-pr10、-pr11及-c(pr3)2-c(pr3)2-o-pr2；
46、其中，
47、l为亚烷基或者亚烯基；
48、k为氢或烷基；
49、pr0为烷基或烯基；
50、pr1为碳环基、杂环基、烷基氨基或烷基硫基；
51、pr2为烷基、碳环基、杂环基、碳环烷基、杂环烷基或三烷基甲硅烷基；
52、pr3各自独立地为氢或烷基；
53、pr4各自独立地为烷基、碳环基、杂环基、烷基氨基、碳环烷基、杂环烷基、或三烷基甲硅烷基；
54、pr5各自独立地为羟基或obn；
55、pr6为碳环基或杂环基；
56、pr7各自独立地为烷基；
57、pr8为烷氧基；
58、pr9为烷氧基、烷基氨基、碳环氧基、杂环氧基、碳环氨基或杂环氨基；
59、pr8和pr9任选与邻接的磷原子共同形成杂环；
60、pr10为烷基、碳环基、杂环基、碳环烷基、杂环烷基；
61、pr11为烷基、烯基、碳环基或杂环基；
62、其中，任选地，烷基、烷氧基、烯基、碳环基、杂环基、烷基氨基、烷基硫基、碳环烷基、杂环烷基、碳环氧基、杂环氧基、碳环氨基和杂环氨基各自独立地被1个或多个选自羟基、卤素、羧基、氧代、氰基和硝基的取代基取代。
63、在一些实施例中，
64、l为c1-10亚烷基或者c2-10亚烯基；
65、k为氢或c1-10烷基；
66、pr0为c1-10烷基或c2-10烯基；
67、pr1为c3-10碳环基、3-10元杂环基、c1-10烷基氨基或c1-10烷基硫基；
68、pr2为c1-10烷基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c3-10碳环c1-10烷基、3-10元杂环c1-10烷基或三c1-10烷基甲硅烷基；
69、pr3各自独立地为氢或c1-10烷基；
70、pr4各自独立地为c1-10烷基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c1-10烷基氨基、c3-10碳环c1-10烷基、3-10元杂环c1-10烷基、或三c3-10烷基甲硅烷基；
71、pr5各自独立地为羟基或obn；
72、pr6为c3-10碳环基或3-10元杂环基；
73、pr7各自独立地为c1-10烷基；
74、pr8为c1-10烷氧基；
75、pr9为c1-10烷氧基、c1-10烷基氨基、c3-10碳环氧基、3-10元杂环氧基、c3-10碳环氨基或3-10元杂环氨基；
76、pr8和pr9任选与邻接的磷原子共同形成3-10元杂环；
77、pr10为c1-10烷基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c3-10碳环c1-10烷基、3-10元杂环c1-10烷基；
78、pr11为c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10碳环基或3-10元杂环基；
79、其中，任选地，c1-10烷基、c1-10烷氧基、c2-10烯基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c1-10烷基氨基、c1-10烷基硫基、c3-10碳环c1-10烷基、3-10元杂环c1-10烷基、c3-10碳环氧基、3-10元杂环氧基、c3-10碳环氨基和3-10元杂环氨基各自独立地被1个或多个选自羟基、卤素、羧基、氧代、氰基和硝基的取代基取代。
80、在一些实施例中，
81、l为c1-6亚烷基或者c2-6亚烯基；
82、k为氢或c1-6烷基；
83、pr0为c1-6烷基或c2-6烯基；
84、pr1为c3-6碳环基、3-6元杂环基、c1-6烷基氨基或c1-6烷基硫基；
85、pr2为c1-6烷基、c3-6碳环基、3-6元杂环基、c3-6碳环c1-6烷基、3-6元杂环c1-6烷基或三c1-6烷基甲硅烷基；
86、pr3各自独立地为氢或c1-6烷基；
87、pr4各自独立地为c1-6烷基、c3-6碳环基、3-6元杂环基、c1-6烷基氨基、c3-6碳环c1-6烷基、3-6元杂环c1-6烷基、或三c3-6烷基甲硅烷基；
88、pr5各自独立地为羟基或obn；
89、pr6为c3-6碳环基或3-6元杂环基；
90、pr7各自独立地为c1-6烷基；
91、pr8为c1-6烷氧基；
92、pr9为c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-6碳环氧基、3-6元杂环氧基、c3-6碳环氨基或3-6元杂环氨基；
93、pr8和pr9任选与邻接的磷原子共同形成3-6元杂环；
94、pr10为c1-6烷基、c3-6碳环基、3-6元杂环基、c3-6碳环c1-6烷基、3-6元杂环c1-6烷基；
95、pr11为c1-6烷基、c2-6烯基、c3-6碳环基或3-6元杂环基；
96、其中，任选地，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c3-6碳环基、3-6元杂环基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基硫基、c3-6碳环c1-6烷基、3-6元杂环c1-6烷基、c3-6碳环氧基、3-6元杂环氧基、c3-6碳环氨基和3-6元杂环氨基各自独立地被1个或多个选自羟基、卤素、羧基、氧代、氰基和硝基的取代基取代。
97、在一些实施例中，所述化合物具有下列所示之一的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
98、
99、
100、另一方面给，本发明提供了一种化合物，具有式ia所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
101、
102、其中，环b1为5-7元环；
103、环a、r1、r2、r3、n、m具有本发明所述的定义。
104、在一些实施例中，所述化合物具有下列所示之一的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
105、
106、在一些实施例中，所述化合物具有下列所示之一的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
107、
108、另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物和至少一种药学上可接受的载体。
109、另一方面，本发明提供了如本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或本发明所述的药物组合物，其用于治疗或预防由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病。
110、另一方面，本发明提供了如本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物、或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病。
111、另一方面，本发明提供了一种治疗或预防由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向需要其的人施用治疗有效量的如本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物、或本发明所述的药物组合物。
112、本发明另一方面涉及式i、ii-1、ii-2、ii-3、ii-4、ii-5、ii-6或ia所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
113、本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
114、前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。
1.一种化合物，具有式i所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式ii-1、ii-2、ii-3、ii-4、ii-5或ii-6所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
4.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，未取代的环a具有如下基团：
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下列所示之一的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，
7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下列所示之一的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
8.一种化合物，具有式ia所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下列所示之一的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物；
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-9任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物和至少一种药学上可接受的载体。
11.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗或预防由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病。
12.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或、或权利要求10所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病。
13.一种治疗或预防由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向需要其的人施用治疗有效量的如权利要求1-9任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物、或权利要求10所述的药物组合物。
