本发明属于药物化学，具体涉及氨基甲酸酯取代的苯乙烯基砜类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
1、帕金森病是一种临床常见的中枢神经系统退行性疾病，主要发生在65岁以上的中老年人，并随年龄增长呈现发病率逐年增高的趋势，我国65岁以上人群的患病率大约是1.7％。帕金森病是由多种因素引起，目前的研究认为其危险因素包括年龄因素、遗传因素、环境因素等，发病机制主要与脑脊液生物学、p38通路、氧化应激、免疫炎症反应及神经通路异常等有关。
2、脑脊液生物学方面，帕金森病患者脑脊液内被选择性磷酸化的α-突触核蛋白(p-α-s)远高于非帕金森病患者，诸多研究发现，p-α-s参与形成的路易小体是帕金森病的主要病理特征之一。研究还发现帕金森病小鼠模型多巴胺能神经元的标记物酪氨酸羟化酶(th)含量显著低于正常对照组。
3、导致帕金森的主要机制是黑质内的多巴胺神经细胞凋亡。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mapk)是各种刺激引起的神经细胞凋亡的有力效应器。p38 mapk在去磷酸化状态下无活性。当细胞受到各种刺激时，mkk3和mkk6基因能迅速介导p38 mapk磷酸化，形成pp38从而通过多种途径和调控方式引发炎症反应、细胞分化、细胞周期停滞、细胞凋亡等。对帕金森病患者的死后尸检脑组织内发现有pp38，在帕金森病动物模型和细胞模型中也发现了pp38活性形式，越来越多的证据提示pp38主要通过神经炎症反应和诱导神经元凋亡参与了帕金森病的进程。
4、氧化应激学说在帕金森病机制研究中占有重要地位，它能很好地解释迟发性和蓄积性神经损害。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基和活性氮自由基产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。帕金森患者死后尸检发现，黑质中一些氧化损害的标记物显著增加，而具有抗氧化物作用的还原型谷胱甘肽水平下降30～60％。ii相解毒酶是一种内源性的保护蛋白，能通过催化自由基转化为无毒产物以及增加其水溶性以有利于自由基排除而发挥保护作用。ii相解毒酶包括血红素加氧酶-1(ho-1)、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚单位(gclc)等，已有大量研究表明它们在帕金森病种具有神经保护作用。
5、神经炎症是一把双刃剑。一方面，在正常情况下，小胶质细胞和星形胶质细胞维持着中枢神经系统正常组织的稳态。另一方面，当它们过度产生炎症因子时，这些炎症因子彼此扩大各自的毒性，最终导致神经元的损伤、变性甚至死亡。小胶质细胞是脑内实施防御反应的主要原位免疫细胞，活化的小胶质细胞会表达不同的表面抗原如cd11b等，激活的小胶质细胞可通过多种途径损伤多巴胺能神经元。星形胶质细胞是中枢神经系统内数量最多、分布最广、体积最大的胶质细胞，其特异性标记物是胶质原纤维酸性蛋白(gfap)，激活后的星形胶质细胞也可通过多种途径损伤多巴胺能神经元。
6、多数研究认为帕金森病是一个典型的由化学性神经递质异常引起的神经退行性疾病，以黑质纹状体系统多巴胺能神经元减少为主要病理学特征。帕金森病患者中额叶、颞叶、顶叶及右侧海马等皮质中胆碱转移酶活性下降，胆碱能神经元受损可能是帕金森病认知功能障碍及痴呆产生的主要生化机制。有较多研究显示，胆碱酯酶抑制剂，尤其是乙酰胆碱酯酶抑制剂有利于改善帕金森病的痴呆患者的预后情况、提高其认知功能。卡巴拉汀是一种氨基甲酸酯类药物，通过可逆性抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用来发挥药理作用，已被批准用于治疗帕金森病相关的轻至中度痴呆。
7、由于发病机制复杂多样，目前的治疗药物主要针对单一靶点，需要在疾病早期阶段根据患者症状选用适当的药物单独或联合治疗。常见药物包括多巴胺类药物(左旋多巴、卡比多巴)、多巴胺受体激动剂(卡麦角林、普拉克索)、多巴胺保留剂(司来吉兰、恩他卡朋)、抗胆碱能药物(盐酸苯海索)、其他药物(金刚烷胺)等，还有部分药物正在临床试验中，如抗炎剂(米诺环素、吡格列酮)、抗氧化剂(辅酶q10、依达拉奉)、胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀)、兴奋性氨基酸受体拮抗剂(美金刚)等，这些药物中许多仅仅是用于改善帕金森病带来并发症，例如痴呆等等。对于帕金森病本身或者中晚期帕金森病而言，已有治疗药物的症状控制效果常常较有限，对于新的治疗药物仍存在较强的临床需求。因此开发一种有效率高、通过多靶点作用的帕金森病治疗或预防药物具有重要的社会意义和经济价值。
8、以天然产物咖啡酸苯乙酯为基础改造而来的苯乙烯基砜类化合物是一类具有多靶点神经保护活性的化合物，在咖啡酸苯乙酯的基础上增强了体内稳定性、改善了透过血脑屏障的能力，同时保持或增强了抗氧化活性、抗炎作用、兴奋性毒性损伤抑制作用等。部分化合物、其制备方法和生物活性记载于专利cn104230770b。该专利未对相关化合物的帕金森病治疗作用进行针对性的验证，仅从抗氧化活性试验结果和透膜能力评估结果推测，可能对包括帕金森病在内的多种神经退行性疾病具有治疗作用。胆碱酯酶抑制剂是一类能与胆碱酯酶结合，并抑制胆碱酯酶活性的药物。其作用是使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，表现m样及n样作用增强而发挥兴奋胆碱受体的作用，故该类药又称拟胆碱药。其可分为两类：第一类是易逆性或短暂性胆碱酯酶抑制剂，如卡巴拉汀、新斯的明、毒扁豆碱等，它们的共同特征是都具有氨基甲酸酯类官能团；第二类是难逆性或不可逆性胆碱酯酶抑制剂，如有机磷酸酯类，包括农业杀虫剂和战争毒气，人体毒性很强、难以开发成药物。这类化合物一方面可以抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，提高乙酰胆碱浓度、保护胆碱能神经元，从而改善帕金森病相关痴呆症状；另一方面，多种氨基甲酸酯类化合物的长期接触被证实可提高帕金森病患病几率，即使是fda批准的卡巴拉汀，最常见的不良反应也包括震颤(发生率超过5％)，另外与对照组相比还存在帕金森病恶化、运动功能减退或障碍等多种退行性不良反应。
