本发明涉及骨修复材料的，具体涉及一种抗菌生物陶瓷颗粒及其制备方法。
背景技术：
1、近年来，由先天性疾病、意外事故导致的外伤、老龄化带来牙缺损事件、牙周炎等疾病日益增多，口腔颌面部囊肿也是临床多年的疾病，针对上述疾病通常需要进行牙周炎手术、颌骨囊肿术后和牙种植手术治疗，临床医生在病变及局部骨缺损时通常会采取局部刮出、切除及局部骨移植，并采用骨移植修复材料填补拔牙窝、牙周骨缺损部分等，而骨量是否充足是上述手术成功的关键。针对骨量不足患者，使用骨移植物旨在促进骨愈合和增强外科手术后的骨再生，并可降低软组织塌陷为骨缺损的风险。
2、目前，应用于骨修复的材料以自体骨和天然来源的同种异体骨或异种骨为主。但自体骨的抽取是一种侵入性手术，通常需要对供体部位进行第二次手术，也存在造成患者二次伤害、供区并发症等问题。同种异体骨或异种骨来源相对充足，但存在易引起免疫排斥反应和感染的风险。人工合成生物陶瓷骨粉具有良好的生物相容性、无细胞毒性、排斥、过敏等不良反应，被广泛应用于临床。然而，目前人工合成生物陶瓷骨粉抗菌性能有限，其植入术后感染和并发症发生率较高。因此，单一生物陶瓷类骨替代材料已无法满足临床需求，多种材料复合是解决上述问题的有效途径。
技术实现思路
1、本发明公开了一种抗菌生物陶瓷颗粒及其制备方法，该制备过程温和，工艺简单，颗粒尺寸可控，制备获得的生物陶瓷颗粒球形度好，具备优异的生物相容性、抗菌性能。
2、具体的抗菌生物陶瓷颗粒制备技术方案如下：
3、一种抗菌生物陶瓷颗粒及其制备方法，步骤如下：
4、步骤1、以n-n-二甲基乙酰胺、甲壳素和氯化锂为溶胶原料，将甲壳素和氯化锂充分溶解于n-n-二甲基乙酰胺中配制成溶胶体系；将纳米生物陶瓷材料、抗菌剂与溶胶体系复合，得到溶胶-凝胶体系；
5、步骤2、将油料置于容器中，并均匀搅拌，然后将所述溶胶-凝胶体系倒入油料中，并持续搅拌一定时间至油料中形成稳定的溶胶颗粒，随后加入去离子水并继续搅拌至颗粒完全凝胶化，最后得到凝胶颗粒；
6、步骤3、所述凝胶颗粒经洗涤、干燥工艺得到抗菌生物陶瓷颗粒；
7、本发明利用溶胶-凝胶及水/油乳化技术，采用特定的溶胶-凝胶体系，通过调整溶胶-凝胶体系中的生物陶瓷粉末和抗生素的比例实现了生物陶瓷颗粒的抗菌和生物相容性功能，再结合水/油乳化技术中搅拌速度和搅拌时间两种工艺的调控，精准实现对生物陶瓷颗粒的球形度及其尺寸的调控，通过调控抗菌剂的种类和含量，使生物陶瓷颗粒不仅具有一定的抗菌型，而且还具有生物相容性。可以满足临床上对口腔种植填充材料的性能要求。
8、步骤1中：
9、优选地，所述溶胶体系，按质量百分比计，原料组成为：
10、甲壳素 0.5～1％；
11、氯化锂 3～6％；
12、n-n-二甲基乙酰胺 余量。
13、经反复试验发现，采用上述特殊组成的溶胶体系，配合纳米生物材料、抗菌剂体系及各组分含量，在对应的搅拌速度和搅拌时间下，可有效制备出球形度良好的溶胶颗粒，且溶胶颗粒具有尺寸均匀、分布窄等优点。
14、优选地，所述甲壳素的分子量为30～40万；纳米生物陶瓷材料选自羟基磷灰石或β-磷酸三钙，尺寸为5～100nm，纯度≥99.9％；
15、优选地，所述纳米生物陶瓷材料、抗菌剂的质量比为80～100：0～20。
16、经试验发现，甲壳素分子量大小直接影响溶胶体系各组分间的结合，也影响溶胶体系的粘度，而粘度大小则在水/油乳化过程中影响溶胶颗粒的尺寸分布等。采用上述分子量甲壳素结合合适粒径的纳米生物陶瓷材料、抗菌剂与溶胶体系的优选质量比时，制备得到的抗菌生物陶瓷颗粒的球形度较好，同时表面呈现出微纳米结构，这种微纳结构可为成骨细胞提供附着位点，有利于新骨生长。此外，在该比例范围内制备的抗菌生物陶瓷颗粒具有足够的纳米陶瓷组分、抗菌剂组分和有机组分，可兼具良好的抗菌性能和生物相容性。
17、步骤2中：
18、优选地，所述油料选自液体石蜡；
19、所述油料、去离子水与溶胶-凝胶体系的体积比为200～1200：200～1200：22～110；
