本发明涉及一种制造苯胺2的新颖方法，其中pg表示氢或氨基保护基团。根据本发明的方法特别地适用于在gmp条件下大规模制造苯胺2。
背景技术：
1、苯胺2是ralmitaront(式iv)合成中至关重要的中间体，该ralmitaront是taar1的部分激动剂(pct申请wo2017157873)。
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3、对于销售产品，有必要根据良好生产规范(“gmp”)大量生产药品。因此，高产率、廉价、安全和可再现的合成至关重要。
4、wo2015086495公开了一种制备苯胺2的方法，该方法涉及硝基芳烃1在质子溶剂中的催化氢化。
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6、然而，现已发现，如wo2015086495中所述，使用质子溶剂进行氢化会阻碍工业规模的后续后处理和分离程序。即，在工业规模上，优选在氢化步骤之后结晶和过滤所述苯胺2。已发现苯胺2的结晶需要非质子溶剂体系，诸如tbme和庚烷的混合物。因此，如果硝基芳烃1的氢化是在质子溶剂(诸如甲醇)中进行的，则后续结晶步骤需要溶剂交换。除其他缺点外，溶剂交换通常会消耗时间及精力(蒸馏大量溶剂)。
7、更重要的是，已发现在硝基芳烃1的氢化中使用质子溶剂会产生变化的痕量副产物，这在gmp条件下工作时存在很大问题。因此，例如，当乙醇用作催化氢化(s)-2-(4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(ii)的溶剂时，
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9、(s)-2-(4-乙基氨基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(iii)作为副产物等被观察到。
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11、因此，需要一种制造苯胺2的新方法。
技术实现思路
1、现已发现硝基芳烃1可在非质子溶剂中氢化，从而极大地促进了所得苯胺2在工业规模上的后处理程序。此外，当在非质子溶剂中进行氢化时，令人惊讶地不会导致任何副产物的形成。
2、因此，在第一方面中，本发明提供一种制造苯胺2的方法，其中pg表示氨基保护基团，
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4、该方法包括：
5、使硝基芳烃1，其中pg表示氨基保护基团，与氢气
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7、(i)在过渡金属催化剂存在下；
8、(ii)在非质子溶剂中进行反应；
9、以形成所述苯胺2。
10、在进一步方面中，本发明提供苯胺2，其中pg表示氨基保护基团
11、
12、其根据本文所述的本发明方法所制造。
13、在进一步方面中，本发明提供一种制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式iv)或其药用盐的方法，
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15、其包括本文所述的本发明方法。
16、在进一步方面中，本发明提供根据本发明的方法用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式iv)或其药用盐的用途。
1.一种用于制造苯胺2的方法，其中pg表示氢或选自以下各项的氨基保护基团：boc(叔丁氧基羰基)、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、fmoc(芴基甲氧基羰基)、cbz(苄氧基羰基)、moz(对甲氧基苄基羰基)、troc(2，2，2-三氯乙氧基羰基)、teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)、adoc(金刚烷氧基羰基)、甲酰基、乙酰基和环丁氧基羰基，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基保护基团为boc(叔丁氧基羰基)。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述硝基芳烃1为硝基芳烃1a，并且其中所述苯胺2为苯胺2a
4.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述硝基芳烃1为硝基芳烃1b，并且其中所述苯胺2为苯胺2b
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂选自pt、pd、pt-v和ni，其中所述pt、pd、pt-v和ni中的每一个在固体载体上，优选地其中所述过渡金属催化剂选自pto2、pd/c、pt-v/c、pt/c和雷尼镍。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述过渡金属催化剂为pd/c。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述pd/c含有相对于炭的5％wt/wt的钯(5％pd/c)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中催化剂负载量为相对于硝基芳烃1的0.1％wt/wt至1％wt/wt。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂负载量为相对于硝基芳烃1的0.4％wt/wt至0.6％wt/wt，优选地0.5％wt/wt，更优选地0.55％wt/wt。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂为醚。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述醚为叔丁基甲基醚(tbme)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述非质子溶剂含有相对于所述非质子溶剂的0.05％wt/wt至0.5％wt/wt的水。
13.根据权利要求12所述的方法，其中水的所述痕量为相对于所述非质子溶剂的0.25％wt/wt。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法在升高的温度进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述升高的温度为35℃至反应混合物的沸点。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述升高的温度为40℃至60℃。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述方法在升高的氢气压力进行。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述升高的氢气压力为1barg至10barg。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述升高的氢气压力为3barg。
20.一种苯胺2，其中pg表示氢或氨基保护基团，
21.一种用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式iv)或其药用盐的方法，
22.根据权利要求1至19中任一项所述的方法用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式iv)，
23.如前所述的本发明。