技术实现思路
1、本发明所解决的技术问题是在具有神经保护活性的苯乙烯基砜类化合物基础上引入氨基甲酸酯类官能团，从而得到一类可用于治疗和/或预防帕金森病的新型化合物，并提供了其制备方法及其在制备治疗和/或预防帕金森病药物中的应用。本发明的设计初衷是在尽量不影响咖啡酸苯乙酯类化合物的多靶点神经保护活性基础上，引入氨基甲酸酯官能团的乙酰胆碱酯酶抑制活性，以得到一种既具备延缓帕金森病病程进展、又能改善帕金森病痴呆症状的新型药物。通过试验结果，我们惊奇地发现目标化合物不但与氨基甲酸酯类阳性药物相比具有显著增强的乙酰胆碱酯酶抑制活性，而且与相似结构的咖啡酸苯乙酯类化合物相比具有显著增强的帕金森病治疗作用。根据已公开的现有技术，该发现不具备可预见性。本发明通过以下技术方案来解决上述技术问题。
2、一方面，本发明提供一种通式i的化合物或其可药用盐：
3、
4、其中，
5、r1和r2中至少一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基；r1和r2中的另一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基，未取代的或被1至6个卤素、-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷氧基，未取代的或被1至6个卤素、-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷基酰氧基或c7-10芳基酰氧基，被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰氧基，-osi(r6)3和-oh；
6、w为未取代的或被1至3个卤素、硝基、c1-6烷基、-n(r4)2或-or5取代的c1-6亚烷基或c2-6亚烯基；
7、每个r独立地选自卤素，硝基，-or7，-n(r4)2，未取代的或被1至6个卤素、硝基、-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷基、c6-10芳基或c5-9杂芳基；
8、n为0-5的整数；
9、其中，
10、每个r3独立地选自未取代或被1至6个卤素、硝基、-n(r4)2或-or5取代的c1-6饱和烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c6-10芳基、c5-9杂芳基、c1-6烷基酰基或c7-10芳基酰基；被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰基；或者两个r3与它们相连的氮原子一起组成未取代或被1-2个r6取代的5-7元含氮饱和杂环基(例如1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或1-哌嗪基)；
11、每个r4独立地为-h或c1-6饱和烷基；
12、每个r5独立地选自-h，c1-6饱和烷基，c2-4链烯基，c6-10芳基和c5-9杂芳基；
13、每个r6独立地选自未取代的或被1-6个卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基和c6-8芳基；
14、每个r7独立地选自h，未取代的或被1至6个卤素、n(r4)2或or5取代的c1-6饱和烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c6-10芳基、c5-9杂芳基、c1-6烷基酰基或c7-10芳基酰基；被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰基；si(r6)3。
15、优选地，r1和r2中至少一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基；r1和r2中的另一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基，未取代的或被1至6个卤素或or5取代的c1-6烷氧基，未取代的或被-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷基酰氧基，被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰氧基和-osi(r6)3；
16、更优选地，r1和r2中至少一个独立地选自氨基甲酰氧基、n-甲基氨基甲酰氧基、n,n-二甲基氨基甲酰氧基、n,n-二乙基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-乙基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰氧基、n-(5-甲基-2-硝基苯胺)基氨基甲酰氧基、n-(2-甲基-5-硝基苯胺)基氨基甲酰氧基、n-(对甲氧基苯基)氨基甲酰氧基、n-(对甲氨基苯基)氨基甲酰氧基、n-甲基-n-苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对氯苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对溴苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对碘苯基氨基甲酰氧基、n-噻吩基氨基甲酰氧基、n-呋喃基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-甲磺酰基氨基甲酰氧基和n-甲基-n-对甲苯磺酰基氨基甲酰氧基。
