本发明涉及富马酸伏诺拉生制剂制备，具体涉及一种富马酸伏诺拉生制剂的制备方法。
背景技术：
1、富马酸伏诺拉生是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cab)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制k+对h+-k+-atp酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用，具有首剂全效、药效持久、服用方便等特点，在治疗胃食管反流性疾病（gerd）、协同抗生素根除幽门螺杆菌（hp）、治疗幽门螺杆菌的消化性溃疡等疾病时有确切的疗效，不良反应少、有更好的安全性和耐受性。
2、幽门螺杆菌存在于人类的口腔、胃和十二指肠，是引起胃炎、胃癌、胃及十二指肠溃疡的重要病因，且具有传染性。据统计，全球近50%人群感染了幽门螺杆菌，我国是幽门螺杆菌感染高发地区，感染率高达46.7%，家族幽门螺杆菌感染率达到了71.2%，存在明显家族聚集性。目前针对幽门螺杆菌感染常用的治疗方法为三联疗法，即一种质子泵抑制剂加两种抗生素，抗生素多是阿莫西林、克拉霉素等。由于富马酸伏诺拉生与克拉霉素的代谢酶均为cyp3a4，这两种药物会互相抑制代谢，导致富马酸伏诺拉生的血药浓度升高。
3、相关研究表明，使用富马酸伏诺拉生和阿莫西林的二联疗法要比采用富马酸伏诺拉生、克拉霉素和阿莫西林的三联疗法治疗效果更佳。
4、富马酸伏诺拉生经口服进入肠胃后，2h即可达到血药峰值浓度，4小时内可将胃内ph值提高到4.0以上，药物半衰期约5.7-8.8小时，富马酸伏诺拉生体外蛋白结合率为85.2-88.0%，主要在肝脏代谢。健康成年男性受试者接受放射性标记药物（伏诺拉生15mg）口给药后168小时，98.5％的放射性药物排泄至尿液和粪便中：67.4％药物排泄尿液，31.1％药物排泄至粪便。
5、阿莫西林口服给药后吸收迅速，口服后阿莫西林的生物利用度约为70%，血药浓度达峰时间约为1-2h。食物对药物吸收没有显著影响，阿莫西林的蛋白结合率为17-20%，平均清除半衰期约为1h。单次给予250mg或500mg阿莫西林，6小时内大约45-68%的阿莫西林以原型药形式自尿液中排出。
6、现有的根除幽门螺杆菌三联疗法中，存在每日服药次数多、服药量大的问题，若是采用四联疗法，则服药量更是大大增加，降低了患者的服药意愿及配合程度。根除幽门螺杆菌的治疗周期往往需要两周及以上，且不同药物的服药数量及次数、饭前饭后服用等性质的不同，对中老年患者的治疗过程并不友好，且增加了肾脏负担。
7、现有的有关富马酸伏诺拉生和阿莫西林的复方制剂中，多是在富马酸伏诺拉生原有的处方基础上通过内加阿莫西林的方式完成复方制剂的制备，此种制备方式忽略了不同药物活性成分之间所需药物微环境及ph的不同，所制备出的复方制剂往往存在批内及批间药物溶出度不稳定，经放置稳定性测试后，出现药物的释放及溶出变慢或出现药物降解等情况，对药品质量产生严重的影响。
8、中国专利cn114053239a公开了一种富马酸伏诺拉生药物组合物及制备方法，通过在包衣过程中添加共聚维酮制备的富马酸伏诺拉生及其复方制剂，虽在高温高湿和强光照下具有良好的包衣膜稳定性和较低的有关物质，但也因为添加了共聚维酮而产生较多的不可控风险。由于共聚维酮极具吸湿性，其产品在长期存放中会出现溶出度变慢的情况，且因共聚维酮有很高的黏性，吸湿后会使片剂出现黏连的现象，导致制备的药物组合物的稳定性差，对药品的包装形式和药品的储存条件有着很高的要求。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，能够提高制剂的稳定性和溶出度，提高掩味效果。
2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
3、一种富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，由以下步骤组成：药物活性成分的预处理，粘合液配制，一步制粒，整粒，总混，压片，有机酸层包衣片的制备，药物层包衣片的制备，薄膜包衣片的制备；
4、所述药物活性成分的预处理，将阿莫西林和富马酸伏诺拉生分别进行粉碎处理，得到粉碎后的阿莫西林和富马酸伏诺拉生；
5、所述药物活性成分的预处理中，所述粉碎后的阿莫西林和富马酸伏诺拉生的粒径d90≤50μm；
6、所述粘合液配制，将过筛后的粘合剂与纯化水混合均匀，得到粘合液；
7、所述粘合液配制中，粘合剂为聚维酮或羟丙甲纤维素中的一种或组合；
8、过筛后的粘合剂的粒径为80-100目；
9、所述一步制粒，由以下步骤组成：物料混合，制粒；
10、所述物料混合，将粉碎后的阿莫西林、填充剂加入流化床物料室混合，得到阿莫西林混合料；
11、所述物料混合中，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、纤维素-乳糖中的一种或几种；
12、流化床物料室的进风温度为60-70℃，进风风量为50-60m3/h，流化混合时间为3-5min；
13、所述制粒，将粘合液均匀喷至流化床物料室中阿莫西林混合料的表面，干燥，得到干颗粒；
14、所述流化床物料室的进风温度60-70℃，进风风量45-55m3/h，雾化压力1.5-2bar，蠕动泵转速10-15rpm；
15、所述干颗粒的lod≤1.5%；
