本发明属于有机合成制备，具体涉及一种富马酸伏诺拉生的制备方法。
背景技术：
1、伏诺拉生是一种钾离子竞争性酸阻滞剂(pcab)，可抑制h+，k+-atp酶介导的胃酸分泌。pcab是质子泵抑制剂治疗酸相关疾病的替代品。与质子泵抑制剂不同，pcab不受cyp2c19基因多态性的影响，也不需要耐酸制剂。此外，伏诺拉生的效力是质子泵抑制剂兰索拉唑的350倍，这要归功于它在胃体粘膜中，特别是在壁细胞中积累的能力。
2、服用伏诺拉生会导致胃内ph值升高，其对酸分泌的抑制作用随着每日重复给药而持续增加。尽管停药后伏诺拉生的抗分泌作用减弱，但胃内ph值在24-48小时内持续升高。在临床上，伏诺拉生对qt延长没有显著影响。伏诺拉生具有酸稳定性、半衰期长的优势，单次给药(20mg)后的血浆消除半衰期为7.1h。在稳定状态下，伏诺拉生的消除半衰期为6.8小时。因此，伏诺拉生具有快速、强效且持久抑酸的特点。
3、富马酸伏诺拉生主要有以下几种合成路线：
4、中国专利cn107011325a公开了5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐的制备方法，具体步骤是以5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛为起始原料，首先与吡啶磺酰氯进行亲核取代反应，然后在氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，使用30～33％甲胺甲醇溶液进行胺化还原，然后与富马酸成盐。该工艺使用氰基试剂，在批量生产中可能会出现安全问题，且成本高昂。反应合成路线如下：
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6、中国专利cn105085484公开了5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐的制备方法，具体步骤是以5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛为原料，首先用甲胺进行胺化还原反应，然后用二碳酸叔丁酯保护胺基，然后用吡啶-3-磺酰氯进行亲核取代反应，最后脱保护，最后与富马酸成盐得到最终产物。该方法反应路线长，程序繁琐，原子能经济性差。反应路线如下：
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8、中国专利cn108503621a公开了5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐的制备方法，具体步骤是以5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈为起始原料，首先与吡啶磺酰氯进行亲核取代反应，然后第二步以雷尼镍作为催化剂，使用次磷酸钠将腈还原为醛，第三步使用30～33％甲胺乙醇溶液和硼氢化钠进行胺化还原。该工艺使用雷尼镍，在批量生产中可能会出现安全问题，且成本高昂，不可取。反应合成路线如下：
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10、然而，上述工艺均会出现难以去除的杂质(式v、式vi、式vii、式viii)，导致最终生成的产物的纯度低。
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技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种富马酸伏诺拉生的制备方法，本发明提供的制备方法得到的富马酸伏诺拉生的纯度高且单个最大杂质低于0.05％。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：
4、将5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛、吡啶-3-磺酰氯、缚酸剂和相转移催化剂溶解，进行取代反应，得到具有式ii所示结构的化合物ii；
5、将化合物ii、甲胺盐酸盐、还原剂和碱性物质溶解，进行胺化还原反应，得到具有式iia所示结构的化合物iia；所述溶解的试剂为甲醇或四氢呋喃；
6、将所述化合物iia和富马酸混合，进行成盐反应，得到所述富马酸伏诺拉生；
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8、优选地，所述5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛、吡啶-3-磺酰氯、缚酸剂和相转移催化剂溶解用的有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种。
9、优选地，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种。
10、优选地，所述取代反应的温度为10～60℃。
11、优选地，所述胺化还原反应的温度为-5～20℃。
12、优选地，所述碱性物质包括有机碱或无机碱；所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和碳酸铯中的一种或几种。
13、优选地，所述成盐反应的温度为40～70℃。
14、优选地，所述还原剂包括nabh4和/或kbh4。
15、优选地，所述化合物ii、甲胺盐酸盐、还原剂和碱性物质溶解的试剂为甲醇或四氢呋喃。
16、本发明提供了一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：将5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛、吡啶-3-磺酰氯、缚酸剂和相转移催化剂溶解，进行取代反应，得到具有式ii所示结构的化合物ii；将化合物ii、甲胺盐酸盐、还原剂和碱性物质溶解，进行胺化还原反应，得到具有式iia所示结构的化合物iia；将所述化合物iia和富马酸混合，进行成盐反应，得到所述富马酸伏诺拉生。本发明制备过程安全，且最终得到的富马酸伏诺拉生纯度高。实施例的数据表明，本发明制备得到的富马酸伏诺拉生纯度高于99.8％，且每种杂质(式v、式vi、式vii、式viii)的百分含量均低于0.05％。
1.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛、吡啶-3-磺酰氯、缚酸剂和相转移催化剂溶解用的有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为10～60℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺化还原反应的温度为-5～20℃。
6.如权利要求1的的制备方法，其特征在于，所述碱性物质包括有机碱或无机碱；所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和碳酸铯中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的温度为40～70℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括nabh4和/或kbh4。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ii、甲胺盐酸盐、还原剂和碱性物质溶解的试剂为甲醇或四氢呋喃。
