背景技术：
1、免疫系统具有识别和消灭癌细胞的巨大潜力，但控制肿瘤免疫逃逸的复杂网络是广泛有效的免疫调节的障碍(martinez-bosch n等人,immune evasion in pancreaticcancer:from mechanisms to therapy.cancers(basel).2018；10(1))。经批准的免疫-肿瘤学(io)剂向许多肿瘤类型(例如，黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、一些结肠癌等)递送增加的存活改善，并且除了手术、化疗和放疗之外并且与手术、化疗和放疗结合作为护理标准被快速整合。然而，多种其他侵袭性恶性肿瘤的治疗和存活仍存在重大差距。例如，转移性胰腺导管腺癌(pdac或pda)、胆管癌(cca)和结直肠癌(crc)的5年存活率仍然分别为<9％、<5％和<15％。这些胃肠肿瘤具有很强的侵袭性，许多患者就诊时已处于晚期疾病阶段，并且已批准的免疫疗法的有效性并不理想(rizvi等人,cholangiocarcinoma-evolvingconcepts and therapeutic strategies；nat rev clin oncol.2018；15(2):95-111；kalyan等人,updates on immunotherapy for colorectal cancer；j gastrointestoncol.2018；9(1):160-169)。
2、第一代检查点抑制剂(抗pd-1、抗pd-l1和抗ctla4)的成功导致新的io临床试验功效和差异化爆发(holl等人,examining peripheral and tumor cellular immunome inpatients with cancer；front immunol.2019；10:1767)。然而，在成功的同时，也有许多不幸的开发失败案例，因此，仍然需要更加新颖且有效的治疗方法。
3、半乳糖凝集素-9是一种串联重复凝集素，由两个碳水化合物识别结构域(crd)组成，并且于1997年首次在患有霍奇金淋巴瘤(hl)的患者中发现和描述(tureci等人,j.biol.chem.1997,272,6416-6422)。存在三种同种型，并且其可以位于细胞内或细胞外。已在多种癌症中观察到半乳糖凝集素-9水平升高，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌和透明细胞肾细胞癌(wdowiak等人,int.j.mol.sci.2018,19,210)。在肾癌中，具有高半乳糖凝集素-9表达的患者显示出较晚期的疾病进展，其肿瘤大小较大(kawashima等人；bju int.2014；113:320-332)。在黑色素瘤中，半乳糖凝集素-9在57％的肿瘤中表达，并且与健康对照相比，在晚期黑色素瘤患者的血浆中显著增加(enninga等人,melanoma res.2016年10月；26(5):429-441)。许多研究已表明半乳糖凝集素-9作为预后标志物具有实用性，并且最近还表明其可作为潜在的新药物靶标(enninga等人,2016；kawashima等人,bju int 2014；113:320-332；kageshita等人,int jcancer.2002年6月20日；99(6):809-16，以及其中的参考文献)。
4、半乳糖凝集素-9已被描述在许多细胞过程(诸如粘附、癌细胞聚集、细胞凋亡和趋化性)中发挥重要作用。最近的研究表明，半乳糖凝集素-9在支持肿瘤的免疫调节中发挥作用，例如，通过负调节th1型响应、th2极化和巨噬细胞向m2表型的极化。该工作还包括已经显示半乳糖凝集素-9通过与t细胞免疫球蛋白和粘蛋白蛋白3(tim-3)受体的相互作用参与t细胞直接失活的研究(dardalhon等人,j immunol.,2010,185,1383-1392；sanchez-fueyo等人,nat immunol.,2003,4,1093-1101)。
5、还发现半乳糖凝集素-9在极化向肿瘤抑制表型的t细胞分化以及促进致耐受性巨噬细胞编程和适应性免疫抑制中发挥作用(daley等人,nat med.,2017,23,556-567)。在胰腺导管腺癌(pdac)的小鼠模型中，已表明阻断肿瘤微环境(tme)中在先天免疫细胞上发现的半乳糖凝集素-9与受体dectin-1之间的检查点相互作用可以增加tme中的抗肿瘤免疫响应并减缓肿瘤进展(daley等人,nat med.,2017,23,556-567)。还发现半乳糖凝集素-9与cd206(m2型巨噬细胞的表面标志物)结合，导致cvl22(mdc)(一种巨噬细胞衍生的趋化因子，与肺癌较长的存活期和较低的复发风险相关)的分泌减少(enninga等人,jpathol.2018年8月；245(4):468-477)。
技术实现思路
1、本公开至少部分地基于实体瘤(例如，转移性实体瘤)，诸如头颈癌或尿道上皮癌的治疗方案的开发，单独或与检查点抑制剂(诸如抗pd-1抗体(例如替雷利珠单抗))组合。
2、因此，在一些方面，本公开提供了一种用于治疗实体瘤的方法，该方法包括向有需要的受试者施用(a)有效量的结合人半乳糖凝集素-9的抗体(抗半乳糖凝集素-9抗体)和(b)有效量的抗pd-1抗体(诸如替雷利珠单抗)。在一些实施方案中，抗半乳糖凝集素-9抗体可包含：(i)轻链可变区(vl)，其包含如seq id no:1所示的轻链互补决定区1(cdr1)、如seqid no:2所示的轻链互补决定区2(cdr2)以及如seq id no:3所示的轻链互补决定区3(cdr3)；和(ii)重链可变区，其包含如seq id no:4所示的重链互补决定区1(cdr1)、如seqid no:5所示的重链互补决定区2(cdr2)以及如seq id no:6所示的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，如本文所公开的g9.2-17(igg4))可以以约0.2mg/kg至约18mg/kg的剂量施用给受试者。在一些实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体可以每周一次施用于受试者。
