本公开涉及结肠的腺瘤。更具体地，本公开涉及与发展为结直肠癌的更高风险相关的生物标志物。生物样品中的这些生物标志物的检测和测量结果可以用于告知临床医生是否需要另外的侵入性程序，如息肉切除术。
背景技术：
1、结直肠癌最通常开始于在其它方面称为腺瘤的结肠粘膜的良性增生，其可能在十至二十年内发展为恶性肿瘤。如果在早期发现腺瘤，则外科手术治疗是有效的，并且在任何恶性转化的机会之前完全恢复是可能的。
2、腺瘤是具有腺性起源的上皮组织的良性肿瘤。虽然大多数腺瘤是良性的，但是随着时间的推移，其可能会变成恶性，在这时，所述腺瘤被称为腺癌。尽管大多数腺瘤并不会转化，但即使所述腺瘤是良性的，其也有可能通过压迫其它结构或通过以不受调节、非反馈依赖性方式产生大量激素(引起副肿瘤综合征)而引起严重健康并发症。
3、在良性结直肠腺瘤的情况下，可以进行低侵入性内镜切除术。即使在恶性肿瘤的情况下，如果处于早期阶段，也可以进行内镜切除术。此外，即使在晚期癌症的情况下，外科手术治疗通常也是有效的。由于结直肠癌的发展过程缓慢，所以有机会进行预防和早期干预。因此，有可能通过腺瘤的早期检测和切除来降低结直肠腺瘤的患病率和死亡率，并且甚至降低结直肠癌的发病率。
4、目前进行的腺瘤或癌症检测方法，如粪便潜血测试(fobt)、双对比钡灌肠、乙状结肠镜检查和全结肠镜检查具有各种问题。
5、fobt检测来自出血性腺瘤或癌症的粪便中所含有的血液。然而，腺瘤或早期肿瘤的许多情况可能导致假阴性，并且因此不能说灵敏度是足够的。此外，不是从腺瘤或肿瘤发生而是从非肿瘤性肠道病变或损伤(如痔疮)发生的出血的情况可能导致假阳性，并且因此不能说特异性高。
6、钡灌肠是一种x射线照相方法，其中在彻底的泻药预处理之后从肛门注入钡和空气。此测试可以明确癌症的准确位置和大小、肠的狭窄程度等。因此，有可能检测到大形状的晚期癌症。然而，缺点是难以检测到小形状的早期癌症或扁平的癌症，并且瘤形成的检测仍需要结肠镜检查来确认诊断并告知最适当的治疗选择。
7、乙状结肠镜检查和全结肠镜检查是在彻底的泻药预处理之后观察肠内部的视频观测方法。这些方法中的泻药预处理需要施用二至三升的泻药，这给受试者带来了不愉快的负担。此外，在所述方法期间可能发生撕裂或穿孔。因此，此类方法在腺瘤筛查中并不理想。
8、因此，这些方法对于腺瘤筛查具有某些缺点。
9、此外，对如排泄物样品等体液样品的依赖不容易获得，并且不能给出可靠结果。使用粪便作为样本具有若干问题。首先，粪便中可能存在各种类型的物质，包含源自癌细胞或致病性细菌的物质。此外，粪便样品的收集方法、储存处理也可能影响关于所述样品的筛查测试的准确性。
10、因此，需要一种能够筛查结直肠癌的早期检测，特别是在晚期腺瘤检测水平下的低侵入性测试方法。因此，此类方法将鉴定需要通过结肠镜检查进行进一步研究的患者，同时使不必要的结肠镜检查次数最少化。
技术实现思路
1、诸位发明人研究了与晚期腺瘤检测相关的血液生物标志物，更具体地是受试者的晚期癌前腺瘤(apa)。本公开基于以下发现：某些血液生物标志物可用于检测受试者的apa。因此，在此描述了用于鉴定患有或有较大风险患有apa的受试者和/或患有多发性小腺瘤或息肉的受试者的方法。本公开的方法还提供了对受试者体内任何大小的无柄锯齿状腺瘤的检测。
2、研究了一组生物标志物，包含脑源性神经营养因子(bdnf)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(igfbp2)、dickkoph相关蛋白3(dkk-3)、肿瘤丙酮酸激酶同工酶m2(pk-m2，本文中也称为m2pk)、mac-2结合蛋白(mac2bp)、转化生长因子β1(tgfβ1)、组织抑制剂基质金属蛋白酶1(timp1)、白介素8(il-8)、白介素13(il-13)和内皮细胞粘附分子(epcam)，以找到将鉴定有较高风险发展为早期结直肠癌的受试者(例如，有较大风险患上腺瘤和/或息肉并且因此需要通过如乙状结肠镜检查或结肠镜检查等更具侵入性的方法进行进一步研究的受试者)的生物标志物组合。本公开的方法可以用于鉴定结肠和直肠中的腺瘤和/或息肉检测风险较大的患者。本公开的方法可以可替代地或另外地用于检测受试者的多发性腺瘤和/或息肉。可替代地或另外地，本发明的方法可以用于检测疑似患有晚期癌前腺瘤(apa)，包含晚期结直肠腺瘤的受试者的蛋白质生物标志物的存在和/或水平。
3、在第一方面，提供了一种用于检测受试者的结直肠癌前腺瘤(apa)的方法，所述方法包括：
4、确定从所述受试者获得的生物样品中的一组生物标志物的测量结果，所述组包括至少igfbp2和一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam；
5、其中所述测量结果包括测量所述组中的所述生物标志物中的每种生物标志物的水平。
6、在一个实例中，提供了一种用于检测受试者的结直肠癌前腺瘤(apa)的方法，所述方法包括：
7、确定从所述受试者获得的生物样品中的一组生物标志物的测量结果，所述组包括：
8、至少igfbp2和一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam；以及
9、任选地脑源性神经营养因子(bdnf)；
10、其中所述测量结果包括测量所述组中的所述生物标志物中的每种生物标志物的水平。
11、在一个实例中，所述一组生物标志物包括bdnf和igfbp2。
12、在一个实例中，所述腺瘤是结直肠腺瘤。
13、在另一个实例中，所述腺瘤是晚期结直肠腺瘤。
14、在另一个实例中，所述生物样品是血液、血浆或血清。在另一个实例中，所述生物样品是另一种体液，如唾液或尿液。
15、在根据第一方面和本文所述的任何另外的方面的一个实例中，确定测量结果包括通过使所述生物样品与可检测结合剂接触来检测所述样品中的生物标志物，所述可检测结合剂与所述生物标志物特异性结合。在另外的实例中，所述方法包括使用检测测定检测特异性结合剂与所述生物标志物之间的特异性结合。在另外的实例中，确定测量结果包括测量所述生物样品中的生物标志物的浓度。在另外的实例中，确定测量结果包括进行统计分析。
16、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2和两种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
17、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2和三种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
18、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2和至少四种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
