本发明涉及医药，具体涉及一种抗体-糖皮质激素偶联物及其用途，包括但不限于类风湿关节炎、炎性肠病、银屑病、强直性脊柱炎、大疱性天疱疮、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、干燥综合征和化脓性汗腺炎。
背景技术：
1、肿瘤坏死因子α的是一种参与全身炎症的细胞信号蛋白(细胞因子)，主要作用是调节免疫细胞的功能。抗tnf-α生物制剂(例如，阿达木单抗、依那西普和英利昔单抗)在治疗自身免疫性障碍和炎性障碍(如类风湿性关节炎、银屑病和炎性肠病)中具有临床验证的治疗效果。尽管它们在临床上取得了成功，但抗tnf-α生物制剂仍然受限于它们在患者中可以达到的最大功效，用抗tnf-α生物制剂治疗的患者也可能对治疗剂产生免疫原性应答，从而限制其有效性，因此需要鉴定和开发更强力有效的治疗剂。
2、糖皮质激素具有抗炎性质，被广泛用于炎症性紊乱或炎症性疾病，如呼吸系统疾病、风湿免疫性疾病、肾脏系统疾病、皮肤系统疾病等的治疗，可以控制疾病症状，减缓疾病进程，具有显著的临床效果，但同时也会产生许多不良反应，如肥胖、满月脸、水牛背、浮肿、自发性骨折、骨质疏松及股骨头坏死、溃疡病、急性消化道出血、失眠、多毛及抵抗力下降等，因此限制了糖皮质激素药物在临床上的应用。
3、目前，虽然有将抗体-糖皮质激素偶联物用于炎症等疾病或症状的治疗，但是仍然存在抗炎功效较低、持续时间短等问题。因此，需要开发具有增强的功效和更长的作用时间的治疗剂。
技术实现思路
1、本发明的主要目的在于提供一种抗体-糖皮质激素偶联物及其用途，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
2、作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种具有式(i)所示的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述式(i)的结构式如下：
3、
4、其中，ab为抗tnf-α抗体或其抗原结合片段；
5、l1选自：
6、
7、m为1-8的整数，p为1-8的整数，s为1-6的整数；
8、l2不存在，或选自
9、r为1-6的整数，q为1-8的整数；
10、d为具有式(ii)所示的糖皮质激素衍生物：
11、
12、糖皮质激素衍生物d以21位羟基的氧原子为连接部位，式(ii)中，
13、r1选自h或f或cl；
14、r2选自h、甲基或f；
15、r3、r4分别独立选自h、oh、含1-6个碳的烷基、or6、ocor7，或r3和r4共同形成即c16，c17位之间还通过氧桥相连；
16、其中，r6选自h或含1-6个碳的烷基或卤素取代的烷基；
17、r7选自含1-6个碳的烷基、含2-6个碳的烯基、含2-6个碳的炔基、含6-10个碳的芳基或含4-10个碳的杂芳基或杂环基；
18、r8、r9分别独立选自h、含1-6个碳的烷基、含3-10个碳的环烷基、含2-6个碳的烯基、含2-6个碳的炔基、含6-10个碳的芳基、含4-10个碳的杂芳基或杂环基；
19、卤素选自f或cl；
20、r5选自h、f或cl；
21、d不可选自，
22、
23、n为1-8的整数或小数。
24、进一步的，所述l1-l2选自：
25、
26、其中，m为1-8的整数，p为1-8的整数，s为1-6的整数，q为1-8的整数，r为1-6的整数。
27、进一步的，所述l1选自：
28、
29、
30、进一步的，所述l2不存在，或选自：
31、
32、进一步的，所述l1-l2选自：
33、
34、
35、进一步的，所述糖皮质激素衍生物d中，
36、r1选自h或f；
37、r2选自h、甲基或f；
38、r3、r4分别独立选自h、oh、含1-6个碳的烷基、ocor7，或r3和r4共同形成即c16，c17位之间还通过氧桥相连；
39、r7选自4-10个碳的杂环基；
40、r8、r9分别独立选自h、含1-6个碳的烷基；
41、r5选自h、f或cl；
42、优选的，所述糖皮质激素衍生物d选自：
43、
44、经过大量摸索和研究发现，当抗体-糖皮质激素偶联物(adc)结构中选择17-单丙酸倍氯米松、去异丁基环索奈德等糖皮质激素片段时，在稳定性、内吞作用或抗炎活性等方面无法达到本发明提供的adc的效果。本发明提供的adc是基于糖皮质激素、连接子、抗体或其抗原结合片段及偶联比等共同作用才能达到的效果，每一部分的微小变化可能直接影响adc的性能，导致活性和药效发生较大变化。
45、进一步的，所述l1-l2-d选自：
46、
47、
48、
49、
50、进一步的，所述式(i)所示的化合物选自：
51、
52、
53、
54、
55、其中，ab为抗tnf-α抗体或其抗原结合片段；
56、n为1-8的整数或小数，优选n为3-6的整数或小数。进一步的，所述式(i)所示的化合物选自：
57、
58、
59、其中，ab为抗tnf-α抗体或其抗原结合片段；