3、在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌、尿道上皮癌、胃食管癌或非小细胞肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是转移性肿瘤(例如，局部晚期或转移性实体瘤)。在一些实施方案中，实体瘤是难治性的和/或复发性的。在一些实施方案中，待通过本文所公开的任何方法治疗的受试者是患有实体瘤的人类患者。
4、在一些实施方案中，抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，如本文所公开的g9.2-17(igg4))可以以约4mg/kg至约18mg/kg的剂量施用于受试者。例如，抗半乳糖凝集素-9抗体以约4mg/kg、约6.3mg/kg、约10mg/kg、约12mg/kg、约14mg/kg、约16mg/kg、或约18mg/kg的剂量施用于受试者。在一个实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体的剂量是约6.3mg/kg。在另一实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体的剂量是约10mg/kg。在又另一实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体的剂量是约16mg/kg。
5、在一些具体实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，如本文所公开的g9.2-17(igg4))可以以约6.3mg/kg的剂量每周一次施用于受试者。在一些具体实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，如本文所公开的g9.2-17(igg4))可以以约10mg/kg的剂量每周一次施用于受试者。在其他具体实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，如本文所公开的g9.2-17(igg4))可以以约16mg/kg的剂量每周一次施用于受试者。可替代地或此外，抗半乳糖凝集素-9抗体可以通过静脉内输注施用于受试者。
6、在一些实施方案中，替雷利珠单抗以约200mg的剂量每3周一次、以约300mg的剂量每4周一次或以约400mg的剂量每六周一次施用于受试者。在一个实例中，替雷利珠单抗以约300mg的剂量每4周一次施用于受试者。可替代地或此外，替雷利珠单抗通过静脉内输注施用于受试者。
7、在一个实例中，本文所公开的方法包括以约6.3mg/kg的剂量每周一次施用抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，g9.2-17(igg4))以及以约300mg的剂量每4周一次施用替雷利珠单抗。两种抗体都可以经由静脉内输注施用。
8、在一个实例中，本文所公开的方法包括以约10mg/kg的剂量每周一次施用抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，g9.2-17(igg4))以及以约300mg的剂量每4周一次施用替雷利珠单抗。两种抗体都可以经由静脉内输注施用。
9、在一个实例中，本文所公开的方法包括以约16mg/kg的剂量每周一次施用抗半乳糖凝集素-9抗体(例如，g9.2-17(igg4))以及以约300mg的剂量每4周一次施用替雷利珠单抗。两种抗体都可以经由静脉内输注施用。
10、在一些实例中，替雷利珠单抗在受试者接受抗半乳糖凝集素9抗体当天施用于受试者。可替代地，替雷利珠单抗的施用和抗半乳糖凝集素9抗体的施用在连续两天进行。在一些实例中，替雷利珠单抗的施用是在抗半乳糖凝集素9抗体的施用之前进行。
11、在本文所公开的任何方法中，抗半乳糖凝集素-9抗体可以包含含有seq id no:8的氨基酸序列的vl链以及含有seq id no:7的氨基酸序列的vh链。在一些情况下，抗半乳糖凝集素-9抗体是igg1或igg4分子。例如，抗半乳糖凝集素-9抗体是具有人igg4的经修饰fc区的igg4分子。在一些实例中，人igg4的经修饰fc区包含seq id no:14的氨基酸序列。在一个实例中，抗半乳糖凝集素-9抗体包含含有seq id no:19的氨基酸序列的重链以及含有seq id no:15的氨基酸序列的轻链。
12、在本文所公开的任何方法中，受试者已经经历一种或多种先前抗癌疗法。在一些实例中，一种或多种先前抗癌疗法包括化学疗法、免疫疗法、放射疗法、涉及生物剂的疗法或其组合。在一些情况下，通过一种或多种先前抗癌疗法受试者的疾病发生进展，或对一种或多种先前疗法具有抗性。
13、在一些实施方案中，受试者是相对于对照值具有升高的半乳糖凝集素-9水平的人类患者。例如，人类患者具有相对于对照值升高的半乳糖凝集素-9血清或血浆水平。在一些情况下，人类患者具有表达半乳糖凝集素-9的癌细胞、表达半乳糖凝集素-9的免疫细胞、或两者。
14、本文所公开的任何方法中还可包括监测受试者中副作用的发生。可替代地或此外，该方法还可包括在发生副作用时降低抗半乳糖凝集素-9抗体的剂量、替雷利珠单抗的剂量、或两者。
15、以下各者也在本公开的范围内：用于治疗实体瘤(例如，本文所述的那些并且包括转移性实体瘤)的药物组合物、以及抗半乳糖凝集素-9抗体和抗pd-1抗体(诸如替雷利珠单抗)中的任一者用于制造用于治疗实体瘤的药物的用途，其中在一些实施方案中，本文所公开的用途涉及一种或多种也如本文公开的治疗条件(例如，剂量、给药时间表、施用途径等)。
16、本发明的一个或多个实施方案的细节在下面的描述中阐述。本发明的其他特征或优点从下面的附图和若干实施方案的详述以及所附权利要求中而显而易见。
1.一种用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用