19、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2和至少五种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
20、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2和至少六种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
21、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2和至少七种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
22、在一个实例中，所述方法包括检测生物标志物igfbp2、dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
23、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2、bdnf和两种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
24、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2、bdnf和三种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
25、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2、bdnf和至少四种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
26、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2、bdnf和至少五种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
27、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2、bdnf和至少六种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
28、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2、bdnf和至少七种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
29、在一个实例中，所述方法包括检测生物标志物igfbp2、dkk-3、肿瘤m2pk、timp1和bdnf。
30、在某些实例中，检测到两种生物标志物，检测到三种生物标志物，检测到四种生物标志物，检测到五种生物标志物，检测到六种生物标志物，检测到七种生物标志物，检测到八种生物标志物，或者检测到九种生物标志物。
31、在一个实例中，所述生物标志物是蛋白质生物标志物。
32、所述生物样品可以选自由全血、血浆或血清组成的组。
33、在一个实例中，所述方法包括检测igfbp2和一种另外的生物标志物或至少一种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：mac2bp、timp1、tgfβ1、epcam和il-13。
34、在一个实例中，三个生物标志物组选自：
35、(i)igfbp2、mac2bp、timp1；以及
36、(ii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1。
37、在一个实例中，四个生物标志物组选自：
38、(i)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、il-13；
39、(ii)igfbp2、mac2bp、timp1、il-13；以及
40、(iii)igfbp2、mac2bp、timp1、epcam。
41、在一个实例中，五个生物标志物组选自：
42、(i)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、epcam；
43、(ii)igfbp2、m2pk、il-13、timp1、epcam；
44、(iii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、m2pk、epcam；
45、(iv)igfbp2、mac2bp、il-13、timp1、epcam；
46、(v)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-13；
47、(vi)igfbp2、m2pk、il-13、timp1、il-8；以及
48、(vii)igfbp2、mac2bp、il-13、timp1、dkk3。
49、在一个实例中，六个生物标志物组包括igfbp2、timp1、il-13和mac2bp，并且另外的生物标志物选自dkk3或epcam。
50、在一个实例中，六个生物标志物组选自：
51、(i)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、dkk3、il-13；
52、(ii)igfbp2、mac2bp、m2pk、timp1、epcam、il-13；以及
53、(iii)igfbp2、mac2bp、m2pk、timp1、dkk3、il-13。
54、在一个实例中，所述生物标志物组进一步包括bdnf。
55、在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2和timp1，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk3、bdnf、m2pk、mac2bp、il-13或epcam。
56、在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2、timp1和dkk3，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：m2pk、bdnf、mac2bp、il-13和epcam。
57、在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2、timp1、dkk3和m2pk或由其组成。在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2、timp1、dkk3、m2pk和bdnf或由其组成。