16、所述整粒，将干颗粒加入整粒机中进行整粒，得整粒颗粒；
17、所述整粒中，整粒颗粒的粒径为1.2-1.5mm；
18、整粒机的转速为400-600rpm；
19、所述总混，将整粒颗粒、崩解剂、颗粒润滑剂加入混合机混合均匀，得到总混颗粒；
20、所述总混中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；
21、所述颗粒润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或几种；
22、混合机的主电机转速为高速40-50hz，低速20-25hz，混合时间为8-10min；
23、所述压片，按照中心片重要求将总混颗粒加入压片机中进行压片，得到素片；
24、所述压片机的主机转速为20-30rpm，主压力为10-20kn，预压力为3-6kn；
25、所述有机酸层包衣片的制备，由以下步骤组成：有机酸包衣液配制，有机酸层包衣；
26、所述有机酸包衣液配制，将过筛后的成膜材料和有机酸与纯化水混合均匀，得到有机酸包衣液；
27、所述有机酸包衣液配制中，所述成膜材料为羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮中的一种或几种；
28、所述有机酸为富马酸；
29、过筛后的成膜材料和有机酸的粒径为80-100目；
30、所述有机酸层包衣，在包衣机中，将有机酸包衣液均匀喷至素片表面，包衣结束后干燥，得到有机酸层包衣片；
31、所述有机酸层包衣中，包衣机的热风温度为60-80℃，排风机转速为55-65%，包衣机转速为2-8rpm，雾化压力为0.4-0.6mpa，蠕动泵转速为3.6-7rpm，片芯温度为40-50℃；
32、所述药物层包衣片的制备，由以下步骤组成：药物层包衣液配制，药物层包衣；
33、所述药物层包衣液配制，将过筛后的成膜材料和增塑剂与纯化水混合均匀，加入粉碎后的富马酸伏诺拉生，混合均匀，得到药物层包衣液；
34、所述药物层包衣液配制中，所述成膜材料为羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中的一种或组合；
35、所述增塑剂为聚乙二醇6000、丙二醇、枸橼酸三乙酯中的一种或几种；
36、过筛后的成膜材料和增塑剂的粒径均为80-100目；
37、所述药物层包衣，在包衣机中，将药物层包衣液均匀喷至有机酸层包衣片表面，包衣结束后干燥，得到药物层包衣片；
38、所述药物层包衣中，包衣机的热风温度为40-60℃，排风机转速为55-65%，包衣机转速为2-8rpm，雾化压力为0.4-0.6mpa，蠕动泵转速为4-10rpm，片芯温度为35-40℃；
39、所述薄膜包衣片的制备，由以下步骤组成：薄膜包衣液配制，薄膜包衣；
40、所述薄膜包衣液配制，将过筛后的成膜材料溶于第一份纯化水中，得到成膜材料溶液；将过筛后的遮光剂和着色剂与第二份纯化水混合后均质，得到均质分散液；将均质后分散液加入成膜材料溶液中，搅拌均匀，得到薄膜包衣液；
41、所述薄膜包衣液配制中，所述成膜材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠中的一种或几种；
42、所述遮光剂为二氧化钛或滑石粉中的一种或组合；
43、所述着色剂为日落黄、氧化铁红、氧化铁黄中的一种或几种；
44、过筛后的成膜材料及过筛后的遮光剂和着色剂的粒径均为80-100目；
45、第一份纯化水与第二份纯化水的质量比为1.5-2.5:1；
46、所述均质的均质时间为15-20min；
47、所述薄膜包衣，在包衣机中，将薄膜包衣液均匀喷至药物层包衣片，包衣结束后干燥，得到富马酸伏诺拉生制剂；
48、所述薄膜包衣中，包衣机的热风温度为60-80℃，排风机转速为55-65%，包衣机转速为2-8rpm，雾化压力为0.4-0.6mpa，蠕动泵转速为4-8rpm，片芯温度为38-42℃；
49、所述素片中使用的粉碎后的阿莫西林占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为45-50%；
50、所述素片中使用的填充剂占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为23-25%；
51、所述素片中使用的过筛后的粘合剂占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为1.7-1.8%；
52、所述素片中使用的崩解剂占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为2.2-3%；
53、所述素片中使用的颗粒润滑剂占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为0.28-0.3%；
54、所述有机酸包衣液中使用的过筛后的成膜材料占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为2.5-2.8%；
55、所述有机酸包衣液中使用的过筛后的有机酸占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为0.07-0.08%；
56、所述药物层包衣液中使用的粉碎后的富马酸伏诺拉生占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为2.5-2.8%；