17、r1和r2中的另一个独立地选自氨基甲酰氧基、n-甲基氨基甲酰氧基、n,n-二甲基氨基甲酰氧基、n,n-二乙基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-乙基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰氧基、n-(5-甲基-2-硝基苯胺)基氨基甲酰氧基、n-(2-甲基-5-硝基苯胺)基氨基甲酰氧基、n-(对甲氧基苯基)氨基甲酰氧基、n-(对甲氨基苯基)氨基甲酰氧基、n-甲基-n-苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对氯苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对溴苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对碘苯基氨基甲酰氧基、n-噻吩基氨基甲酰氧基、n-呋喃基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-甲磺酰基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对甲苯磺酰基氨基甲酰氧基，或选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、2,3-二溴丁氧基、2-甲氧基乙氧基、2-苄氧基乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、特戊酰氧基、甲氧基乙酰氧基、4-甲氧基丁酰氧基、3-氨基丙酰氧基、2-氨基丙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三甲基硅氧基、三苯基硅氧基、氯甲基(二甲基)硅氧基和二甲氧基(苯基)硅氧基；
18、优选地，w为未取代的或被1-2个卤素、硝基、c1-6烷基或-or5取代的c1-6亚烷基或c2-6亚烯基；
19、更优选地，w选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(f)-、-ch(cl)-、-ch(br)-、-cf2-、-ch(cl)ch2-、-ch2ch(cl)-、-ch(cl)ch(cl)-、-ch2ch(cl)ch2-、-ch(no2)-、-ch2ch(no2)-、-ch2ch(no2)ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、-ch(och3)-、-ch2ch(och2ch3)ch(och2ch3)-、-ch2ch(och2c6h5)ch2-、-ch2ch(oh)-、-ch＝ch-、-ch2ch＝chch2-、-ch＝chch2-、-ch＝c(ch3)-、-ch(cl)ch＝chch2-；
20、优选地，每个r独立地选自卤素，硝基，-or7，-n(r4)2和未取代的或被1至6个卤素、硝基、-or5取代的c1-6烷基、c6-10芳基；
21、更优选地，每个r独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氨基乙氧基、n,n-二甲氨基甲氧基、烯丙氧基、苯氧基、苄氧基、对甲氨基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、二甲氨基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基、对甲氧基苯乙酰氧基、三甲基硅氧基、三苯基硅氧基、氯甲基(二甲基)硅氧基、二甲氧基(苯基)硅氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二异丙氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基、苯乙基、对氯苯基、对硝基苯基和3,4-二甲氧基苯基；
22、优选地，n为0-3的整数；
23、优选地，每个r3独立地选自未取代或被1至6个卤素、硝基、-n(r4)2或-or5取代的c1-6饱和烷基、c6-10芳基、c5-9杂芳基；被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰基；
24、优选地，在一个具体的实施方案中，r1和r2中至少一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基；r1和r2中的另一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基，未取代的或被1至6个卤素或or5取代的c1-6烷氧基，未取代的或被-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷基酰氧基，被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰氧基和-osi(r6)3；
25、w为未取代的或被1-2个卤素、硝基、c1-6烷基或-or5取代的c1-6亚烷基或c2-6亚烯基；
26、每个r独立地选自卤素，硝基，-or7，-n(r4)2和未取代的或被1至6个卤素、硝基、-or5取代的c1-6烷基、c6-10芳基；
27、n为0-3的整数；
28、其中，每个r3独立地选自未取代或被1至6个卤素、硝基、-n(r4)2或-or5取代的c1-6饱和烷基、c6-10芳基、c5-9杂芳基；被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰基。
29、在一个更具体实施方案中，通式i的化合物选自以下化合物：
30、
31、
32、
33、
34、
35、
36、另一方面，本发明提供一种上述通式i的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
37、a)将通式ii的化合物与固体光气在碱性条件下反应生成通式iii的化合物；
38、
39、b)将通式iii化合物与nh3、r3nh2或(r3)2nh反应生成通式i化合物，以及
40、
41、c)任选地，将通式i的化合物转化为其可药用盐；