58、在一些实例中，本公开的方法还考虑到将所述受试者的年龄作为生物标志物包含在本文所述的生物标志物组中。
59、在第二方面，提供了一种用于检测受试者的癌前结直肠腺瘤的方法，所述方法包括：
60、确定从所述受试者获得的生物样品中的一组生物标志物的测量结果，所述组包括至少igfbp2和所述受试者的年龄作为生物标志物，以及一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam；
61、其中所述测量结果包括测量所述组中的所述生物标志物中的每种生物标志物的水平。
62、在一个实例中，提供了一种用于检测受试者的癌前结直肠腺瘤的方法，所述方法包括：
63、确定从所述受试者获得的生物样品中的一组生物标志物的测量结果，所述组包括：
64、至少igfbp2和所述受试者的年龄作为生物标志物，以及一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam；以及
65、任选地bdnf；
66、其中所述测量结果包括测量所述组中的所述生物标志物中的每种生物标志物的水平。
67、在一个实例中，所述一组生物标志物包括bdnf和igfbp2。
68、在根据第二方面的一个实例中，确定测量结果包括通过使所述生物样品与可检测结合剂接触来检测所述样品中的生物标志物，所述可检测结合剂与所述生物标志物特异性结合。在另外的实例中，所述方法包括使用检测测定检测特异性结合剂与所述生物标志物之间的特异性结合。在另外的实例中，确定测量结果包括测量所述生物样品中的生物标志物的浓度。在另外的实例中，确定测量结果包括进行统计分析。
69、在某些实例中，检测到两种生物标志物，检测到三种生物标志物，检测到四种生物标志物，检测到五种生物标志物，检测到六种生物标志物，检测到七种生物标志物，检测到八种生物标志物，或者检测到九种生物标志物。
70、在根据第二方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
71、(i)igfbp2和mac2bp；
72、(ii)igfbp2和tgfβ1；
73、(iii)igfbp2和timp1；
74、(iv)igfbp2和epcam；
75、(v)igfbp2和dkk-3；以及
76、(vi)igfbp2和m2pk。
77、在根据第二方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
78、(i)igfbp2、mac2bp和timp1；
79、(ii)igfbp2、mac2bp和tgfβ1；
80、(iii)igfbp2、mac2bp和dkk3；
81、(iv)igfbp2、tgfβ1和timp1；以及
82、(v)igfbp2、tgfβ1和epcam。
83、在一个特定实例中，所述生物标志物是igfbp2、mac2bp和tgfβ1以及所述受试者的年龄。
84、在根据第二方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
85、(i)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、dkk3；
86、(ii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1；
87、(iii)igfbp2、mac2bp、epcam、timp1；
88、(iv)igfbp2、mac2bp、il-13、timp1；
89、(v)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、il-13；以及
90、(vi)igfbp2、epcam、tgfβ1、dkk3。
91、在根据第二方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
92、(i)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、epcam；
93、(ii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、m2pk；
94、(iii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、dkk3、il-13；
95、(iv)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-13；以及
96、(v)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、dkk3。
97、在根据第二方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
98、(i)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、epcam；以及
99、(ii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1、dkk3、il-13。
100、在一个实例中，所述生物标志物组进一步包括bdnf。
101、在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2和timp1，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk3、bdnf、m2pk、mac2bp、il-13或epcam。
102、在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2、timp1和dkk3，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：m2pk、bdnf、mac2bp、il-13和epcam。
103、在根据第二方面的一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2、timp1、dkk3和m2pk以及所述受试者的年龄作为生物标志物或由其组成。在根据第二方面的一个实例中，所述生物标志物包括igfbp2、timp1、dkk3、m2pk和bdnf以及所述受试者的年龄作为生物标志物或由其组成。在一些实例中，本公开的方法还考虑到将所述受试者的性别作为生物标志物包含在本文所述的生物标志物组中。
104、在第三方面，提供了一种用于检测受试者的癌前结直肠腺瘤的方法，所述方法包括：
105、确定从所述受试者获得的生物样品中的一组生物标志物的测量结果，所述组包括至少igfbp2和所述受试者的性别作为生物标志物，以及一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam；