20、溶胶-凝胶体系结合水/油乳化技术中，所述的油料、去离子水与溶胶-凝胶原料的体积比，所述的搅拌速率和搅拌时间对于油相中所形成稳定的溶胶球粒及最终获得的生物陶瓷颗粒的球形度、粒径尺寸分布、孔隙率、产量有着直接且关键的影响。因此，溶胶-凝胶体系与对应溶胶体系的搅拌成型参数(搅拌速度和搅拌时间)相互配合非常重要。进一步优选地，所述搅拌速率为300～600rpm/min，搅拌时间为120～300min。
21、所述稳定的溶胶颗粒是指搅拌过程中可肉眼观察到，随着搅拌的进行，颗粒在油料体系中均匀分散，尺寸分布窄，继续搅拌至一定时间可呈现稳定的球状。
22、所述搅拌时间与纳米生物陶瓷材料、抗菌剂与溶胶体系的比例及抗菌剂的种类相关。
23、所述的加入去离子水并继续搅拌，其目的在于使溶胶颗粒与去离子水充分接触，实现充分的凝胶化。
24、步骤3中：
25、优选地，所述洗涤过程为利用去离子水反复冲洗、浸泡去除凝胶颗粒中残留的有机溶剂及氯化锂成分。
26、所述干燥过程包括冷冻干燥方式、自然晾干、烘干方式中的一种，采用自然晾干结合烘干方式时，自然晾干48h，37～60℃烘干，12h。进一步优选为冷冻干燥方式，具体为：首先把洗涤完成的凝胶颗粒置于零下18℃中冷冻，然后将冷冻完成的凝胶颗粒置于冷冻干燥设备中进行冷冻干燥。冷冻干燥能更好的避免凝胶颗粒因干燥过程而发生收缩变形，保障颗粒球形度、粒度和表面微纳米结构，微纳米结构可为细胞附着、组织长入等提供有力附着位点，促进骨组织修复。
27、本发明还公开了由上述方法制备的抗菌生物陶瓷颗粒，所述抗菌生物陶瓷颗粒呈球形，表面粗糙且具有微纳米结构，颗粒尺寸100μm～2mm范围可调。
28、本发明还公开了将上述工艺制备的抗菌生物陶瓷颗粒产品可应用于在口腔种植修复领域。
29、经细胞试验发现，本发明制备的抗菌生物陶瓷颗粒无细胞毒性，具有良好的杀菌功能。
30、与现有技术相比，本发明具有如下优点：
31、本发明公开了一种抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，该方法工艺简单、可控、成本低、具备良好的产业化应用前景；
32、本发明制备得到的抗菌生物陶瓷颗粒，其颗粒球形度良好，表面具有微纳米结构，颗粒尺寸在100μm～2mm范围内精准调控，尺寸均匀且分布窄；该抗菌生物陶瓷颗粒的生物相容性和抗菌性能优异；
33、由于本发明抗菌生物陶瓷颗粒的球形度较好，因此其具备优异的流动性、可填充性和堆垛能力，可将本发明制备的不同尺寸的抗菌生物陶瓷颗粒直接填充到口腔骨缺损位置，满足口腔种植骨修复的目的。
1.一种抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，其特征在于，步骤如下：
2.根据权利要求1所述的抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溶胶体系，按质量百分比计，原料组成为：
3.根据权利要求1所述的抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，其特征在于，步骤1中：
4.根据权利要求1所述的抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，其特征在于，步骤1中：其特征在于，步骤1中：
5.根据权利要求1所述的抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，其特征在于，步骤1中：
6.根据权利要求1所述的抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，其特征在于，步骤2中：
7.根据权利要求1所述的抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法，其特征在于，步骤3中：
8.一种根据权利要求1～7中任一项所述的抗菌生物陶瓷颗粒的制备方法所制备的抗菌生物陶瓷颗粒，其特征在于，所述抗菌生物陶瓷颗粒呈球形，表面粗糙且具有微纳米结构，颗粒尺寸200μm～2mm范围可调。
9.一种抗菌生物陶瓷颗粒在生产口腔修复医学领域的产品中的应用，其特征在于，所述抗菌生物陶瓷颗粒为权利要求8所述的抗菌生物陶瓷颗粒。