42、其中，ra和rb中至少有一个独立地为-oh；ra和rb中的另一个独立地选自-oh，未取代的或被1至6个卤素、-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷氧基，未取代的或被1至6个卤素、-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷基酰氧基或c7-10芳基酰氧基，被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰氧基，-osi(r6)3；
43、rc和rd中至少有一个独立地为-ococl；rc和rd中的另一个独立地选自-ococl，未取代的或被1至6个卤素、-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷氧基，未取代的或被1至6个卤素、-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷基酰氧基或c7-10芳基酰氧基，被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰氧基，-osi(r6)3，-oh；
44、其中，w、r、n和r3、r4、r5、r6的定义如前所述。
45、优选地，步骤a)中使用的碱为中等碱性或弱碱性无机碱或有机碱，无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、碳酸铯等均可用，根据碱的强度调整用量和浓度即可；有机碱如果不含氨基、伯胺和仲胺结构也可用，如吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、dbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、mtbd(7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)。
46、优选地，步骤b)中可以不使用碱，依靠反应原料nh3、r3nh2或(r3)2nh自身的碱性来完成反应，也可以适量加入步骤a)中所用的中等碱性或弱碱性无机碱或有机碱以促进反应完全。又一方面，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的通式i的化合物或其可药用盐以及至少一种药用载体。
47、本发明化合物的药物组合物可采用下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心内室、胸骨内或静脉内给药方式。本发明的药物组合物可单独给药也可与其它神经保护药物联合用药。被治疗动物包括哺乳动物、爬行动物、甲壳动物、两栖类、鱼类、家禽类。主要范围为哺乳动物特别是人。
48、当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体可包括填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂。填充剂可包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素。润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氧化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉。崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂。粘合剂可包括但不限于羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则是将活性成分与适宜的悬浮液混合使用，悬浮液可包括但不限于润湿剂、絮凝剂、反絮凝剂。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
49、当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼镜、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明的化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
50、当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用的载体为等渗的具有一定ph的无菌盐水，其中可加入也可不加入防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏形式如凡士林膏。
51、当皮肤局部使用时，本发明化合物可制成适当地软膏、洗剂或霜制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
52、本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮或无菌注射溶液。其中，可使用的载体或溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
53、再一方面，本发明提供上述通式i的化合物或其可药用盐或药物组合物在制备抗氧化、抗炎、抗神经胆碱酶或保护神经的药物中的用途；
54、优选地，本发明提供上述通式i的化合物或其可药用盐或药物组合物在制备治疗和/或预防帕金森病中的用途。
55、还一方面，本发明提供一种治疗帕金森病的方法，该方法包括向有需要的患者施用上述通式i的化合物或其可药用盐或上述药物组合物。
56、本发明的通式i的化合物具有有价值的药理学性质，特别是具有抗氧化、抗炎、抗神经胆碱酶等药理活性，以及具有神经保护的特性，可用于治疗和/或预防帕金森病。
57、另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速度、病症的严重程度，具体剂量和使用方法由主治医师根据患者的具体病情判断。