106、其中所述测量结果包括测量所述组中的所述生物标志物中的每种生物标志物的水平。
107、在一个实例中，提供了一种用于检测受试者的癌前结直肠腺瘤的方法，所述方法包括：
108、确定从所述受试者获得的生物样品中的一组生物标志物的测量结果，所述组包括：
109、至少igfbp2和所述受试者的性别作为生物标志物，以及一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam；以及
110、任选地bdnf；
111、其中所述测量结果包括测量所述组中的所述生物标志物中的每种生物标志物的水平。
112、在一个实例中，所述一组生物标志物包括bdnf和igfbp2。
113、在一些实例中，通过将样品从男性和女性中分离出来并分别进行分析而将性别作为因素包含在所述方法中。可替代地，通过为女性赋任意值并且为男性赋不同的任意值而将性别作为因素包含在算法中。在一个实例中，通过为男性和女性赋任意值(例如，女性为1.1且男性为1.0，或女性为1.0且男性为0)而将所述受试者的性别作为因素包含在算法中。在一个实例中，通过为女性赋1.0且为男性赋0的任意值而将所述受试者的性别作为因素包含在算法中。
114、在根据第三方面的一个实例中，确定测量结果包括通过使所述生物样品与可检测结合剂接触来检测所述样品中的生物标志物，所述可检测结合剂与所述生物标志物特异性结合。在另外的实例中，所述方法包括使用检测测定检测特异性结合剂与所述生物标志物之间的特异性结合。在另外的实例中，确定测量结果包括测量所述生物样品中的生物标志物的浓度。在另外的实例中，确定测量结果包括进行统计分析。
115、在某些实例中，检测到两种生物标志物，检测到三种生物标志物，检测到四种生物标志物，检测到五种生物标志物，检测到六种生物标志物，检测到七种生物标志物，检测到八种生物标志物，或者检测到九种生物标志物。
116、在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
117、(i)igfbp2和timp1；以及
118、(ii)igfbp2和il-13。
119、在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
120、(i)igfbp2、mac2bp、timp1；
121、(ii)igfbp2、mac2bp、il-13；
122、(iii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1；
123、(iv)igfbp2、il-8、il-13；
124、(v)igfbp2、dkk-3、il-13；以及
125、(vi)igfbp2、il-13、epcam；
126、在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
127、(i)igfbp2、mac2bp、il-8、il-13；
128、(ii)igfbp2、mac2bp、m2pk、timp1；
129、(iii)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、epcam；
130、(iv)igfbp2、m2pk、timp1、il-13；
131、(v)igfbp2、mac2bp、m2pk、il-13；
132、(vi)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、timp1；
133、(vii)igfbp2、il-8、il-13、epcam；
134、(viii)igfbp2、il-8、il-13、timp1；
135、(ix)igfbp2、il-8、il-13、dkk3；
136、(x)igfbp2、mac2bp、il-13、timp1；
137、(xi)igfbp2、mac2bp、tgfβ1、il-13；
138、(xii)igfbp2、mac2bp、dkk3、timp1；
139、(xiii)igfbp2、epcam、il-13、timp1；
140、(xiv)igfbp2、mac2bp、il-13、dkk3；
141、(xv)igfbp2、epcam、il-13、dkk3；以及
142、(xvi)igfbp2、tgfβ1、il-13、il-8。
143、在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：(i)igfbp2、mac2bp、il-8、il-13、epcam；
144、(ii)igfbp2、tgfβ1、il-8、il-13、timp1；
145、(iii)igfbp2、m2pk、epcam、il-13、timp1；
146、(iv)igfbp2、mac2bp、il-8、il-13、dkk3；
147、(v)igfbp2、mac2bp、m2pk、il-13、tgfβ1；
148、(vi)igfbp2、dkk3、il-8、il-13、epcam；
149、(vii)igfbp2、m2pk、il-8、il-13、timp1；
150、(viii)igfbp2、mac2bp、il-8、tgfβ1、timp1；
151、(ix)igfbp2、mac2bp、m2pk、il-13、epcam；
152、(x)igfbp2、m2pk、tgfβ1、il-13、timp1；
153、(xi)igfbp2、mac2bp、dkk3、il-13、timp1；
154、(xii)igfbp2、mac2bp、dkk3、il-8、timp1；
155、(xiii)igfbp2、mac2bp、m2pk、tgfβ1、timp1；
156、(xiv)igfbp2、epcam、il-8、il-13、timp1；
157、(xv)igfbp2、m2pk、il-8、il-13、epcam；
158、(xvi)igfbp2、mac2bp、m2pk、dkk3、il-13；
159、(xvii)igfbp2、mac2bp、timp1、il-13、epcam；以及
160、(xviii)igfbp2、dkk3、il-8、il-13、timp1。
161、在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物组选自：
162、(i)igfbp2、mac2bp、m2pk、dkk3、il-8、il-13；
163、(ii)igfbp2、mac2bp、timp1、epcam、il-8、il-13；
164、(iii)igfbp2、mac2bp、timp1、dkk3、il-8、il-13；
165、(iv)igfbp2、mac2bp、dkk3、epcam、il8、il13；
166、(v)igfbp2、tgfβ1、timp1、epcam、il-8、il-13；
167、(vi)igfbp2、m2pk、timp1、tgfβ1、epcam、il-13；以及