60、n为3-6的整数或小数，优选n为4-6的整数或小数。进一步的，所述式(i)所示的化合物选自：
61、
62、
63、
64、
65、其中，ab为抗tnf-α抗体或其抗原结合片段；
66、进一步的，所述式(i)所示的化合物选自：
67、
68、
69、其中，ab为抗tnf-α抗体或其抗原结合片段。
70、本发明还包括与抗tnf-α抗体基本上同源的变体和等同物。这些可以含有例如保守取代突变，即一个或多个氨基酸被相似的氨基酸取代。例如，保守取代指的是一种氨基酸被同一大类中的另一种氨基酸取代，例如一种酸性氨基酸被另一种酸性氨基酸取代，一种碱性氨基酸被另一种碱性氨基酸取代，或者一种中性氨基酸被另一种中性氨基酸取代。保守氨基酸取代的意图在本领域中是众所周知的。
71、进一步的，所述抗体ab选自抗tnf-α抗体。
72、进一步的，所述抗体ab选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗或戈利木单抗。还包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛托珠单抗或戈利木单抗的序列，例如互补决定区、重链结构域和/或轻链结构域。
73、进一步的，所述抗体ab选自阿达木单抗。抗tnf-α抗体或其抗原结合片段竞争性抑制阿达木单抗与tnf-α的结合，或与阿达木单抗结合相同的tnf-α表位；或是阿达木单抗或其抗原结合片段。
74、作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种药物组合物，包含上述抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
75、作为本发明的第三个方面，本发明提供了上述抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或上述药物组合物在制备治疗糖皮质激素受体介导的相关疾病药物中的用途。
76、进一步的，所述疾病选自炎性疾病或自身免疫性疾病。
77、进一步的，所述疾病选自类风湿关节炎、炎性肠病、银屑病、强直性脊柱炎、大疱性天疱疮、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、干燥综合征和化脓性汗腺炎。
78、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
79、本发明提供的抗体-糖皮质激素偶联物(adc)可以显著影响糖皮质激素介导的信号通路的激活水平，从而产生显著的抗炎活性；具有良好的血浆稳定性，可以避免糖皮质激素分子在体循环中的提前释放；具有良好的内吞能力和人溶酶体裂解能力，可以实现adc的靶向吸收及糖皮质激素小分子的快速释放，从而提高疗效。在小鼠接触性超敏反应模型和大鼠类风湿关节炎模型中，显示出优异的抗炎活性，显著优于阿达木单抗及对照组。
1.具有式(i)所示的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述式(i)的结构式如下：
2.权利要求1所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述l1-l2选自：
3.权利要求1或2所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述l1选自：
4.权利要求1-3任一项所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述l1-l2选自：
5.权利要求1-4任一项所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述糖皮质激素衍生物d中，
6.权利要求1-5任一项所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述l1-l2-d选自：
7.权利要求1-6任一项所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物选自：
8.权利要求1-7任一项所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述抗体ab选自抗tnf-α抗体；
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～8任一项所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
10.根据权利要求1-8任一项所述的抗体-糖皮质激素偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗糖皮质激素受体介导的相关疾病药物中的用途；