1.一种通式i的化合物或其可药用盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，r1和r2中至少一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基；r1和r2中的另一个独立地选自未取代的或被1至2个r3取代的氨基甲酰氧基，未取代的或被1至6个卤素或or5取代的c1-6烷氧基，未取代的或被1至6个-n(r4)2或-or5取代的c1-6烷基酰氧基或c8-10芳烷基酰氧基，被c1-3烷基或c6-8芳基取代的磺酰氧基和-osi(r6)3。
3.根据权利要求2所述的通式i的化合物或其可药用盐，其特征在于，r1和r2中至少一个独立地选自氨基甲酰氧基、n-甲基氨基甲酰氧基、n,n-二甲基氨基甲酰氧基、n,n-二乙基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-乙基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰氧基、n-(5-甲基-2-硝基苯胺)基氨基甲酰氧基、n-(2-甲基-5-硝基苯胺)基氨基甲酰氧基、n-(对甲氧基苯基)氨基甲酰氧基、n-(对甲氨基苯基)氨基甲酰氧基、n-甲基-n-苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对氯苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对溴苯基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-对碘苯基氨基甲酰氧基、n-噻吩基氨基甲酰氧基、n-呋喃基氨基甲酰氧基、n-甲基-n-甲磺酰基氨基甲酰氧基和n-甲基-n-对甲苯磺酰基氨基甲酰氧基；
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式i的化合物或其可药用盐，其特征在于，w为未取代的或被1-2个卤素、硝基、c1-6烷基或-or5取代的c1-6亚烷基或c2-6亚烯基。
5.根据权利要求4所述的通式i的化合物或其可药用盐，其特征在于，w选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(f)-、-ch(cl)-、-ch(br)-、-cf2-、-ch(cl)ch2-、-ch2ch(cl)-、-ch(cl)ch(cl)-、-ch2ch(cl)ch2-、-ch(no2)-、-ch2ch(no2)-、-ch2ch(no2)ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、-ch(och3)-、-ch2ch(och2ch3)ch(och2ch3)-、-ch2ch(och2c6h5)ch2-、-ch2ch(oh)-、-ch＝ch-、-ch2ch＝chch2-、-ch＝chch2-、-ch＝c(ch3)-、-ch(cl)ch＝chch2-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，每个r独立地选自卤素，硝基，-or7，-n(r4)2和未取代的或被1至6个卤素、硝基、-or5取代的c1-6烷基、c6-10芳基或c7-10芳烷基。
7.根据权利要求6所述的通式i的化合物或其可药用盐，其特征在于，每个r独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氨基乙氧基、n,n-二甲氨基甲氧基、烯丙氧基、苯氧基、苄氧基、对甲氨基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、二甲氨基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基、对甲氧基苯乙酰氧基、三甲基硅氧基、三苯基硅氧基、氯甲基(二甲基)硅氧基、二甲氧基(苯基)硅氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二异丙氨基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基、苯乙基、对氯苯基、对硝基苯基和3,4-二甲氧基苯基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，n为0-3的整数。
9.化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
10.一种权利要求1至8中任一项所述的通式i的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤a)中使用的碱为中等碱性或弱碱性无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述有机碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、dbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)和mtbd(7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)。
12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤b)中使用碱或不使用碱，当使用碱时，所述碱为中等碱性或弱碱性无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述有机碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、dbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)和mtbd(7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至8中任一项所述的通式i的化合物或其可药用盐以及至少一种药用载体。
14.权利要求1至8中任一项所述的通式i的化合物或其可药用盐或药物组合物在制备抗氧化、抗炎、抗神经胆碱酶或保护神经的药物中的用途。
15.权利要求1至8中任一项所述的通式i的化合物或其可药用盐或药物组合物在制备治疗和/或预防帕金森病中的用途。