168、(vii)igfbp2、mac2bp、m2pk、timp1、il-8、dkk3。
169、在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物组是igfbp2、mac2bp、dkk3、il-8、epcam、timp1和il-13。
170、在一个实例中，所述生物标志物组进一步包括bdnf。
171、在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2和timp1，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk3、bdnf、m2pk、mac2bp、il-13或epcam。
172、在一个实例中，所述生物标志物组包括igfbp2、timp1和dkk3，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：m2pk、bdnf、mac2bp、il-13和epcam。
173、在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物包括igfbp2、timp1、dkk3和m2pk以及所述受试者的性别作为生物标志物或由其组成。在根据第三方面的一个实例中，所述生物标志物包括igfbp2、timp1、dkk3、m2pk和bdnf以及所述受试者的性别作为生物标志物或由其组成。
174、在一些实例中，本公开的方法还考虑到将所述受试者的年龄作为生物标志物包含在本文所述的生物标志物组中。
175、本公开的方法涉及通过确定来自受试者，优选地人类受试者的生物样品中的每种生物标志物的测量结果来检测所述样品中的生物标志物的存在。在一些实例中，这可以包括测量给定生物标志物的表达。在其它实例中，这可以包括测量所述样品中的给定生物标志物的浓度。
176、在一些实例中，所述一组生物标志物中的至少一种生物标志物的水平相对于参考组中的同一生物标志物的水平增加或减少。
177、更具体地，生物标志物的测量结果相对于通过在病例和对照样品上训练的算法在apa和/或对照样品的已知病例中确定的所述生物标志物的参考浓度。
178、在一些实例中，本公开的方法包括：
179、(i)对本文所述的生物标志物组中的每种生物标志物的浓度进行测量；
180、(ii)将来自(i)的值输入到算法中，所述算法已经被确定为基于已知病例和对照数据使病例与对照之间的区分最大化；
181、(iii)获得apa可能性评分；以及任选地
182、(iv)将在步骤(iii)中获得的值与阈值进行比较。
183、在一个实例中，所述阈值源自已知病例和对照样品，所述样品在给定特异性下对病例与对照之间的区分给出最高灵敏度。在一个实例中，所述特异性是86.4％或更大。在另一个实例中，所述特异性是90％，在又另外的实例中，所述特异性是95％。
184、在某些实例中，生物标志物参考组是在对照和病例受试者中测量的对应生物标志物。
185、在一些实例中，所述生物标志物是蛋白质生物标志物。在一个实例中，所述生物标志物是多核苷酸生物标志物。
186、在一些实例中，本公开的方法包括使生物样品与和生物标志物蛋白特异性结合的抗体接触。优选地，存在至少一种抗体，所述至少一种抗体与在所述生物样品中寻求检测的每种生物标志物单独结合。优选地，所述抗体与给定生物标志物特异性结合。在一些实例中，多于一种抗体可以与单个生物标志物结合，例如以“夹心”形式。
187、在一些实例中，测量形式是免疫测定。在另一个实例中，所述免疫测定是elisa，通常存在与elisa板表面结合的捕获抗体和检测生物标志物与捕获抗体的结合的检测抗体。在一个实例中，所述检测抗体可以被可检测地标记。在一个实例中，所述捕获抗体可以是与检测抗体相同的抗体或不同的抗体。标记抗体的方法在本领域中是已知的。
188、在一些实例中，与从对照确定的参考值相比，apa受试者中的生物标志物(例如，igfbp2)的表达或浓度将更高，然而，对于某些生物标志物(例如，dkk3)，所述生物标志物的表达或浓度相对于来自对照的参考值降低。在另一个实例中，给定生物标志物的检测包括对样品进行质谱法。
189、在第四方面，本公开提供了一种鉴定患有apa的受试者的方法，所述方法包括：
190、(i)使从所述受试者获得的生物样品与和如本文所示的一组生物标志物特异性地且单独地结合的化合物接触；
191、(ii)确定所述样品中的每种生物标志物的表达或浓度，以获得每种生物标志物的值；
192、(iii)将在步骤(ii)中获得的所述值输入到逻辑回归算法中；
193、(iv)将在步骤(iii)中获得的所述值与从病例和对照样品的对应生物标志物参考组中的相同生物标志物的浓度获得的值进行比较；以及
194、(v)获得疾病可能性评分。
195、在一些实例中，所述评分是正或负的二进制评分。
196、在一个实例中，所述方法包括输入在步骤(ii)中获得的所述值的数学变换。在另一个实例中，所述数学变换是所述值的对数。
197、在一些实例中，所述逻辑回归算法如本文所定义。
198、在一些实例中，所述样品是全血、血浆或血清。在一些实例中，所述方法是通过elisa来进行的。在一些实例中，所述生物标志物是蛋白质生物标志物。在一些实例中，步骤(i)是通过使单独的生物标志物与和所述生物标志物特异性结合的抗体接触来进行的。在一些实例中，所述方法包括相对于从病例和对照样品确定的所述生物标志物的定义阈值确定每种生物标志物的表达和/或浓度。适当地，病例样品是获自或源自患有经结肠镜检查确诊的结直肠癌的受试者、或优选地患有经结肠镜检查确诊的晚期瘤形成(如结直肠癌和晚期腺瘤)的受试者、或更优选地患有经结肠镜检查确诊的晚期腺瘤的受试者的病例样品。适当地，对照样品是获自或源自患有除结直肠癌和晚期腺瘤之外的结直肠病变的受试者和/或基本上不患有结直肠病变的受试者的对照样品。所述病例样品可能患有或可能不患有结直肠癌(crc)。在一个实例中，所述病例样品不患有crc。
199、执行模型构建和统计分析的方法将是本领域技术人员已知的。在一些实例中，进行线性或非线性回归。所述方法还可以利用贝叶斯概率算法。
200、在一些实例中，所述疾病评分是通过借助于多元分析(例如，回归分析)处理在步骤(ii)中获得的所述值来获得的。在一些实例中，所述疾病评分用于鉴定apa受试者。在一些实例中，所述受试者将接受另外的测试，例如，乙状结肠镜检查或结肠镜检查；或外科手术。
201、在一个实例中，根据此方面的方法包括获得本文所示的生物标志物组合的疾病评分。在另一个实例中，根据此方面的方法包括获得表6至28中的任一个中所示的生物标志物组合的疾病评分。在另一个实例中，根据此方面的方法包括获得表6至28和31至33中的任一个中所示的生物标志物组合的疾病评分。