57、所述药物层包衣液中使用的过筛后的成膜材料占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为13-13.5%；
58、所述药物层包衣液中使用的过筛后的增塑剂占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为0.8-0.9%；
59、所述薄膜包衣液中使用的过筛后的成膜材料占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为3.2-3.5%；
60、所述薄膜包衣液中使用的过筛后的遮光剂占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为0.75-1.1%；
61、所述薄膜包衣液中使用的过筛后的着色剂占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为0.02-0.03%；
62、所述素片中使用的粉碎后的阿莫西林与使用的纯化水的质量比为250:80-90；
63、所述有机酸包衣液中使用的过筛后的有机酸与使用的纯化水的质量比为0.4:150-170；
64、所述药物层包衣液中使用的粉碎后的富马酸伏诺拉生与使用的纯化水的质量比为13-14:490-500；
65、所述薄膜包衣液中使用的过筛后的成膜材料与使用的纯化水总量的质量比为17-18:150-170。
66、与现有技术相比，本发明的有益效果为：
67、（1）本发明的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，不再拘泥于通过提供药物搭配或药物组合物的形式来治疗幽门螺杆菌，而是采用制剂手段将两种药物活性成分制于同一片型之中，达到单次服药即可与多品种药物多次服药相同的治疗效果，极大的减少了服药次数及服药数量，对中老年患者尤为友好；
68、（2）本发明的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，采用包衣的形式来提高口服的顺应性，避免药品与舌头直接接触而引发的不适感；
69、（3）本发明的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，能够提高富马酸伏诺拉生制剂的稳定性，制备的富马酸伏诺拉生制剂在加速条件为40±2℃，75±5%rh下加速3个月后溶出结构仍未发生明显下降，在25±2℃，60±5%rh条件下加速6个月后杂质仍未发生明显提高；
70、（4）本发明的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，能够提高富马酸伏诺拉生制剂的溶出度，在富马酸伏诺拉生溶出测试中，60min后溶出度为99.3-100%，在阿莫西林溶出测试中，150min后溶出度为94.4-96.3%。
1.一种富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：药物活性成分的预处理，粘合液配制，一步制粒，整粒，总混，压片，有机酸层包衣片的制备，药物层包衣片的制备，薄膜包衣片的制备；
2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述药物活性成分的预处理，将阿莫西林和富马酸伏诺拉生分别进行粉碎处理，得到粉碎后的阿莫西林和富马酸伏诺拉生；
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述物料混合中，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、纤维素-乳糖中的一种或几种；
4.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述整粒，将干颗粒加入整粒机中进行整粒，得整粒颗粒。
5.根据权利要求4所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述总混，将整粒颗粒、崩解剂、颗粒润滑剂加入混合机混合均匀，得到总混颗粒；
6.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述压片，按照中心片重要求将总混颗粒加入压片机中进行压片，得到素片。
7.根据权利要求6所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述有机酸层包衣片的制备，由以下步骤组成：有机酸包衣液配制，有机酸层包衣；
8.根据权利要求7所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述药物层包衣液配制中，所述成膜材料为羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中的一种或组合；
9.根据权利要求8所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述薄膜包衣片的制备，由以下步骤组成：薄膜包衣液配制，薄膜包衣；
10.根据权利要求9所述的富马酸伏诺拉生制剂的制备方法，其特征在于，所述素片中使用的粉碎后的阿莫西林占富马酸伏诺拉生制剂中所有固体原料用量的质量分数为45-50%；