2.如权利要求1所述的方法，其中所述实体瘤是头颈癌、尿道上皮癌、胃食管癌或非小细胞肺癌。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述实体瘤是转移性肿瘤。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体以约4mg/kg至约18mg/kg的剂量施用于所述受试者。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体以约4mg/kg、约6.3mg/kg、约10mg/kg、约12mg/kg、约14mg/kg、约16mg/kg、或约18mg/kg的剂量施用于所述受试者，任选地其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体的剂量为约6.3mg/kg、约10mg/kg、或约16mg/kg。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体每周一次施用于所述受试者。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体以约6.3mg/kg、约10mg/kg每周一次、或约16mg/kg的剂量施用于所述受试者。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体通过静脉内输注施用于所述受试者。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述替雷利珠单抗以约200mg的剂量每3周一次、以约300mg的剂量每4周一次或以约400mg的剂量每六周一次施用于所述受试者。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述替雷利珠单抗以约300mg的剂量每4周一次施用于所述受试者。
11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述替雷利珠单抗通过静脉内输注施用于所述受试者。
12.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体通过静脉内输注以约6.3mg/kg每周一次施用于所述受试者，并且所述替雷利珠单抗通过静脉内输注以约300mg的剂量每4周一次施用于所述受试者。
13.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体通过静脉内输注以约10mg/kg每周一次施用于所述受试者，并且所述替雷利珠单抗通过静脉内输注以约300mg的剂量每4周一次施用于所述受试者。
14.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体通过静脉内输注以约16mg/kg每周一次施用于所述受试者，并且所述替雷利珠单抗通过静脉内输注以约300mg的剂量每4周一次施用于所述受试者。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述替雷利珠单抗在所述受试者接受所述抗半乳糖凝集素9抗体当天施用于所述受试者，或者其中所述替雷利珠单抗的施用和所述抗半乳糖凝集素9抗体的施用是在连续两天进行的。
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述替雷利珠单抗的施用是在所述抗半乳糖凝集素9抗体的施用之前进行的。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者是患有所述实体瘤的人类患者。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体的vl包含seq id no:8的氨基酸序列，并且其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体的vh包含seq id no:7的氨基酸序列。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体是igg1或igg4分子。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗半乳糖凝集素-9抗体是具有人igg4的经修饰fc区的igg4分子。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述人igg4的经修饰fc区包含seq id no:14的氨基酸序列。
22.如权利要求1-17中任一项所述的方法，所述抗半乳糖凝集素-9抗体包含含有seqid no:19的氨基酸序列的重链以及含有seq id no:15的氨基酸序列的轻链。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者已经经历一种或多种先前抗癌疗法。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种先前抗癌疗法包含化学疗法、免疫疗法、放射疗法、涉及生物剂的疗法或其组合。
25.如权利要求23或权利要求24所述的方法，其中通过所述一种或多种先前抗癌疗法所述受试者的疾病发生进展，或对所述一种或多种先前疗法具有抗性。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者是相对于对照值具有升高的半乳糖凝集素-9水平的人类患者。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述人类患者具有相对于所述对照值升高的血清或血浆半乳糖凝集素-9水平。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述人类患者具有表达半乳糖凝集素-9的癌细胞、表达半乳糖凝集素-9的免疫细胞或两者。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，所述方法还包括监测所述受试者中副作用的发生。
30.如权利要求29所述的方法，所述方法还包括在发生副作用时降低所述半乳糖凝集素-9抗体的剂量、所述替雷利珠单抗的剂量或两者。