202、在一个实例中，本文的方法在86.4％的特异性下以大于或等于30％的灵敏度鉴定apa受试者。在一个实例中，所述方法在86.4％的特异性下以大于或等于32％的灵敏度鉴定apa受试者。在一个实例中，所述方法在86.4％的特异性下以大于或等于34％的灵敏度鉴定apa受试者。在另一个实例中，本文的方法在90％或95％的特异性下以大于或等于30％的灵敏度鉴定apa受试者。
203、在一个实例中，所述生物标志物是蛋白质或肽生物标志物。在一个实例中，所述生物标志物是细胞表面表达或分泌的。在另一个实例中，所述生物标志物是多核苷酸生物标志物。在一个实例中，所述方法包括通过微阵列检测生物标志物多肽。在另一个实例中，所述方法包括通过elisa检测所述生物标志物。在另一个实例中，所述生物标志物的浓度是通过elisa来确定的。
204、分析存在于生物样品中的生物标志物的方法将是本领域技术人员所熟悉的。在一个实例中，所述方法包括通过质谱法检测和测量所述生物标志物多肽的表达。在其它实例中，所述方法包括通过电化学发光检测和测量所述生物标志物多肽的表达。在另外的实例中，所述方法包括通过荧光共振能量转移(fret)或邻近延伸测定(pea)检测和测量所述生物标志物多肽的表达。
205、在一个实例中，本公开的方法包括使所述生物样品与和生物标志物结合的至少一种抗体接触。优选地，存在至少一种抗体，所述至少一种抗体与在所述生物样品中寻求检测的每种生物标志物单独结合。优选地，所述抗体与给定生物标志物特异性结合。在一些实例中，多于一种抗体可以与单一生物标志物结合。例如，检测和测量形式是免疫测定。在另一个实例中，所述免疫测定是elisa，例如，夹心elisa。通常，“捕获”抗体将与固相载体，例如elisa板的表面结合。生物样品然后通过所结合抗体，以便允许存在于样品中的生物标志物与所述捕获抗体接触。使用用于检测所述生物标志物与所述捕获抗体的结合的“检测”抗体来确认结合。在一个实例中，所述检测抗体可以被标记。在一个实例中，所述捕获抗体可以是与所述检测抗体相同的抗体或不同的抗体。标记抗体的方法在本领域中是已知的。合适的标记包含荧光标记或酶连接的标记。
206、在一个实例中，所述方法包括使所述生物样品与经标记的适体接触。
207、在一些实例中，如果所述生物标志物是多核苷酸，则分析方法可以包括检测和/或测量与单独生物标志物相对应的基因转录物。在一个实例中，使用寡核苷酸探针检测所述转录物，在另一个实例中，通过高通量rna测序检测转录物。此类方法将是本领域技术人员所熟悉的。
208、在一个实例中，本公开的方法包括使用生物标志物浓度的以10为底的对数进行线性逻辑回归分析。在一个实例中，本公开的方法包括使用生物标志物浓度的以2为底的对数进行线性逻辑回归分析。在一个实例中，所述分析是贝叶斯概率算法。其它分析程序可以包含逻辑回归、自适应指数建模、偏最小二乘判别分析、特征向量(加权和未加权)和随机森林。重新采样和交叉验证可以用于控制偏差并提供灵敏度的置信区间。
209、本公开的方法可以用于鉴定患有apa的受试者。在一些实例中，获得受试者的疾病评分，所述疾病评分可以用于评估所述受试者是否需要进行进一步研究。此类研究的实例包含结肠镜检查、乙状结肠镜检查、ct结肠成像术或钡灌肠等。
210、在一些实例中，所述受试者被鉴定为需要施用治疗剂，如在确认性结肠镜检查之后。此类治疗剂的实例包含化学预防剂或激素调节剂。在一个实例中，所述治疗剂是埃罗替尼(erlotinib)(塔西瓦(tarceva))和苏灵大(sulindac)(舒林酸(aflodac))的组合。
211、在一些实例中，所述受试者被鉴定为需要施用化疗和/或放疗。在一些实例中，本文所述的治疗方法包括施用治疗剂(例如，化疗剂/化学预防剂或激素调节剂)或放疗，如在确认性结肠镜检查之后。
212、在一些实例中，所述受试者被鉴定为需要外科手术切除。因此，在一些实例中，本公开的方法包括外科手术切除的步骤。
213、在另一个实例中，所述方法进一步描述了从所述受试者获得生物样品。在另外的实例中，所述生物样品是血液样品。在另一个实例中，所述样品是血清或血浆样品。在一个实例中，所述生物样品是尿液样品或apa生物标志物可以被检测和/或测量的任何其它体液，例如粪便。
214、在一些实例中，所述方法进一步包括从受试者，更具体地apa受试者获得生物样品。获得生物样品的方法将是本领域技术人员已知的。例如，对于血液样品的提取，优选的是进行静脉或动脉抽取。
215、在一个实例中，根据任何方面的受试者不具有结肠腺瘤或息肉的症状或家族史。
216、在一些实例中，根据任何方面的受试者先前已经接受fobt。在某些实例中，根据任何方面的受试者具有基于fobt的对腺瘤、癌症或息肉的阳性诊断。在另一个实例中，根据任何方面的受试者具有基于fobt的对腺瘤、癌症或息肉的阴性诊断。
217、在另一个实例中，所述受试者患有使其发展为息肉和/或腺瘤的风险增加的遗传性或其它病状。在一个实例中，所述受试者患有家族性腺瘤性息肉病(fap)。
218、在另一个实例中，所述受试者先前已经针对息肉或腺瘤进行过治疗。
219、在一些实例中，本文所述的方法可以用于诊断、预测、预后和/或监测受试者的息肉和/或腺瘤形成。
220、在第五方面，本公开提供了一种筛查受试者以鉴定所述受试者是否需要通过诊断性结肠镜检查或乙状结肠镜检查进行进一步研究的方法，所述方法包括：
221、(i)执行根据本公开的第四方面的方法；以及
222、(ii)基于所获得的疾病评分，为通过结肠镜检查或乙状结肠镜检查进行最终诊断提供建议。
223、在一个实例中，所述方法检测本文所示的生物标志物组合。在另一个实例中，所述方法检测表6至29中的任一个中所示的生物标志物组合。
224、优选地，根据本文所述的方法的所述受试者是人类。在一个实例中，被筛查的所述受试者具有一种或多种apa风险因素，包含但不限于年龄超过50岁；超重；具有腺瘤或结直肠腺癌家族史；在50岁之前患有卵巢癌或子宫癌；患有克罗恩氏病(crohn'sdisease)或溃疡性结肠炎；患有2型糖尿病或患有遗传性病症，如林奇综合征(lynch syndrome)、加德纳氏综合征(gardner's syndrome)；家族性腺瘤性息肉病(fap)；myh相关息肉病(map)综合征；以及锯齿状息肉病综合征。
225、根据本文所述的任何方面的所述受试者可能患有或可能不患有结直肠癌(crc)。在一个实例中，所述受试者不患有crc。
226、在一些实例中，所述受试者表现出以下中的一种或多种：直肠出血、大便颜色改变、排便习惯改变、腹痛和/或缺铁性贫血。
227、在第六方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包括与如本文所述的生物标志物组中的所述生物标志物特异性结合的经标记的抗体。
228、在一个实例中，每种化合物与生物标志物单独结合。在一个实例中，所述化合物是抗体。
229、在一个实例中，所述化合物与表6至28中的任一个中所示的生物标志物组合结合。在一个实例中，所述化合物与表13至28中的任一个中所示的生物标志物组合结合。在一个实例中，所述化合物与表6至28和31至33中的任一个中所示的生物标志物组合结合。
230、本公开还提供了一种组合物，当用于鉴定有患上apa风险的受试者时，所述组合物包括一种或多种(例如，两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、或五种或更多种)经标记的化合物，所述经标记的化合物与如本文所述的生物标志物组内的所述生物标志物特异性结合。在一个实例中，所述组合物包括五种经标记的化合物。
231、本公开还提供了一种用于鉴定有患上apa风险的受试者的组合物，所述组合物包括一种或多种(例如，两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、或五种或更多种)经标记的化合物，所述经标记的化合物与如本文所述的生物标志物组内的所述生物标志物特异性结合。在一个实例中，所述组合物包括五种经标记的化合物。
232、在一些实例中，所述方法鉴定有患上apa风险的受试者。
233、在第七方面，本公开提供了一种用于检测受试者的apa的试剂盒，所述试剂盒包括：
234、(i)一种或多种化合物，所述一种或多种化合物与如本文所述的生物标志物组中的生物标志物特异性结合；
235、(ii)任选地一种或多种经标记的探针，所述一种或多种经标记的探针与所述生物标志物特异性结合；
236、(iii)任选地检测试剂，所述检测试剂用于检测所述一种或多种经标记的探针和/或所述一种或多种化合物与所述生物标志物的结合；以及
237、(iv)任选地供使用的说明书。
238、在一些实例中，所述试剂盒进一步包括用于收纳来自所述受试者的生物样品的容器。
239、在一个实例中，所述一种或多种化合物中的每种化合物与所述生物标志物中的每种生物标志物单独结合。
240、在一个实例中，所述一种或多种化合物是抗体。
241、在一些实例中，所述一种或多种化合物被标记。
242、在替代性实例中，所述一种或多种化合物未被标记。
243、在一个实例中，所述化合物与如本文所述的所示的生物标志物组合结合。在另一个实例中，所述化合物与表6至28中的任一个中所示的生物标志物组合结合。在一个实例中，所述化合物与表6至28和31至33中的任一个中所示的生物标志物组合结合。
244、在特定实例中，所述化合物与底物偶联、结合、附着或以其它方式连接。
245、在一个实例中，所述试剂盒进一步包括所述一种或多种化合物所偶联的elisa板。在一个特定实例中，所述试剂盒包括elisa板，其上固定有与igfbp2和一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种选自由以下组成的组的生物标志物相对应的捕获抗体：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。在一个实例中，所述elisa板进一步包括与bdnf相对应的经固定的捕获抗体。
246、在另一个实例中，所述试剂盒包括所述一种或多种化合物所偶联的珠粒。在一个具体实例中，所述试剂盒进一步包括珠粒，其上固定有与igfbp2和一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种选自由以下组成的组的生物标志物相对应或与如本文所述的生物标志物组相对应的捕获抗体：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。在一个实例中，所述珠粒进一步包括与bdnf相对应的经固定的捕获抗体。
247、在一些实例中，所述试剂盒包括所述一种或多种化合物所偶联的膜。在一个具体实例中，所述试剂盒进一步包括膜，其上固定有与igfbp2和一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种选自由以下组成的组的生物标志物相对应或与如本文所述的生物标志物组相对应的捕获抗体：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。在一个实例中，所述膜进一步包括与bdnf相对应的经固定的捕获抗体。
248、在一些实例中，所述试剂盒还提供了用于通过计算机生成的算法分析检测到的生物标志物的说明书。在另外的实例中，生成临床报告。
249、适当地，所述试剂盒用于第一方面、第二方面、第三方面、第四方面、第五方面或第七方面中任一项所述的方法中。
250、在第八方面，本公开提供了一种治疗受试者的方法，所述方法包括：
251、(i)执行根据第四方面或第五方面的方法，以获得所述受试者的apa风险的疾病评分；
252、(ii)向所述受试者施用一种或多种结肠镜检查，同时进行息肉切除术或转诊进行外科手术息肉切除。
253、在第九方面，本公开提供了一种用于检测疑似患有apa的受试者或患有apa的患者的蛋白质生物标志物的存在和/或水平的方法，所述方法包括：
254、(a)提供从所述受试者或所述患者获得的血液、血浆或血清样品；
255、(b)使所述样品与抗体接触，所述抗体与所述样品中的igfbp2和一种或多种蛋白质生物标志物特异性结合，其中所述一种或多种蛋白质生物标志物选自由以下组成的组：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam，或者其中所述蛋白质生物标志物包括如本文所述的一组生物标志物；以及
256、(c)检测与所述蛋白质生物标志物结合的抗体，由此检测所述生物标志物的存在和/或水平。
257、在一个实例中，所述一种或多种蛋白质生物标志物包括bdnf和igfbp2。
258、在一个实例中，本发明的方法进一步包含使所述抗体与被可检测地标记的次级抗体接触的步骤。
259、在一个实例中，所述检测步骤(c)以至少30％的灵敏度和至少86％的特异性检测所述受试者或所述患者的样品中的所述蛋白质生物标志物。
260、在第十方面，提供了一种用于检测受试者的结直肠癌前腺瘤(apa)的方法，所述方法包括：
261、确定从所述受试者获得的生物样品中的一组生物标志物的测量结果，所述一组生物标志物选自本文表6至28中的生物标志物中的任一种生物标志物；
262、其中所述测量结果包括测量所述组中的所述生物标志物中的每种生物标志物的水平。
263、应当理解，除了年龄和/或性别之外，本公开涵盖本文未具体描述的另外的人口统计学或形态测量学项。这些其它人口统计学或形态测量学项的实例包含但不限于吸烟史、身体质量指数(bmi)和臀腰比。
264、在本文所述的第一方面、第二方面、第三方面和另外的方面的实例中，所述生物标志物组不包含tff3(三叶因子3)。在一个实例中，所述生物标志物组不包含flt3l(fms相关酪氨酸激酶3配体)。在一个实例中，所述生物标志物组不包含tff3和flt3l。
265、适当地，本发明的方法进一步包括根据上述方面的方法的一个或多个特征。
1.一种用于检测受试者的结直肠癌前腺瘤(apa)的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，所述组包括至少igfbp2和一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括检测igfbp2和两种、三种、四种、五种、六种或七种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组包括bdnf。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2和timp1，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk3、bdnf、m2pk、mac2bp、il-13或epcam。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2、timp1和dkk3，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：m2pk、bdnf、mac2bp、il-13和epcam。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2、timp1、dkk3、m2pk和bdnf或由其组成。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者的年龄作为另外的生物标志物被包含在内。
12.一种用于检测受试者的癌前结直肠腺瘤的方法，所述方法包括：
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组包括至少igfbp2和所述受试者的年龄作为生物标志物，以及一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组包括bdnf。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2和timp1，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk3、bdnf、m2pk、mac2bp、il-13或epcam。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2、timp1和dkk3，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：m2pk、bdnf、mac2bp、il-13和epcam。
21.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2、timp1、dkk3、m2pk和bdnf或由其组成。
22.一种用于检测受试者的癌前结直肠腺瘤的方法，所述方法包括：
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组包括至少igfbp2和所述受试者的年龄作为生物标志物，以及一种或多种另外的选自由以下组成的组的生物标志物：dkk-3、肿瘤m2pk、mac2bp、tgfβ1、timp1、il-8、il-13和epcam。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
26.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组选自：
28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述生物标志物组包括bdnf。
29.根据权利要求22所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2和timp1，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：dkk3、bdnf、m2pk、mac2bp、il-13或epcam。
30.根据权利要求22所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2、timp1和dkk3，以及另外的一种或多种选自由以下组成的组的生物标志物：m2pk、bdnf、mac2bp、il-13和epcam。
31.根据权利要求22所述的方法，其中所述生物标志物组包括igfbp2、timp1、dkk3、m2pk和bdnf或由其组成。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定测量结果包括通过使所述生物样品与可检测结合剂接触来检测所述样品中的生物标志物，所述可检测结合剂与所述生物标志物特异性结合。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法包括使用检测测定检测特异性结合剂与所述生物标志物之间的特异性结合。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述结合剂是抗体。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定测量结果包括测量所述生物样品中的生物标志物的浓度。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定测量结果包括进行统计分析。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是蛋白质生物标志物。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样品是全血、血浆或血清。
39.一种鉴定患有apa的受试者的方法，所述方法包括：
40.一种筛查受试者以鉴定所述受试者是否需要通过诊断性结肠镜检查或乙状结肠镜检查进行进一步研究的方法，所述方法包括：
41.一种用于检测受试者的apa的试剂盒，所述试剂盒包括：
42.一种治疗受试者的方法，所述方法包括：
43.一种用于检测疑似患有apa的受试者或患有apa的患者的蛋白质生物标志物的存在和/或水平的方法，所述方法包括：
44.一种组合物，当用于鉴定有患上apa风险的受试者时，所述组合物包括一种或多种经标记的化合物，所述一种或多种经标记的化合物与根据权利要求4至6、10、14至17、21、24至27和31中任一项的生物标志物组中的生物标志物特异性结合。
45.根据权利要求39或43所述的方法或根据权利要求41所述的试剂盒或根据权利要求44所述的组合物，其中所述蛋白质生物标志物包括根据权利要求4至6、14至17和24至27中任一项的一组生物标志物。
